DE19528856A1

DE19528856A1 - Multifunktionales Compliancemeßsystem für handelsübliche Tablettenblister mit Redundanzkontrollmöglichkeiten für die Prüfung von Medikamenten am Menschen

Info

Publication number: DE19528856A1
Application number: DE1995128856
Authority: DE
Inventors: Harald Dipl Ing Thiele; Carl Heinrich Dr Weischer
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-08-05
Filing date: 1995-08-05
Publication date: 1997-02-06

Description

Stand der Technik

Für die Durchführung von klinischen Studien exi stieren Richtlinien der europäischen Gemeinschaft wie beispielsweise Good-Clinical-Practice (= ord nungsgemäße klinische Prüfung), die die Registrie rung der Ausgabe von Prüfmedikamenten und die Com plianceregistrierung vorschreiben. Aus diesem Grund gibt es bereits beispielsweise Tablettenausgabevor richtungen mit Registrierung der Tablettenausgabe zeit für die Prüfung von Medikamenten in klinischen Studien (Erfinder: COUSTENOBLE, J-P., Europ. Patent anmeldung Nr. 0 554 137 A1; Erfinder: ECKERNÄS und DAHLSTRÖM, PCT WO89/09042). WINGENDER, W. und KÜP- PERS, J. (Drug Information Journal Vol. 27 pp1103-1106, 1993) beschreiben ein Tablettenausgabegerät, das den Entnahmezeitpunkt von Tabletten aus kreis runden Tabletten-Blistern registriert. Nur durch Zusatzinformationen wie z. B. klinische Parameter daten kann eine Fehlerhaftigkeit der registrierten Compliance ausgeschlossen werden. Die bereits be schriebenen Compliance-Meter mit Registrierung des Tablettenentnahmezeitpunktes haben keine Complian ce-Redundanzkontrollmöglichkeit vorgesehen, die eine tatsächliche Tabletteneinnahme durch den Pa tienten kontrollieren kann, wie es zum Beispiel indirekt durch den Vergleich von Meßdaten von kli nischen Parameterdaten vor und nach der Tabletten einahme möglich wäre, um anhand der Veränderung von klinischen Parameterwerten des Patienten auf eine Medikamenteneinnahme schließen zu können. Portable Registriereinrichtungen zur Aufnahme von Antworten auf vorgegebene Fragen, die von Patienten während einer klinischen Studie durch Eingabe mittels einer Tastatur gegeben werden, wurde beispielsweise im Produktprospekt von M. Ostermeier, Medizintechnik, Erlangen, beschrieben. Bei dieser beschriebenen Registriereinrichtung handelt es sich nicht um ein Compliancemeßsystem mit Tablettenausgabevorrich tung, sondern nur um eine Registriervorrichtung zur Aufnahme Patienten-Antworten auf vorgegebene d. h. im Gerät gespeicherte Fragen.

Außerdem gibt es bei den bereits oben beschriebenen Tablettenausgabevorrichtungen keine Registrierung von Parametern, die zur Klärung der Kausalität von etwaigen unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei tragen. In klinischen Studien nach der Markteinfüh rung von Medikamenten ist es von Bedeutung, die zeitabhängige Entstehung der unerwünschten Wirkun gen nach Prüfmedikamenteneinahme zu registrieren, daher ist es unerläßlich, daß eine tägliche Ver laufskontrolle der Befindlichkeitsparameter und der Kontrolle einiger ausgewählter klinischer Parame ter, durchgeführt wird. Diese Verlaufskontrolle je nach untersuchtem Parameter kann sehr aufwendig sein und einen stationären Aufenthalt des Patienten erforderlich machen.

Auch ist es zum Beispiel zur Rückverfolgung von Arzneimittelverursachten Zwischenfällen und Klärung von Kausalitäten erforderlich zu wissen, unter wel chen Bedingungen wie z. B. Umgebungstemperatur oder Luftfeuchtigkeit die Prüfmedikamente während der klinischen Studie beim Patienten gelagert wurden.

Aufgabe der Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein multifunktionales Compliancemeßsystem für handels übliche, beispielsweise kreisrunde als auch recht eckförmige, Tablettenblister mit Redundanzkontroll möglichkeiten für die Prüfung von Medikamenten bei spielsweise in klinischen Studien zur Verfügung zu stellen, um u. a. den Richtlinien von good-clinical- practice zu entsprechen und Zeit-, Personal- und Kostenaufwand von klinischen Studien zu reduzieren und zur Unterstützung bei der Klärung von Zusammen hängen von evtl. auftretenden unerwünschten Arznei mittelwirkungen beizutragen.

Bei der vorliegenden Erfindung sollten folgende Eigenschaften vorhanden sein:
Leichte Bedienerfreundlichkeit durch den Patienten oder Probanden und den Prüfarzt, wartungsfreier und manipulationssicher Betrieb des Gerätes, hohe Da tentransparenz durch einheitliche Patientenerhe bung, sehr gute Auswertbarkeit der Patientendaten im PC, schnelle Auswertung von Versuchsreihen im PC und unnötig werdende Praxistests und somit Verrin gerung von Kosten, da der Patient einige ausgewähl te klinische Parameter vor und nach Tablettenein nahme durch das Gerät selbst registrieren läßt, Da tensicherheit durch Paßwortschutz auf allen Ebenen durch mitgelieferte Software, so daß nur durch den Prüfarzt und nicht durch den Patienten die Daten ausgelesen werden können.

Folgende Vorteile bietet das multifunktionale Com pliancemeßsystem mit Registrierung einer Kombina tion der Tablettenentnahmezeitpunkte und der Be findlichkeitsparameter sowie einiger ausgewählter klinischer Parameter:

a) Registrierung der Blisternummer, Tablettenent nahmezeitpunkt,
b) vom Patienten selbst durchgeführte Messung bzw. Registrierung des Pulses und der Hauttemperatur sowie Hautfeuchtigkeit und beispielsweise Reak tionsvermögen des Patienten vor und nach bzw. Ta bletteneinnahme,
c) zeitlich vorgegebene Registrierung einiger aus gewählter klinischer Parameter vor und nach Ta bletteneinnahme zur Compliance-Redundanzkontrolle und beispielsweise der Registrierung der erwünsch ten Wirkung oder unerwünschter Arzneimittelwir kung und ihrer zeitlich abhängigen Entstehung und ihrer Häufigkeit,
d) Registrierung der Lagerbedingungen (Tempera tur, Feuchtigkeit) der Tabletten während einer kli nischen Studie beim Patienten,
e) Einsparung einer zusätzlichen Person für die Er hebung der Befindlichkeitsparameter und der Regi strierung der Pulsfrequenz, Reaktionsvermögen, Hautfeuchte und Temperatur des Patienten,
f) Manipulationskontrolle durch Sensoren, die z. B. ein Öffnen des Gerätes registrieren, zur Vermeidung von Betrug z. B. während einer Studie oder eines Prüfabschnittes,
g) direkte Datenauslesung mit Paßwortschutz über RS-232-Schnittstelle ohne zusätzlichen Datentransfer- Kopplungsadapter wie z. B. einem Modem zwischen PC und Compliancemeßsystem,
h) einfache Bedienung des Gerätes durch Arzt und Patient oder Proband,
i) Aufnahme handelsüblicher kreisrunder oder rech teckförmiger Tablettenblister, besonders wichtig für klinische Studien der Phase IV d. h. Studien nach Markteinführung des Arzneimittels.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft, ein multifunk tionales Compliancemeßsystem für die Aufnahme von handelsüblichen Tablettenblistern mit Compliance- Redundanzkontrollmöglichkeiten für die Prüfung von Medikamenten beispielsweise in klinischen Studien. Das multifunktionale Compliancemeßsystem kann bei spielsweise durch zusätzliche Erfassung der Parame ter Pulsfrequenz, Hauttemperatur und -feuchte in klinischen Prüfungen der Phase II bis IV, bei spielsweise bei klinischen Prüfungen im Fachgebiet der Neurologie bei Prüfungen von Therapeutika der diabetischen Polyneuropathie eingesetzt werden, da es u. a. Parameter des autonomen Nervensystems wie beispielsweise Hauttemperatur und -feuchte des Pa tienten erfassen kann und somit den Verlauf der erwünschten Wirkung von Therapeutika prüfen helfen kann. Außerdem ist beispielsweise das multifunktio nale Compliancemeßsystem durch Erfassung der Para meter Reaktionsvermögen des Patienten und seiner Pulsfrequenz bei Prüfungen auf Alkoholinduzierte Arzneimittelpotentierung einsetzbar.

Das Compliancemeßsystem besteht zum Beispiel aus einer Tablettenblisteraufbewahrungs- bzw. -ausgabe einheit sowohl für kreisrunde als auch rechteck förmige Tablettenblister, einem Rechnerteil mit adaptierten Uhrenmodul, Speicher, Programm-Eprom, AD-Wandlern, RAM-Speichern für die Registrierung der Tablettenausgabe und der Befindlichkeitspara meter sowie der Umgebungsfeuchtigkeit und -tempera tur sowie der Hautfeuchte, sowohl internen als auch externen Sensorteilen zur Messung der Umge bungsfeuchte oder Patientenhautfeuchte, Umgebungs- oder Patienten-Temperatur und Patienten-Pulsfre quenz sowie zur Überprüfung der Stromversorgung und der Öffnung des Gerätes, außerdem ausgestattet mit einer seriellen Schnittstelle (RS-232-Schnittstel le) zur Ausgabe der Daten an eine Zentrale Rechner einheit wie z. B. einem Personal-Computer beim Prüf arzt, einer LCD-Einheit zur Anzeige von Texten wie z. B. Fragen zum Befinden des Patienten, die vom Pa tienten durch Eingabe von Antworten über eine Ta statur beantwortet werden müssen, einem Signalgeber zur Störungsmeldung und Eingabeaufforderung bzw. Eingabequittung oder z. B. Erinnerung des Patienten an die Einnahme des Prüfmedikamentes.

Beispielsweise kann die Rechnereinheit folgende Untereinheiten enthalten, die folgende Funktionen haben:

Beispiel des Rechnerkerns

Der Rechnerkern enthält beispielsweise 2 kB RAM- bis 4 kB RAM-Arbeitsspeicher, 3×16-Bit- und 1×8 Bit-Timer, Watchdogtimer, eine Taktfrequenz von beispielsweise 10 MHz, im allgemeinen 6 bis 10 vor zugsweise 8 AD-Wandler mit beispielsweise 10 Bit Auflösung, im allgemeinen 1 bis 3 vorzugsweise 2 serielle Schnittstellen davon 1 RS232-Schnittstelle (Auslegung beispielsweise 9-polig), Stützbatterie für Datenerhalt von mehr als 5 Jahren beispiels weise 4 Stück NiCd- oder 4 Stück Nickel-Metall-Hy drid- (NiMH-) oder Lithium-Zellen.

Beispiel der Speicher, Anzeigeeinheit und Sensoren

1) Zeitplanspeicher zur Aufnahme der Tablettenent nahmeintervalle und Zeiten.
2) Aktionsspeicher zur Registrierung der Tablette nentnahmezeiten.
3) Katalogspeicher zur Aufnahme der Fragen zur Pa tientenbefindlichkeit.
4) Antwortspeicher zur Aufnahme der Antwortmuster zur Patientenbefindlichkeit (die Speichergrößen sind beliebig bis zu einem Maximum von 2 MegaByte RAM).
5) Speicher zur Aufnahme der Daten von den Senso ren, die klinische Parameter wie z. B. Temperatur, Feuchte, Pulsfrequenz erfassen.
6) Eprom-, oder EEPROM oder Flashmemory zur Speiche rung des Arbeitsprogrammes (bis zu einer Spei chergröße von 128 kiloByte).
7) LCD-Anzeige zur Bedienerführung 2×20 oder 2×40 oder 4×20 Zeichen.
8) Tastenfeld mit beispielsweise sechs Tasten (Funktion: "weiter", "zurück", "vor", "ja", "nein", "Enter").
9) Tastenfeld zur Eingabe von Ziffern wie z. B. Kör pergewichtsdaten mit den Ziffern 0 bis 9.
10) Piezosignalgeber zur akustischen Ereignismel dung wie beispielsweise zur Aufforderung zur Ent nahme von Tabletten, zur Beantwortung von Fragen, zur Batteriezustandsmeldung, zur Messung beispiels weise von Puls, Temperatur und Feuchte 10) Akku-Stromversorgung mit Entladekontrolle.
11) 9- und/oder 25-polige RS-232 Schnittstelle.
12) Lichtschranke geringster Leistungsaufnahme an der Tablettenaustrittsöffnung zur Registrierung der Tablettenentnahme.
13) Mikroschalter an der Blisterabdeckung zur De tektion des Öffnens derselben.
14) Thermistor zur Messung der Tabletten-Lagerungs temperatur.
15) Anschlußbuchse für einen Körpertemperatursensor.
16) Anschlußbuches für einen Pulssensor.
17) Anschlußbuchse für einen Feuchtigkeitssensor.

Beispiel der Funktionen des Compliancemeßsystems

1) Bestückung des Gerätes mit handelsüblichen kreisrunden oder rechteckförmigen Tablettenblister, Einstellung der Uhrzeit und des Datums sowie der Eingabe der Blister- und Patientennummer beim Start der Studie oder der Prüfperiode, Starten des Gerä tes, Beenden der Registrierung durch den Prüfarzt nach Abschluß der Studie oder der Prüfperiode bzw. Studienabschnittes, Datenüberspielung zum Personal- Computer durch den Prüfarzt, Automatische Datenle sung, Übertragen der Daten im Personal-Computer in ein spezielles Diagramm beispielsweise zur Visuali sierung der Befindlichkeitsdaten und der Tabletten entnahmezeiten oder der klinischen Parameter mit tels einer mitgelieferten Software, Start dieser Datenauslesungs- und Auswerte-Aktion vom PC aus über Eingabe eines Paßwortes durch den Prüfarzt.

2) Einsetzen und Austausch der Stromversorgung Ersetzen oder Austausch der Stromversorgung durch den behandelnden Prüfarzt während der Routinebesu che, der Ladezustand der Akkus ist abrufbar und wird auf der Geräteanzeige sichtbar gemacht.

Beispiel der Beschreibung der Elektronik

a) Sensoren, (Hautfeuchtigkeit, -temperatur usw.)
Sensor an Tablettenaustrittsöffnung zur Registrie rung der Tablettenentnahme: kapazitiv oder Piezo- Näherungsschalter
Temperatursensor: NTC
Feuchtigkeitssensor: kapazitives Meßprinzip für den Meßbereich im allgemeinen 5% bis 100% vorzugsweise 10% bis 85%
Körpertemperatursensor: PT1000 mit einer Toleranz von ±0,5 Grad Celsius
Pulssensor: piezoelektrisches oder Infrarot-Meß prinzip
b) LCD-Anzeige
Beispielsweise kann die Anzeige über eine Flüssig keitskristallanzeigeeinheit mit beispielsweise 4 Zeilen mit je 20 Zeichen erfolgen.
c) Tastatur
Beispielsweise kann die Tastatur zur Eingabe von Antworten im allgemeinen aus 4 bis 20 Tasten vorzu geweise 5 bis 10 Tasten, insbesondere 6 bis 8 Ta sten bestehen, die beispielsweise aus einer Flach folientatastur bestehen kann.

Im allgemeinen werden diese Tasten für folgende Funktionen benötigt:
2 Cursortasten für die Funktion "vor" und "zurück"
1 Taste für die Bestätigung der Eingabe "Enter"
1 Taste für die Eingabe der Funktion "weiter"
1 Taste für die Eingabe der Antwort "ja"
1 Taste für die Eingabe der Antwort "Nein"
Außerdem können beispielsweise zusätzlich jeweils Tasten für die Eingabe von Ziffern von Ziffer 0 bis 9 angebracht sein.

d) Signalgeber: piezoelektrisch
e) Stromversorgung mit Kontrolle
f) serielle Schnittstelle, vorzugsweise 9 polig und RS232-Norm
g) Rechner mit Untereinheiten (siehe auch Fig. 5) Prozessor, Uhrenmodul, RAM (Speichereinheit), AD-Wandler, Programm-Eprom usw.

Beschreibung der Mechanik (Beispiel)

a) Tablettenblisterhalterung
Die Tablettenblisterhalterung ist an Form und Größe des jeweils verwendeten, kreisrunden oder rechteck förmigen Tablettenblisters und der Tablettenanzahl durch hinzufügbare oder auf der Oberseite des Com pliancemeßsystemgerätes entfernbare Reduzierahmen abdeckbleche und auf der Unterseite, d. h. der Auf lagefläche der eingelegten Tablettenblister, Bli sterhaltebleche mit Lochschablonenunterteilungen angepaßt d. h. die Tablettenblisterhalterung kann wahlweise zur Aufnahme von Tabletten-Blistern im allgemeinen mit beispielsweise 5 bis 60 Tabletten, vorzugsweise mit 5 bis 50 Tabletten, insbesondere mit 5 bis 30 Tabletten vorgesehen sein.
b) Verschluß des Gehäuses und der Tablettenausgabe Der Verschluß des Gehäuses ist mit einem Schloß versehen, das nur vom Prüfarzt mittels eines Schlüssels geöffnet werden kann.
c) Akku-Behältnis kann zur Aufnahme von NiCd- oder Nickel-Metall-Hydrid- (NiMH-) oder Lithium-Zellen im allgemeinen 1 bis 8 Stück, vorzugsweise 2 bis 6 Stück, insbesondere 2 bis 4 Stück, vorgesehen sein.
d) Tablettenausgabetrichter (beispielsweise dickes Weich-PVC o. ä. zur Vermeidung von Tablettenbeschä digungen).
e) Tablettenausgabeöffnung ist zum Beispiel mit ge rundeten Ecken versehen zur Vermeidung von Beschä digungen der Tabletten während der Ausgabe).

Beispiel der Funktionsbeschreibung der Elektronik (siehe Fig. Nr. 5)

Die Analogsignale der Sensoren werden über den Ana logbus (4) vom Analoginterface (1) zum Prozessor (6) geführt. Ein Powermanagement (2) überwacht alle Betriebsspannungen des Gerätes und sendet ent sprechende Auswertesignale zum Prozessor (6). Zur Kommunikation mit dem PC steht ein RS232-Anschluß (3) zur Verfügung. Die notwendigen Signale werden durch ein Schnittstellen-Interface (5) erzeugt. Die Adressen des Prozessors (6) werden in einem Adreß dekoder (7) zu Chip-Select-Signalen verarbeitet und über den Chip-Select-Bus (15) parallel zu den Si gnalen des I/O-Steuerbusses (14) zu den übrigen Schaltungsteilen (11) geführt. Zur Aufnahme der Benutzerdaten steht ein RAM-Speicher (9) zur Ver fügung, während das Betriebssystem des Gerätes in einem EPROM, Flash- oder PROM-Speicher (10) abge legt ist. Eine Echtzeituhr (12) sorgt für das ge samte Zeitmanagement des multifunktionalen Compli ancemeßsystems. Die Tastatur wird über den An schluß (13) und eine spezielle Matrixelektronik (17) angeschlossen. Über einen speziellen LCD-Display- Anschluß (18) wird ein alphanumerisches Display an ein LCD-Interface (16) angeschlossen.

Beschreibung der Abfrage bzw. Erfassung von Daten d. h. kombinierte Erfassung durch Sensoren und Ta statureingabe durch den Patienten

Beispiele der Datenerfassung von folgenden Parametern:

1) Reaktionsvermögen vor und nach Tabletteneinnahme durch Drücken von vorbezeichneten Tasten auf der Tastatur nach Aufforderung über das LCD-Display und den Piezo-Signalgeber (Anwendungsbeispiel: Fahrtüch tigkeitsprüfung oder Prüfung auf Alkoholinduzierte Arzneimittelwirkungspotentierung).
2) Hautfeuchtigkeit und/oder Hauttemperatur (Funk tionsprüfung von Nerven des autonomen Nervensy stems) durch geeignete Sensoren (Anwendungsbeispiel: Studie zur Therapie der diabetischen Polyneuropa thie).
3) Körpergewichtskontrolle durch Tastatureingabe d. h. über Zifferneingabe der Gewichtsdaten.
4) Pulsfrequenz (vor und nach Tabletteneinnahme bzw. zu bestimmten Tageszeiten)über einen Sensor.
5) Körpertemperatur zu vorgeschriebenen Tageszeiten über einen Sensor.
6) Allgemeines Befinden, z. B. Müdigkeit, Abgeschla genheit, Aufregung, Nervosität, Schmerzintensität und -häufigkeit etc. durch Beantwortung von Fragen über Tastatureingabe ("ja"- oder "nein"- bzw. Zif fern-Tasten).

Beispielbeschreibung der Registrierung der Daten

Der Patient wird beispielsweise zur Einnahmezeit von Tabletten über den Piezosignalgeber alarmiert, sofern der Patient daraufhin Tabletten entnimmt er folgt anschließend die Registrierung des Zeit punktes der Tablettenentnahme. Zu vorher gespei cherten und somit vorgegebenen Zeitpunkten kann beispielsweise die Registrierung der Lagertempera tur und Luftfeuchte der Tabletten erfolgen. Nach akustischer Aufforderung sowie Anzeige auf dem LCD-Display zum Anlegen der Sensoren an den Patien ten und Meßstarteingabe über die Tastatur erfolgt beispielsweise die Registrierung der Körpertempe ratur, Puls, und/oder Hauttemperatur und/oder Haut feuchte des Patienten zu vorgegebenen Zeiten, bei spielsweise 30 Minuten vor und nach Tablettenein nahme. Außerdem kann beispielsweise zu vorgegebenen Zeitpunkten nach akustischer Aufforderung sowie Anzeige auf dem LCD-Display die Befragung des Pa tienten zu beliebigen vorher gespeicherten Fragen erfolgen, die mit den Antworten "ja" oder "nein" beantwortet werden müssen sowie die Abspeicherung aller genannten Daten im Gerät sowie der Möglich keit des Auslesens der Daten vom PC aus und der anschließenden Auswertung und Speicherung der Daten mittels einer speziellen Software.

Die Abb. Nr. 1 bis Nr. 3 zeigen beispielswei se Ausführungen des multifunktionalen Compliance meßsystems in verschiedenen Ansichten bzw. Abb. 3 zeigt die Teilansicht der Tablettenausgabeunterein heit des multifunktionalen Compliancemeßsystems. Abb. 4 zeigt ein Blockdiagramm der Elektronikkom ponenten.

Abb. 5 zeigt den Datenfluß und die Funktion der Elektronikkomponenten im Zusammenhang.

Das Gehäuse des Compliancemeßsystems kann bei spielsweise von unterschiedlicher Werkstoffdicke im allgemeinen 1 bis 5 mm dick sein und beispielsweise aus einem inerten durchsichtigen oder nichtdurch sichtigen Werkstoffbestehen, beispielsweise PVC, Polystyrol, Phenolharz, Polypropylen, PVC,Polyuret han, Polyethylen oder ähnlichen Werkstoffen.

BEISPIELE

Die Abb. Nr. 1 bis Nr. 3 zeigen beispiels weise Ausführungen des multifunktionalen Complian cemeßsystems, d. h. die Kombination folgender Unter einheiten in einem Gerät:
Rechnerkern, Tablettenaufbewahrungs- und -ausgabe teil, Tastenfeld, LCD-Display, Stromversorgung, PC-Schnittstelle, Piezogeber, Sensoren für die Über prüfung der Tablettenentnahme und Stromversorgung- Sensorfeld bzw. Sensoranschlüsse für beispielsweise die Messung von klinischen Parametern.

Beispielsweise kann im allgemeinen die Werkstoff dicke des Compliancemeßsystemgehäuses 1 bis 5 mm vorzugsweise 2 bis 4 mm betragen.

Beispielsweise kann im allgemeinen die Kantenlänge des Compliancemeßsystemgehäuses von 25 cm Höhe×15 cm Breite und 10 cm Tiefe, vorzugsweise 20 cm Höhe×12 cm Breite und 8 cm Tiefe, insbesondere 15 cm Höhe×10 cm Breite und 5 cm Tiefe betragen.

Kennzeichnungen der Beispielabbildungen Nr. 1 bis Nr. 3

Nr. 1 Bedientasten zur Eingabe von Antworten
Nr. 2 Platz für Bedienhinweise
Nr. 3 Sensorfeld oder Gerätebuchsen zum An schluß von externen Sensoren zur Erfas sung der Feuchte wie z. B. Feuchte der Um gebung des Gerätes oder der Hautfeuchte des Patienten, der Temperatur und/oder des Pulses des Patienten
Nr. 4 Austrittsöffnung für Tabletten mit Tablettenausgabesensor
Nr. 5 LCD-Anzeigeeinheit wie z. B. LCD-Display mit der Möglichkeit zur Anzeige von 4 Zeilen mit jeweils 20 Zeichen
Nr. 6 Tablettenblister, der gehalten wird auf der Oberseite des Gerätegehäuses durch einen an die Form und Größe des Tablettenblisters an gepaßten Halteblech-Rahmen oder z. B. durch ei nen Reduzierrahmen und auf seiner Unterseite d. h. der Auflagefläche des eingesetzten Ta blettenblisters durch ein an Form und Größe des Tablettenblister angepaßtes Lochscha blonenblech
Nr. 7 Signalgeber z. B. piezoelektrischer Signalgeber
Nr. 8 Mikroschalter
Nr. 9 Verschluß der Tablettenhaltevorrichtung
Nr. 10 Batterie- oder Akkusatz
Nr. 11 Trichter zur Tablettenaustrittsöffnung führend
Nr. 12 Lochschablone zur Halterung der Tablet tenblister mit frei variabler Größe ent sprechend der Tablettenblistergröße und Ta blettenanzahl
Nr. 13 Halteblech zur Fixierung des Tablettenbli sters mit frei variabler Größe ent sprechend der Tablettenblistergröße und Ta blettenanzahl
Nr. 14 Sensor zur Registrierung der Tabletten entnahme
Nr. 15 Elektronikplatine enthaltend Rechner und Speicher.

Kennzeichnungen der Beispielabbildung Nr. 4

Nr. 1 interner Sensor an der Tablettenaus trittsöffnung
Nr. 2 Mikroschalter an der Blisterhalterung
Nr. 3 interner Temperatursensor
Nr. 4 interner Feuchtesensor
Nr. 5 externer Sensor für Körper- oder Hauttem peratur
Nr. 6 externer Sensor für Pulsfrequenz
Nr. 7 externer Sensor für Hautfeuchtigkeit
Nr. 8 Rechnerkern
Nr. 9 RS232-Anschluß
Nr. 10 LCD-Anzeige
Nr. 11 Tastatur
Nr. 12 Piezo-Signalgeber
Nr. 13 Stromversorgung

Kennzeichnungen der Beispielabbildung Nr. 5

Nr. 1 Analogeingänge 8×10 Bit
Nr. 2 Power/Batteriemanagement
Nr. 3 RS232-Schnittstelle
Nr. 4 Analogbus
Nr. 5 serielles Schnittstelleninterface
Nr. 6 Microcontroller z. B. Hitachi H8534
Nr. 7 Adreßdecoder
Nr. 8 serieller Schnittstellenbus
Nr. 9 RAM-Speicher, z. B. 60 kByte
Nr. 10 EPROM, Flash- oder PROM-Speicher
Nr. 11 2. serielle Schnittstelle und Sondersignale
Nr. 12 Echtzeituhr (Real-Time-Clock)
Nr. 13 Tastaturanschluß
Nr. 14 I/O-Steuerbus
Nr. 15 Chip-Select-Bus
Nr. 16 LCD-Interface
Nr. 17 Tastaturinterface
Nr. 18 LCD-Anschluß

Claims

1. Multifunktionales Compliancemeßsystem für den Ein satz in klinischen Studien bestehend aus einer Kom bination von verschiedenen Untereinheiten (Fig. 4, Untereinheiten Nr. 1 bis Nr. 12 und Fig. 5, Nr. 1 bis Nr. 18) wie zum Beispiel einem Rechnerkern mit RAM-, und beispielsweise PROM-, EPROM-, EEPROM- Speichern, einem Tablettenaufbewahrungs- und -aus gabeteil, einem Tastenfeld zur Eingabe von Daten oder Antworten, einem LCD-Display zur Anzeige von Texten oder Daten, einer Stromversorgung, einer PC-Schnittstelle z. B. einer oder mehrerer RS232- Schnittstellen, einem Piezosignalgeber, Sensoren für die Überprüfung der Tablettenentnahme und Stromversorgung, ein Sensorfeld bzw. Sensoran schlüsse für externe Sensoren beispielsweise für die Messung von klinischen Parametern die in ihrer Kombination eine Erfassung von Daten und deren Speicherung beispielsweise eine Registrierung der Entnahmezeitpunkte der Tabletten aus handelsübli chen kreisrunden oder rechteckförmigen Tabletten- Blistern ermöglichen und beispielsweise gleichzei tig eine Registrierung einer Kombination von eini gen ausgewählten klinischen oder physiologischen Parametern sowie Patienten-Befindlichkeitsdaten zu lassen, die in der Kombination mit obigen Daten beispielsweise eine Verlaufskontrollmöglichkeit et waig auftretender erwünschter oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen und gleichzeitig der Compli anceprüfung sowie eine Compliance-Redundanzkontrol le ermöglichen und somit beispielsweise Betrug in klinischen Studien erschweren bzw. verhindern hel fen.

2. Multifunktionales Compliancemeßsystem zum Einsatz in klinischen Studien nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß es in der Kombination von ver schiedenen Untereinheiten zur Registrierung einer Kombination einiger ausgewählter klinischer Parame ter, eine Tablettenentnahmezeitpunktregistrier einheit mit einer Tablettenblisterhalterung ent hält, die an Form und Größe des jeweils verwende ten, d. h. kreisrunden oder rechteckförmigen Tablet tenblisters und der Tablettenanzahl durch hinzufüg bare oder auf der Oberseite entfernbare Reduzierah menabdeckbleche und auf der Unterseite, d. h. der Auflagefläche des eingesetzten Tablettenblisters im Gerätegehäuse, Blisterhaltebleche mit Lochschablo nenunterteilungen angepaßt ist und somit eine Ta blettenblisterhalterung darstellt, die wahlweise zur Aufnahme von Tabletten-Blistern im allgemeinen mit beispielsweise 5 bis 60 Tabletten, vorzugsweise mit 5 bis 50 Tabletten, insbesondere mit 5 bis 30 Tabletten vorgesehen sein kann.

3. Multifunktionales Compliancemeßsystem zum Einsatz in klinischen Studien nach einem oder mehrerer vor angehender Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß es für seinen Betrieb und der Erfassung, Registrie rung und Speicherung von Daten, die der Compliance- Redundanzkontrolle dienen, in Kombination verschie dene Untereinheiten wie zum Beispiel einen Zeit planspeicher zur Aufnahme der Tablettenentnahmein tervalle und Zeiten, einen Aktionsspeicher zur Re gistrierung der Tablettenentnahmezeiten, einen Ka talogspeicher zur Aufnahme der Fragen zur Patien tenbefindlichkeit, einen Antwortspeicher zur Auf nahme der Antwortmuster zur Patientenbefindlichkeit mit einer Speichergröße bis zu einem Maximum von 2 MegaByte RAM-Speicher, einem Speicher zur Aufnahme der Daten von internen oder externen Sensoren, die klinische Parameter wie z. B. Temperatur, Feuchte, Pulsfrequenz erfassen, einem Eprom-, oder EEPROM oder Flashmemory zur Speicherung des Ar beitsprogrammes mit einer Speichergröße von bis zu 128 kiloByte, einer LCD-Anzeige zur Bedienerführung mit 2×20, 2×40 oder 4×20 Zeichen, einem Ta stenfeld mit beispielsweise sechs Tasten mit der Funktion: "weiter", "zurück", "vor", "ja", "nein", "Enter", einem Tastenfeld zur Eingabe von Ziffern wie z. B. Körpergewichtsdaten mit den Ziffern 0 bis 9, einem Piezosignalgeber zur akustischen Ereignis meldung wie beispielsweise zur Aufforderung zur Entnahme von Tabletten, zur Beantwortung von Fra gen, zur Batteriezustandsmeldung, zur Messung bei spielsweise von Puls, Temperatur und Feuchte, einer Akku-Stromversorgung mit Entladekontrolle, einer 9- und/oder 25-poligen RS-232 Schnittstelle, einer Lichtschranke geringster Leistungsaufnahme an der Tablettenaustrittsöffnung zur Registrierung der Ta blettenentnahme, einem Mikroschalter an der Blister abdeckung zur Detektion des Öffnens derselben, ei nem Thermistor zur Messung der Tabletten-Lagerungs temperatur und je eine Anschlußbuchse, für einen Körpertemperatursensor, für einen Pulssensor sowie für einen Feuchtigkeitssensor enthalten kann.

4. Multifunktionales Compliancemeßsystem zum Einsatz in klinischen Studien nach einem oder mehrerer vor angehender Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination von Untereinheiten (Fig. 4, Nr. 1 bis Nr. 12, und Fig. 5, Nr. 1 bis 18), die im Gerät integriert sind oder wahlweise über Gerä tebuchsen an das Gerät adaptiert werden können, darstellt, zur Erfassung und Speicherung einer Kom bination von klinischen Parameterdaten in Kombina tion mit Daten die, die Compliance betreffen, und zur späteren Compliance-Redundanzkontrolle der Ta blettenausgabe, zur Erfassung von Patientenbefind lichkeitsdaten und zur Patientenkörpergewichtsregi strierung über Tastatureingabe, zur Erfassung der Patienten- und Umgebungstemperatur und zur Erfas sung der Compliancemeßsystem-Umgebungsfeuchtigkeit und Hautfeuchte des Patienten über Sensoren, zur Erfassung des Patientenreaktionsvermögens über Ta statureingabe sowie zur Erfassung der Patienten pulsfrequenz über einen Sensor mit beispielsweise piezoelektrischem oder Infrarot-Meßprinzip.

5. Multifunktionales Compliancemeßsystem nach einem oder mehrerer vorangehender Ansprüche dadurch ge kennzeichnet, daß die in der Kombination mit internen und/oder externen Untereinheiten d. h. Sen soren und Tastatur (Fig. 4, Nr. 1, Nr. 3 bis Nr. 7, Nr. 11) befindliche Rechnerkern-Einheit (Fig. 4, Nr. 8 und Fig. 5, Nr. 1 bis 18) zur Erfassung und Speicherung der Kombination von Daten wie z. B. der Tablettenentnahmezeitpunkte, einiger ausgewählter klinischer Parameter wie z. B. Puls, Hauttempera tur, Hautfeuchtigkeit und beispielsweise dem Reak tionsvermögen des Patienten vor und nach bzw. Ta bletteneinnahme geeignet ist, um nach Abschluß ei ner klinischen Studie oder einer Prüfperiode über eine RS232-Schnittstelle und zugehöriger Software zur Auslesung bzw. Übertragung der Daten auf einen Personal-Computer verfügbar zu werden und eine Com pliance-Redundanzkontrolle und beispielsweise eine Registrierung und Dokumentation der erwünschten oder unerwünschten Arzneimittelwirkung und ihrer zeitlich abhängigen Entstehung und ihrer Häufigkeit zu ermöglichen.

6. Multifunktionales Compliancemeßsystem nach einem oder mehrerer vorangehender Ansprüche dadurch ge kennzeichnet, daß es für die Kombination verschie dener Untereinheiten einen Rechnerkern enthält, be stehend aus beispielsweise: einem Mikrocontroller, 2 kB RAM- bis 4 kB RAM- Arbeitsspeicher, 3×16-Bit- und 1×8 Bit-Timer, Watchdogtimer, mit einer Taktfrequenz von beispielsweise 10 MHz, im allge meinen mit 6 bis 10 vorzugsweise 8 AD-Wandlern mit beispielsweise 10 Bit Auflösung, im allgemeinen 1 bis 3 vorzugsweise 2 serielle Schnittstellen davon 1 RS232-Schnittstelle (Auslegung beispielsweise 9- polig), mit einer Stützbatterie für Datenerhalt von mehr als 5 Jahren beispielsweise bestehend aus 1 bis 8 Stück NiCd- oder 4 Stück NiMH- oder 1 bis 2 Lithium-Zellen.

7. Multifunktionales Compliancemeßsystem nach einem oder mehrerer vorangehender Ansprüche dadurch ge kennzeichnet, daß es in Kombination verschiedene Untereinheiten wie beispielsweise interner und/oder externer Sensoren sowie der Tastatur (Fig. 4, Nr. 1, Nr. 3 bis Nr. 7, Nr. 11) zusammen mit dem adaptierten Rechnerkern (Fig. 4, Nr. 8 und Fig. 5, Nr. 1 bis 18) besitzen kann, die in ihrer Kombination zur Regi strierung von folgenden Patientendaten geeignet sind: Tablettenblisternummer, Patientennummer, Ta blettenentnahmezeitpunkte (Datum und Uhrzeit), Pulsfrequenz, Reaktionsvermögen des Patienten, Hautfeuchte, Umgebungsfeuchte und -temperatur, Tem peratur des Patienten, Antworten zur Befindlichkeit des Patienten oder beliebigen gespeicherten Fragen und Eingabe der Körpergewichtsdaten.

8. Multifunktionales Compliancemeßsystem nach einem oder mehrerer vorangehender Ansprüche dadurch ge kennzeichnet, daß es für den Einsatz in klinischen Studien geeignet ist, da es in Kombination mit der Tablettenentnahmeregistrierung (Datum und Uhrzeit), über interne und/oder externe Sensoren (Fig. 4, Nr. 3 bis 7) und die adaptierte Rechnerkerneinheit (Fig. Nr. 4, Nr. 8) eine Kombination klinischer Pa rameterdaten mittels geeigneter Software erfassen und speichern kann, die sich in Speichereinheiten (Fig. 5, Nr. 10) befindet und somit an die Erfor dernisse der Richtlinien von good-clinical-practice (= ordnungsgemäße klinische Prüfung) durch Erfas sung von Studien relevanten Parameterdaten in Kom bination mit einer Compliance-Redundanzkontrollprü fung angepaßt werden kann.

9. Multifunktionales Compliancemeßsystem nach einem oder mehrerer vorangehender Ansprüche dadurch ge kennzeichnet, daß die gespeicherten Daten über eine RS232-Schnittstelle auf einen Personal-Compu ter ausgelesen werden können und nach der Prüfperi ode bzw. nach Studienende eine Compliance-Redu ndanzkontrollprüfung durch Vergleich beispielsweise der physiologischen oder klinischen Parameterdaten vor und nach der Tablettenentnahme mit dem Eintritt der Veränderung der Werte der physiologischen oder klinischen Parameter wie beispielsweise Patienten befindlichkeit, Haut feuchte, Patiententemperatur und Pulsfrequenz sowie Reaktionsvermögen des Pa tienten sowie Befragung des Patienten zu beliebigen vorher gespeicherten Fragen, die mit "ja" oder "nein" oder Zifferneingabe beantwortet werden müs sen, ermöglichen.

10. Multifunktionales Compliancemeßsystem nach einem oder mehrerer vorangehender Ansprüche dadurch gekenn zeichnet, daß das Compliancemeßsystem-Gehäuse aus einem durchsichtigen oder nichtdurchsichtigem, i nerten Werkstoff, beispielsweise aus Metall oder PVC, Polystyrol, Phenolharz, Polypropylen, Weich- PVC, Polyurethan, Polyethylen besteht und bei spielsweise im allgemeinen eine Werkstoffdicke des Compliancemeßsystemgehäuses von 1 bis 5 mm vorzugs weise 2 bis 4 mm aufweist und beispielsweise im allgemeinen eine Kantenlänge des Compliancemeßsy stemgehäuses von 25 cm Höhe×15 cm Breite und 10 cm Tiefe, vorzugsweise 20 cm Höhe×12 cm Breite und 8 cm Tiefe, insbesondere 15 cm Höhe×10 cm Breite und 5 cm Tiefe besitzen kann.