DE19521932A1 - Neue Verwendung von Glutamat-Antagonisten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Glutamat-Antagonisten oder deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Vergiftungen, die durch Pestizide verursacht werden.

Die Rolle von excitatorischen Aminosäuren im Zentralnervensystem hat in den letzten Jahren zunehmendes Interesse gewonnen. So wurde Glutamat als Neurotransmitter identifiziert und drei weitere ionotrope Rezeptorsubtypen für excitatorische Aminosäuren gefunden und charakterisiert, die nach den spezifisch wirksamen, glutamatanalogen Aminosäuren N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-, (RS)-α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolpropionat (AMPA)- und Kainat (KA)-Rezeptoren benannt wurden.

Als Pestizide bezeichnet man Mittel zur Bekämpfung von Schädlingen bei Pflanzen und Tieren. Der Begriff Pestizid ist also eigentlich synonym mit Schädlingsbekämpfungsmittel, wird jedoch auch mit Pflanzenschutzmitteln gleichgesetzt und sogar auf die biologische Schädlingsbekämpfung ausgedehnt. Pestizide werden nach den bekämpften Schadorganismen in bestimmte Gruppen eingeteilt:

Tabelle 1

Einteilung von Pflanzenschutzmitteln nach Schadorganismen

Obwohl die Einführung von Pflanzenschutzmitteln den Arzneimitteln vergleichbare umfangreiche Untersuchungen vorausgehen, kommt es immer wieder zu Vergiftungen mit Pflanzenschutzmitteln z. B. wenn diese falsch ausgebracht und verteilt werden, wenn Menschen oder Tiere örtlich hohen Konzentrationen von Pflanzenschutzmitteln ausgesetzt sind und wenn Rückstände von Pflanzenschutzmitteln in Lebensmitteln zu finden sind. Die Symptome der Vergiftungen mit Pflanzenschutzmitteln reichen von Nausea, mentaler Verwirrung, epigastrischen Schmerzen, Erbrechen und Fascikulationen der Muskulatur zu tonisch-clonischen Krämpfen und Koma und zum Tode führen können. Als Spätfolgen können motorische und sensible Lähmungen zurückbleiben. Eine spezifische Behandlung ist nicht bekannt. Man bemüht sich um rasche Elimination der Stoffe, stabilisiert Lunge und Kreislauf und behandelt die Symptome mit üblichen Arzneimitteln wie zum Beispiel Krämpfe mit Antiepileptika.

Es wurde nun gefunden, daß Glutamat-Antagonisten die Entstehung der Vergiftungser­ scheinungen beeinflussen und daß die Blockade des Glutamat-Rezeptors die Entstehung der Symptome verhindert und die Toxizität der Stoffe vermindert.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Glutamat-Antagonisten oder deren physiologisch verträglicher Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pestizid-Vergiftungen bei Menschen und Tieren.

Erfindungsgemäß geeignet sind Quisqualat-Antagonisten mit selektiver und nicht­ selektiver Wirkung auf AMPA-Rezeptoren, die beispielsweise in EP-A-374534, EP-A- 348872, EP-A-283959, EP-A-377112, EP-A-315959, WO 93/08173, WO 94/25472, WO 94/25469 beschrieben sind und nicht kompetitive Quisqualat-Antagonisten wie z. B. GYKI 52466 (1-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5H-2,3-benzodiazepin);- Tofisopam, Ro 15-1788 (Ethyl-8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5a) (1,4)benzodiazepin-3-carboxylat und die in WO 93/20820 genannten β-Carboline und Quisqualat-Antagonisten mit selektiver oder nicht-selektiver Wirkung auf metabotrope Rezeptoren wie z. B. L-2-Amino-4-phosphonbuttersäure (AP4) oder L-2-Amino-3- phosphonopropionsäure (AP3) und Kainat-Antagonisten wie y- Glutamylaminomethylsulfonsäure, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, die sich von Alkali- oder Erdalkalimetallen oder den üblichen anorganischen Säuren ableiten wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Furmarsäure.

Insbesondere geeignet sind Quinoxalin-Derivate und deren tautomere Formen mit selektiver und nicht selektiver Wirkung auf AMPA-Rezeptoren.

Bevorzugte Ausführungsformen sind Chinoxalindionderivate und deren tautomere Formen der Formel I

worin
R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder einen in den zitierten Patenten genannten Substituenten darstellen und
X Sauerstoff oder gemeinsam mit R¹ die Gruppierung = N-NR³-CO- oder die Gruppierung =N-N=CR³ bedeutet und
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff,
NO₂, NR⁹, R¹⁰, Cyano, Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), CF₃, SO₂NR′R′, SO₂R′ oder OR′ bedeuten und R′ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist oder R⁵ und R⁶ oder R⁷ und R⁸ jeweils gemeinsam einen ankondensierten Benzol- oder Hetarylring oder -(CH₂)₄- bedeuten und R³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder CF₃ ist, wobei der Benzol- oder Hetarylrest ein- bis dreifach gleich oder unterschiedlich substituiert sein kann mit NO₂, NH₂,
Cyano, Halogen, CF₃, SO ₂NR′R′, SO₂R′ oder OR′, wobei R′ die obige Bedeu­ tung hat,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffatom enthalten kann, und substituiert sein kann.

Geeignete Hetarylringe sind Pyridin, Pyrazol, Thiophen, Pyra­ zin, Triazol, Imidazol, geeignete Substituenten R¹ und R² sind gegebenen­ falls mit Hydroxy, NH₂, Carboxy, Carbonsäureestern, Carbonsäureamiden, Phosphonsäure, Phosphonsäureester oder Phosponsäureamiden substituiertes C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_4-8-Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls mit Phosphonsäure, Phosphonsäureestern oder Phosphonsäureamiden substituier­ tes C_6-10-Aryl insbesondere Phenyl, gegebenenfalls mit Phosphonsäure, Phosphonsäureestern oder Phosphonsäureamiden substituiertes C_7-11-Aralkyl insbesondere Benzyl, C_2-7-Alkanoyloxy, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_6-10-Aryloxy insbesondere Benzyloxy, C_3-8-Cycloalkyloxy und C_4-8-Cycloalkylalkyloxy.

Insbesondere bevorzugt sind Chinoxalin- und Benzochinoxalin-Derivate, deren tautomere Formen und Salze, die gegebenenfalls ein- bis zweifach mit NO₂, Halogen, C_1-6-Alkyl, Cyano, CF₃, SO₂NR′R′, SO₂R′, OR′ und/oder NR⁹R¹⁰ substituiert sind, wobei R′ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gegebenenfalls mit -CO-R⁴, -POXY, NR⁷R⁸ oder Phenyl substituiertes C_1-12-Alkyl bedeuten und X Sauerstoff oder R¹ und X gemeinsam die Gruppierungen =N-NR³-CO- oder =N-N=CR³- bedeuten, wobei R³ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder CF₃ ist und R⁴, X und Y jeweils Hydroxy, C_1-6-Alkoxy oder NR⁷R⁸ bedeuten und R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres O-, N- oder S-Atom enthalten kann wie Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin.

Ganz besonders bevorzugt seien beispielsweise 6-Nitro-7-sulfamoylbenzo- [f]-quinoxalin-2,3-(1H, 4H)-dion (NBQX), 6,7-Dinitroquinoxalin-2,3-dion (DNQX) und 6-Cyano-7-nitroquinoxalin-2,3-dion (CNQX), 6-(1-Imidazolyl)-7-nitro-quinoxalin-2,3(1H,4H)dion (YM900) und (3RS,4aRS,6RS,8aRS)-6-(2-1H-Tetrazol-5-yl)ethyl)-decahydroisoquinoli-n-3-carbonsäure (LY293558) genannt.

Als geeignete NMDA-Antagonisten seien beispielmäßig genannt:
kompetitive Antagonisten
2-Amino-7-phosponoheptansäure (AP 7) und Analoga;
3-((±)2-Carboxy-piperazin-4-yl)-propyl-1-phosponsäure (CPP) und Analoga;
(e)-4-(3-Phosponoprop2-enyl)piperazine-2-carboxylsäure (CPP-ene) und Analoga;
S-α-Amino-5-phosphonomethyl-[1,1′-biphenyl]-3-propansäure,
E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure,
E-2-Amino-4-methyl-5-phospono-3-pentensäure-ethylester,
cis-4-Phoshonomethyl-2-piperidinecarbonsäure,
(R)-4-Oxo-2-amino-5-p hosphono-pentansäure,
2-Amino-4,5-(1,2-cyclohexyl)-7-phosphonoheptansäure,
4-(Phosphonomethyl)-DL-phenylglycin,
4-(3-Phosphonopropyl)-2-piperidinecarbonsäure,
2-(2-Phosphonoethyl)-DL-phenylalanin,
3-Carboxy-5-(phosphonoethyl)-1,2,3,4-tetra hydroisoquinolin,
3-Carboxy-5-phosphono-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin,
cis-DL-4-[(1(2)H-Tetrazol-5-yl)methyl]2-piperidinecarbonsäure,
cis-4-(3-Phosphonoprop-1-enyl)-2-piperidinecarbonsäure,
E-2-Amino-4-propyl-5-phosphono-3-pentensäure,
Cis -4-(Phosphonomethyl)-2-piperidincarbonsäure (CGS 19755),
(R)-4-Oxo-5-phosphononorvaline (MDL-100,453),
2R,4R,5S-(2-Amino-4,5-(1,2-cyclohexyl)-7-phosphonoheptansäure (NPC 17742),
Phosphorsäure-4-(2-carboxy-piperidinyl)ester und
1-[4(4-chloro-α,α-dimethylbenzyl)-2-methoxyphenyl]-1,2,4-triazole-3-carb­ onsäureamid:

Nicht-kompetitive Antagonisten wie Dizocilpin (MK-801), N-(1 -Naphthyl)-N-(3- ethylphenyl)-N-(methyl)-guanidin (CNS 1102), (+)-1-Methyl-1-phenyl-1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin (FR 115427), Remacemid, Memantin, Dextrometorphan; Ketamin und Analoga; Budipin und Analoga; Ifenprodil, Eliprodil und Analoga; Antagonisten der Glycinbindungsstelle - Ky nurensäure und Analoga, 1-Hydroxy-3-amino-pyrrolidin-2-on (HA-966) und Analoga; halogenierte Derivate von Quinoxalin-2,3-dionen wie 6,7- Dichloro-8-nitro-quinoxalin-2,3-dion (ACEA2 1), 3R-(+)-cis-4-methyl-HA966(L- 687,414); Polyamine-Spermin und Spermidin und Analoga, Hemmer der excitatorischen Alninosäure-Synthese.

Die erfindungsgemäße Verbesserung der Vergiftungserscheinungen durch Pestizide in Lebewesen wird am Beispiel der Vergiftung mit Insektiziden wie chlorierten cyclischen Kohlenwasserstoffen und Fenproponat gezeigt.

Die Versuche wurden an männlichen Albino Swiss Mäusen, 20-25 g Körpergewicht, durchgeführt. γ-Lindan und andere Pestizide wurde i.p. Gruppen von 10 Mäusen/Dosis verabreicht. Die Lethalität wurde innerhalb von 24 h sowie 120 h registriert und LD50 mittels der Regressionsanalyse berechnet.

Der AMPA Antagonist NBQX wurde in der Dosis von 100 mg/kg i.p. 15 min vor der Verabreichung von Pestiziden gegeben und LD50 von verschiedenen Pestiziden wurde bestimmt.

Der NMDA Antagonist MK-801 wurde in der Dosis von 0.4 mg/kg i.p. 30 min vor der Verabreichung von Pestiziden gegeben und LD50 von verschiedenen Pestiziden wurde bestimmt.

Der Glycin Antagonist Felbamate wurde in der Dosis von 400 mg/kg i.p. 45 min vor der Verabreichung von Pestiziden gegeben und LDSO von verschiedenen Pestiziden wurde bestimmt.

Beispiele für die Aufhebung der Toxizität von Pestiziden durch AMPA und NMDA Antagonisten sind nachfolgend aufgelistet:

Die Untersuchungen zeigen am Beispiel von NBQX, MK-801 und Felbamate, daß Glutamat-Antagonisten wie NMDA-Antagonisten und AMPA-Antagonisten geeignet sind, die Toxizität von Pestiziden zu unterdrücken und das Auftreten akuter Vergiftungserscheinungen zu verhindern.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen in einer wirksamen Menge enthalten, deren Herstellung sowie die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, zur Behandlung von Pestizid- Vergiftungen.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man den Wirkstoff mit geeigneten Träger- Hilfs- und/oder Zusatzstoffen in die Form eines pharmazeutischen Präparates bringt, das insbesondere für die enterale oder parenterale Applikation geeignet ist.

Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren oder Emulsionen oder rektal in Form von Supposi­ torien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan anwendbaren Infek­ tionslösungen erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittel­ formulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und an­ organischen Trägermaterialien geeignet wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konser­ vierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen oder als Depotzubereitung formuliert sein.

Als Trägersysteme können auch grenzflächennahe Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg. Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,001-0,034 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unter­ teilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.

Claims (3)

1. Verwendung von Glutamat-Antagonisten oder deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Vergiftungen, die durch Pestizide verursacht werden.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein NMDA-, AMPA- oder KA-Rezeptorantagonist eingesetzt wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein kompetitiver oder nicht kompetitiver NMDA- oder AMPA-Rezeptorantagonist verwendet wird.