DE19520499A1 - Neurokinin-Antagonisten - Google Patents

Neurokinin-Antagonisten

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Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.
In der internationalen Patentanmeldung WO 93/10073 werden Verbindungen mit ähnlicher Struktur und Neurokinin antagonistischer Wirkung beschrieben. Diese Verbindungen werden ausdrücklich vom Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ausgenommen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
A für Ar, Ar-CH₂-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH₂)₂-, Ar-CH(Ph)-CH₂-, Ar-CH₂-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet und Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enhaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen R⁴ substituiert sein können, wobei diese
R⁴ unabhängig voneinander (C₁-C₆)Alkyl, durch 1 bis 3 Fluor substituiertes (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆) Alkylthio oder Halogen sind, oder zwei benachbarte R⁴ zusammen -O-(CH₂)₁ oder ₂ -O- oder -(CH₂)3-5- sind;
B -CH(R¹²)-, -CH₂-CH₂-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-CH₂- oder -C(O)-CH₂-CH₂- bedeutet;
worin
R¹² H oder CH₃ bedeuten;
R¹ H, (C₁-C₆)Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R² H, (C₁-C₆)Alkyl oder -C(O) (C₁-C₃)Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein können;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes (C₁-C₆)Alkyl, Halogen oder (C₁-C₆)Alkoxy bedeutet;
m 1, 2 oder 3 ist;
Z Di(C₁-C₆) Alkylamin,
bedeutet, worin
R⁷ Wasserstoff, (C₃-C₇)Cycloalkyl, Phenyl
(C₁-C₆)Alkyl, Allyl, -(CH₂)2-6OH, -(C₁-C₃)Alkylphenyl, Diphenylmethyl oder -(C₁-C₃)Alkyl(C₃-C₇)cycloalkyl bedeutet, wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH₃, F, Cl, OCH₃, SCH₃, CF₃, OH, NO₂ oder substituiert sein können durch -O-CH₂-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist;
R⁸ und R⁹ die unter die Definition von R⁷ angeführten Bedeutungen haben oder
wobei die sieben zuletzt genannten Gruppen im Fall von R⁸ in den Positionen 3 oder 4 und im Fall von R⁹ in Position 3 stehen, und worin
R¹⁴ H, (C₁-C₆)Alkyl, Phenyl oder Cyclohexyl bedeutet, wobei, wenn das eine R¹⁴ Phenyl oder Cyclohexyl ist, das andere R¹⁴ Wasserstoff sein muß;
ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
A, R³ und m wie oben definiert sind;
B -CH₂- bedeutet,
R¹ H, Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R² H ist und
Z -N(CH₃)₂,
ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten basische Gruppen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können Chiralitätszentren enthalten, die angegebenen Formeln umfassen die Isomerengemische sowie die einzelnen Isomeren.
Die in den Definitionen enthaltenen Ausdrücke Alkyl und Alkoxy umfassen sowohl verzweigte als auch unverzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, worin
A für Ar, Ar-CH₂-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH₂)₂-, Ar-CH(Ph)-CH₂-, Ar-CH₂-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl oder Naphthyl bedeutet und Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen R⁴ substituiert sein können, wobei diese
R⁴ unabhängig voneinander (C₁-C₃)Alkyl, durch 1 bis 3 Fluor substituiertes (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Alkoxy, (C₁-C₃)Alkylthio oder Halogen sind, oder zwei benachbarte R⁴ zusammen -O-CH₂-O- sind;
B -CH(R¹²)-, -CH₂-CH₂-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-CH₂- oder -C(O)-CH₂-CH₂- bedeutet;
worin
R¹² H oder CH₃ bedeuten;
R¹ H, (C₁-C₃)Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R² H, (C₁-C₃)Alkyl oder -C(O)(C₁-C₃)Alkyl bedeutet; wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein können;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes (C₁-C₃)Alkyl, Halogen oder (C₁-C₃)Alkoxy bedeutet;
m 1, 2 oder 3 ist;
und Z wie oben definiert ist.
Hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
A Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Napthyl ist,
insbesondere Verbindungen, worin A unsubstituiertes Phenyl oder durch ein oder 2 Gruppen R⁴ substituiertes Phenyl ist, wobei diese R⁴ unabhängig voneinander Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Thiomethyl, Fluor oder Chlor sind, vorzugsweise Verbindungen worin A Phenyl oder Methoxyphenyl ist; und/oder
B -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -C(O)-, -C(O)-NH- oder -C(O)-CH₂- ist; und/oder
R¹ Wasserstoff ist; und/oder
R² -C(O)CH₃- oder Wasserstoff ist; und/oder
R³ Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, i-Propoxy, Fluor oder Chlor ist; und/oder
m 1 oder 2 ist;
insbesondere worin m 2 ist und R³ Trifluormethyl in den Positionen 3 und 5 ist oder worin m eins ist und R³ i-Propoxy in der Position 3 ist; und/oder
Z
bedeutet;
worin R⁷ (C₅-C₇)Cycloalkyl, Phenyl
(C₁-C₃)Alkyl, Allyl, -(CH₂)₂OH, -(C₁-C₂)Alkylphenyl, Diphenylmethyl oder -(C₁-C₂)Alkylcyclohexyl bedeutet,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH₃, F, Cl, OCH₃, SCH₃, CF₃, OH, NO₂ oder substituiert sein können durch -O-CH₂-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist, insbesondere worin Z durch R⁷ subsituiertes Piperazinyl ist oder worin Z durch R⁷ substituiertes Homopiperazinyl ist oder worin R⁷ (C₅-C₇)Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl ist, oder worin
ist,
worin R⁸ vorzugsweise -OH
in der Position 4 ist.
Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen
Die Rezeptoraffinität zum NK₁-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wurden an intakten humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9), die NK₁-Rezeptoren exprimieren, bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²⁵J-markierter Substanz P gemessene wird.
Die so erhaltenen IC₅₀-Werte beziehungsweise Ki-Werte betragen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie Atemwegserkrankungen, z. B. Asthma, Bronchitis, Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von entzündlichen Augenkrankheiten wie beispielsweise Konjunktivitis, von entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise Dermatitis und Urticaria, von entzündlichen Darmerkrankungen wie z. B. Colitis Ulcerosa oder Morbus Crohn, von anderen Entzündungskrankheiten wie Polyarthritis oder Osteoarthritis sowie von Schmerzzuständen (wie z. B. Migräne oder vaskuläre Kopfschmerzen) und Erbrechen.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Ein Syntheseweg wird im folgenden Schema zusammengefaßt. Die darin genannten Symbole A, Z, B, R¹, R², R³, R¹² und m sind wie oben definiert.
Durch Umsetzung entsprechender Carbonylverbindungen IIa mit geeignet substituierten Aminen IIb und "Cyanidquellen" werden, üblicherweise unter Zusatz von sauren Verbindungen, zunächst im Schritt a) Aminonitrile III mit Aminkomponente Z hergestellt. Dabei können die in der Literatur bekannten Methoden der Aminonitrilsynthese angewendet werden. Als "Cyanidquellen" können Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Trimethylsilylcyanid, Acetoncyanhydrin und andere eingesetzt werden, Kaliumcyanid ist bevorzugt. Als saure Verbindungen kommen Essigsäure, Zitronensäure, Mineralsäuren, saure Salze wie Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit und andere zur Anwendung, bevorzugt wird Salzsäure eingesetzt. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder Acetonitril eingesetzt, auch im Gemisch mit Wasser. Bevorzugt werden Diethylether, Tetrahydrofuran und Ethanol, auch Mischungen derselben, im Gemisch mit Wasser eingesetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -10°C bis 40°C durchgeführt werden, bevorzugt werden Temperaturen im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur zur Anwendung gebracht. Wird Trimethylsilylcyanid als "Cyanidquelle" eingesetzt, so wird vorzugsweise mit Ethern in Abwesenheit von Wasser gearbeitet, als saure Verbindung verwendet man in diesem Fall bevorzugt Zinkiodid. Die Synthese der Aminonitrile III kann auch, wie in der Literatur bekannt, über die Zwischenstufe eines Imins oder Immoniumsalzes, welches aus der Carbonylverbindung IIa und dem Amin IIb zugänglich ist, durch Anlagerung von Cyanid gewonnen werden. Ebenfalls kann nach bekannten Methoden zunächst aus der Carbonylverbindung IIa mit Cyanid ein Cyanhydrin hergestellt werden, dieses kann dann mit dem Amin IIb zum Aminonitril III reagieren.
Die Aminonitrile III werden im Schritt b) zu den Diaminen IV reduziert. Für diesen Schritt können die für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen üblichen Methoden angewendet werden. Geeignet sind die katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator, vorzugsweise in Anwesenheit von Ammoniak, die Reduktion mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-tetrahydrofuran-Komplex, Natriumborhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit von Katalysatoren wie Kobaltchlorid oder Raney- Nickel, mit Lithiumaluminiumhydrid, besonders auch in Anwesenheit von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid, mit Diisobutylaluminiumhydrid und mit Alan bzw. Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure. Die Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure ist bevorzugt. Als Lösungsmittel werden Ether, bevorzugt Diethylether, auch im Gemisch mit Tetrahydrofuran, eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -78°C bis Rückflußtemperatur liegen, bevorzugt wird bei Temperaturen von -5°C bis 10°C gearbeitet.
Alternativ können die Diamine IV auch durch Anlagerung des Amins IIb nach in der Literatur beschriebenen Methoden an ein Nitroolefin VII (Schritt e)) und anschließende Reduktion der Nitrogruppe nach ebenfalls literaturüblichen Methoden (Schritt f)) gewonnen werden.
Stellt B eine Gruppe -C(O)-NH- dar, so wird das Diamin IV im Schritt c) mit einem entsprechenden Isocyanat zur Reaktion gebracht. Dabei können inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Petrolether, Toluol, Xylol und Acetonitril angewendet werden, bevorzugt wird Methylenchlorid eingesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -20°C und 40°C durchgeführt, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.
Stellt B eine Gruppe -C(O)-, -C(O)-CH₂- oder -C(O)-CH₂-CH₂- dar, so wird das Diamin IV im Schritt c) mit einer Carbonsäure
zum Amid gekuppelt. Dabei finden die in der präparativen Chemie, insbesondere auch der Peptidchemie, üblichen Methoden Anwendung. Die Carbonsäure wird in Form ihres Säurechlorids aktiviert oder es wird eine Aktivierung mit Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, Diphenylphosphorylazid, Diisovalerylchlorid, Diethylphosphorylcyanid und anderen, aus der Peptidchemie bekannten Aktivierungsreagenzien durchgeführt. Die Anwendung von Diethylphosphorylcyanid ist bevorzugt. Die Aktivierung und Kupplung wird bevorzugt in Anwesenheit von Hilfsbasen wie Triethylamin, Pyridin etc. bei Säurechloriden auch wässerige Alkalihydroxidlösung, durchgeführt. Bevorzugt wird Triethylamin eingesetzt. Die Reaktion kann in Lösemitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril durchgeführt werden, Diemthylformamid ist bevorzugt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen -10°C und 40°C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
Stellt B eine Gruppe -CH(R¹²)- oder -CH₂-CH₂- dar, so kann nach literaturbekannten Methoden das Diamin IV im Schritt c) mit
umgesetzt werden, wobei X eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Jod, O-Tosylat, O-Triflat, O-Mesylat etc. darstellt.
Es kann aber auch zunächst wie oben beschrieben durch Umsetzung des Diamins IV mit einer Carbonsäure ein Amid hergestellt werden. In einem anschließenden Schritt kann dann die Gruppe B -C(O)- bzw. -C(O)-CH₂- des Amids zu einer Gruppe B -CHR¹²- mit R¹²=H bzw. -CH₂-CH₂- reduziert werden. Für diesen Schritt können die aus der Literatur bekannten Methoden zur Reduktion von Amiden angewendet werden, so z. B. die katalytische Hydrierung oder die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Kobaltchlorid oder Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder mit Boran oder Boran- Tetrahydrofuran-Komplex bzw. Boran-Dimethylsulfid-Komplex. Bevorzugt wird katalytisch hydriert oder es wird Natriumborhydrid mit Trifluoressigsäure bzw. Boran- Dimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran oder Dioxan angewendet. Die Reaktion mit den genannten Bor-Reagentien wird bei Temperaturen von -10°C bis ca. 100°C durchgeführt, bevorzugt wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels gearbeitet.
Bevorzugt kann das Diamin IV im Schritt c) auch mit einer entsprechenden Carbonylverbindung
worin B′=C(R¹²)- oder =CH-CH₂- ist, nach literaturbekannten Methoden zu einem Imin, welches zu V reduziert werden kann, umgesetzt werden. Die Herstellung des Imins erfolgt bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol (oder anderen zur azeotropen Entfernung des Wassers geeigneten Lösungsmitteln) unter Anwendung eines Wasserabscheiders; oder in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert.-Butylmethylether in Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels wie Molekularsieb u. a., oder auch in Alkoholen. Für die Reduktion des Imins sind Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Zink und Salzsäure, Ameisensäure und Wasserstoff in Gegenwart von Metall-Katalysatoren geeignet.
Bevorzugt wird IV im Schritt c) mit der obengenannten Carbonylverbindung direkt in einer reduktiven Aminierung zu V umgesetzt. Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Zink und Salzsäure, Ameisensäure und Wasserstoff in Gegenwart von Metall-Katalysatoren sind geeignete Reduktionsmittel. Dabei wird als Reduktionsmittel bevorzugt Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol verwendet. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird mit etherischer oder ethanolischer Salzsäure bevorzugt auf einen Wert von 7-8 eingestellt. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -10°C und 40°C gewählt, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.
Für die Einführung des Restes R² in Schritt d) gilt das oben für Schritt c) gesagte entsprechend.
Beispiel 1 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazi-n-1-yl)-ethyl]-amin a) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)-acetonitril
6,5 g (40 mmol) 1-Phenylpiperazin werden in 40 ml 1 n-Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 5,4 g (40 mmol) 2- Methoxybenzaldehyd in 60 ml Ether versetzt. Man kühlt die Mischung auf 0°C ab, tropft unter Rühren langsam eine Lösung von 2,5 g (40 mmol) Kaliumcyanid in 30 ml Wasser zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Dann wird die organische Phase abgetrennt (eventuell jetzt schon ausgefallenes Produkt wird zuvor abgesaugt). Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 50 ml Ether gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, der Rückstand wird mit Cyclohexan verrührt und abgesaugt. Man erhält 9,3 g (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)- acetonitril (76% Ausbeute) als fast farblosen Feststoff.
b) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethylamin
2,3 g (60 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter einer Stickstoff-Atmosphäre in 100 ml Ether suspendiert und auf ca. -10°C gekühlt. Dazu tropft man vorsichtig unter weiterer Kühlung 1,6 ml (30 mmol) konz. Schwefelsäure und rührt 1,5 h bei ca. -5°C. Anschließend wird langsam eine Lösung von 9,2 g (30 mmol) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)- acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und kocht anschließend noch ca. 10 min unter Rückfluß. Danach läßt man abkühlen und rührt noch über Nacht bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die graue Suspension unter Eiskühlung zunächst sehr vorsichtig mit einem Gemisch aus 8 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser und gibt anschließend 165 ml 2 n-Salzsäure zu. Das Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit je 70 ml Ether gewaschen, die etherischen Phasen werden verworfen. Dann setzt man 18,2 g Seignettesalz und 45 ml konz. Natronlauge zu. Jetzt wird mit viermal je 70 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8,6 g 2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethylamin (92% Ausbeute) als gelbliches Öl. Vor den weiteren Umsetzungen erfolgt keine zusätzliche Reinigung.
c) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazi-n-1-yl)-ethyl]-amin
625 mg (2 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethylamin werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 346 ml (2,1 mmol) 3,5-Bistrifluormethylbenzaldehyd versetzt. Man fügt unter Eiskühlung 190 mg (3 mmol) Natriumcyanborhydrid zu und rührt noch ca. 30 min bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird unter Eiskühlung mit 2 n-Salzsäure schwach sauer gestellt und die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Man versetzt mit 70 ml Wasser, stellt mit 2n-Natronlauge alkalisch (pH ca. 9) und extrahiert mit Ether (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstandwird mit Essigester und Methanol 7 : 3 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit ca. 2 ml Isopropanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether daraus das 3,5- Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und bei ca. 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 950 mg der Substanz als farblosen Feststoff (Ausbeute 73%).
Die Herstellung der Beispiele 2 bis 57 erfolgt in analoger Weise.
Beispiel 2 N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpipe-razin-1-yl)ethyl]-acetamid
162 mg (0,25 mmol) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2- methoxyphenyl)-2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin (Herstellung vgl. Beispiel 1) werden in 10 ml THF gelöst und mit 175 ml Triethylamin (1,25 mmol) versetzt. Unter Eiskühlung tropft man 21 ml (0,3 mmol) Acetylchlorid zu, erwärmt auf Raumtemperatur und kocht dann ca. 2 h unter Rückfluß. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit 40 ml Wasser verrührt und mit 3 × 20 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Cyclohexan/Methanol 60 : 35 : 5 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether das N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2- methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-acetamid als Hydrochlorid gefällt. Die Substanz wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und bei ca. 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 110 mg des Hydrochlorids als hellbeigen Feststoff (Ausbeute 67%).
MS: (M+H)⁺ = 580,2 (Base).
Beispiel 3
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-eth-yl]-amin
Beispiel 4
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,6-dimethylphenyl)piper-azin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 5
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-hydroxyphenyl)piperazi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 6
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 7
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(3-methoxyphenyl)piperazi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 8
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4-methoxyphenyl)piperazi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 9 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,4-dimethoxyphenyl)pipe-razin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1, die Reduktion des Aminonitrils wird jedoch wie folgt durchgeführt:
3,1 g (9 mmol) Phenyl-(4-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)- acetonitril werden in 35 ml THF und 35 ml Methanol gelöst und mit 5 g Ammoniak sowie ca. 5 g Raney-Nickel (methanol-feucht) versetzt. Man reduziert bei 60°C unter 5 bar mit Wasserstoff. Anschließend wird der Katalysator durch Filtration über Aktivkohle und Kieselgur entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und daraus mit etherischer Salzsäure ein Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, löst die Substanz in wenig Chloroform/Methanol 3 : 1 und chromatographiert die Substanz mit Chloroform/Methanol/konz. Ammoniaklösung 180 : 10 : 1. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und daraus mit etherischer Salzsäure 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,4- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 1 g der Substanz als hellbraunen Feststoff (Ausbeute 25%).
Beispiel 10
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(3,5-dimethoxyphenyl)pipe-razin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 11
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-(methylthio)phenyl)pip-erazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 12
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-fluorphenyl)piperazin--1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 13
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4-fluorphenyl)piperazin--1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 14
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4-trifluormethylphenyl)p-iperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 15
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4-nitrophenyl)piperazin--1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 16
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4-chlorbenzyl)piperazin--1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 17 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin- 1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 9.
Beispiel 18
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(9-fluorenyl)piperazin-1--yl)-ethyl]-amin
Beispiel 19
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-methylpheny-l)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 20
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2,3-dimethylp-henyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 21
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-chlorphenyl-)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 22
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-benzylpiperazi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 23
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1-phenylethyl-)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 24
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-benzhydrylpipe-razin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 25
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-phenylethyl)piperazin--1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 26 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-phenylethyl-)-piperazin- 1-yl)-ethyl]-amin
FAB-MS: (M+H)⁺ = 566.
Beispiel 27
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(3,4-methylend-ioxybenzyl)-piperazin- 1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 28
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-pyridyl)-pi-perazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 29
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-chinolinyl)--piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 30
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-eth-yl]-amin
Beispiel 31
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-methylpiperazi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 32
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1-propyl)-pip-erazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 33
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl)-2-(4-allylpiperazin-1-yl)-eth-yl]-amin
Beispiel 34
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-propyl)-pip-erazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 35
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-cyclopentylpip-erazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 36
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)--ethyl]-amin
Beispiel 37
2-Methoxybenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin-
Beispiel 38
2-Chlorbenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 39
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpipe-razin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 40
1-(3,4-Dichlorphenyl)-2′-(2-methoxyphenyl)-2′-(4-cyclohexylpiperazin--1-yl)-diethylamin
Beispiel 41
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3-methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpipe-razin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 42
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpipe-razin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 43
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-(4-cyclohe-xylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 44
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-methylphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 45
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[3-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)--propyl]-amin
Beispiel 46
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[3,3-diphenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1--yl)-propyl]-amin
Beispiel 47
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-naphthyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin--1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 48
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpipera-zin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 49
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 50
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-fluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpipera-zin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 51
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-trifluormethylphenyl)-2-(4-cyclohe-xylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 52
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-2-(4-cy-clohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 53
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-cycloheptylpip-erazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 54
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-cyclohexyle-thyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 55
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- indanyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 56
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4-tetra-hydronaphth-2-yl)-piperazin- 1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 57
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2-hydroxyethy-l)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 58 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-3,5-bis-trifluormethylbenzamid
317 mg (1 mmol) 2-Methoxyphenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)- ethylamin (Herstellung erfolgt analog wie in Beispiel 1 beschrieben) werden in 30 ml DMF mit 272 mg (1 mmol) 3,5- Bistrifluormethylbenzoesäure versetzt. Man kühlt auf ca. 3°C ab und versetzt mit 501 ml (3,3 mmol) Diethylphosphorylcyanid und 1,4 ml Triethylamin. Nach ca. 1 h wird das Eisbad entfernt und noch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Man engt im Vakuum ein und verrührt den Rückstand mit wenig Wasser und 20%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man saugt ab und wäscht gut mit Wasser. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1 : 1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether das N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin- 1-yl)-ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid als Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropylether und trocknet bei ca. 50°C im Vakuum. Man erhält 200 mg der Substanz als schwach beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 32%).
Beispiel 59 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-pheny-lacetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 60 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(4-me-thoxyphenyl)- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 61 N-[2-(Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(4-chlo-rphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 62 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,4--dichlorphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 63 N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-[3--(2-propyloxy)-phenyl]- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 64 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(2-tr-ifluormethylphenyl)- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 65 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5--bistrifluormethylphenyl)- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 66 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(-methoxyphenyl)-2′-(4-cyclohexyl-piperazin-1-yl)- diethylamin
220 mg (0,4 mmol) N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid (Herstellung vgl. Beispiel 65) werden in 2 ml Dioxan mit 150 mg (4 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man kühlt auf ca. 10°C ab und tropft langsam eine Lösung von 460 ml (6 mmol) Trifluoressigsäure in 1 ml Dioxan zu. Anschließend kocht man 3 h unter Rückfluß, kühlt wieder ab, versetzt mit 20 ml Wasser und stellt mit Natriumcarbonat alkalisch. Man extrahiert mit 3 × 50 ml Ether, der etherische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1 : 1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanaol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether das 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-2′-(2- methoxyphenyl)-2′-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin als Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropylether und trocknet bei ca. 50°C im Vakuum. Man erhält 75 mg der Substanz als schwach beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 28%).
Beispiel 67 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]-3,5-bi-strifluormethylbenzamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 68 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5--bistrifluormethyl-phenyl)- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 69 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2-methoxyphenyl)-2′-(4-cyclohept-ylpiperazin-1-yl)- diethylamin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 66.
Beispiel 70 N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-(2-phenylethyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]--2-[3-(2-propyloxy)-phenyl]- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 71 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-indanyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,-5-bistrifluormethylphenyl)- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 72 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)piperazin--1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 73 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylhomo-- piperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 74 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylhomopiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(-3,5-bistrifluormethyl-phenyl)- acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 75 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-3,5-bistrifluormethyl-benzamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 76 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-phenylacetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 77 2-Phenyl-2′-(2-methoxyphenyl)-2′-piperidin-1-yl-diethylamin
1,2 g (3,4 mmol) N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl- ethyl]-2-phenylacetamid (Herstellung vgl. Beispiel 76) werden in 20 ml THF mit 0,5 ml (5,1 mmol) Boran-Dimethylsulfidkomplex in THF versetzt. Man rührt ca. 15 min bei Raumtemperatur und kocht dann ca. 5 h unter Rückfluß. Anschließend kühlt man die Reaktionsmischung mit einem Eisbad und versetzt vorsichtig mit ca. 10 ml Methanol. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 50 ml Wasser und 20 ml 20%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ethert mit 3 × 50 ml Ether aus. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1 : 1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen weden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 620 mg 2-Phenyl-2′-(2-methoxyphenyl)- 2′-piperidin-1-yl-diethylamin (Ausbeute 54%).
Beispiel 78 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormet-hylphenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 79 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2-methoxyphenyl)-2′-piperidin-1--yl-diethylamin
Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 77 beschrieben aus N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid (Herstellung vgl. Beispiel 78).
Beispiel 80 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(2-methylpiperidi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 81 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3-methylpiperidi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 82 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-methylpiperidi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 83 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,5-dimethylpipe-ridin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 84 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxypiperid-in-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 85 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3-phenylpiperidi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Man fällt nicht das Hydrochlorid, sondern chromatographiert die Rohbase.
0,8 g der Rohbase werden über 100 g Kieselgel zunächst mit 300 ml Cyclohexan/Essig-ester 7 : 3 und anschließend mit 300 ml Essigester/Cyclohexan/Methanol 60 : 35 : 5 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, man erhält eine Fraktion 1 (0,15 g gelbes Öl) geringerer Retentionszeit, eine Fraktion 3 (0,15 g gelbes Öl) höherer Retentionszeit und eine Zwischenfraktion 2 (0,28 g gelbes Öl), die ein Gemisch der in Fraktion 1 sowie 3 enthaltenen Substanzen darstellt. Fraktion 1 wird in 5 ml Aceton gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether 3,5- Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 0,12 g der Substanz als cremefarbenen Feststoff (Ausbeute 10%).
Beispiel 86 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3-phenylpiperidi-n-1-yl)-ethyl]amin Diastereomeres zu Beispiel 85
Man verfährt wie für Beispiel 85 angegeben, Fraktion 3 wird entsprechend in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 90 mg cremefarbenen Feststoff (Ausbeute 7%).
Beispiel 87 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperidi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 88 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidi-n-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 89 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpipe-ridin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 90 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3-hydroxypiperid-in-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 91 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl-)-piperidin- 1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 92 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-3-,5-bistrifluormethyl- benzamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 93 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 94 N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 95 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4- piperidin-1-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 96 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-(2-phenyl-2-morpholin-4-yl- ethyl)-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 97 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(3- indolyl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 98 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- isoindolinyl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 99 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-isoindolinyl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 100 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Beispiel 101 N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.
Beispiel 102 N-Phenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
2-Phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylamin wird analog zu Beispiel 1 hergestellt.
482 mg (2,2 mmol) 2-Phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylamin werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und bei ca. -5°C mit 217 ml (2 mmol) Phenylisocyanat versetzt. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wird mit Petrolether (Siedebereich 40-80°C) verrührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 490 mg N-Phenyl-N′-[2-phenyl-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff als beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 73%).
Die Herstellung der Beispiele 103-180 erfolgt analog.
Beispiel 103
N-2-Methoxyphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 104
N-2-Chlorphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff
Beispiel 105
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]harnstoff
Beispiel 106
N-Phenyl-N′[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-ha-rnstoff
Beispiel 107
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 108
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- propyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 109
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-allylpiperazin- 1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 110
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- propyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 111
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclopentylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 112
N-Phenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstof-f
Beispiel 113
N-2-Chlorphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 114
N-2-Methoxyphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 115
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 116
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)- 2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 117
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 118
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[3-phenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-prop-1-yl]-harnstoff
Beispiel 119
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[3,3-diphenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-prop-1-yl]-harnstoff
Beispiel 120
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 121
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- cyclohexylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 122
N-Phenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 123
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 124
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2,6- dimethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 125
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2- hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 126
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 127
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(3- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 128
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(4- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 129 N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2,4- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Die Herstellung des Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4- (2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amins erfolgt wie in Beispiel 9 angegeben. Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 102.
Beispiel 130
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 131
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2- (methylthio)phenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 132
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2- fluorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 133
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(4- fluorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 134
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(4- trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 135
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(4- nitrophenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 136
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(4- chlorbenzyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 137 N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(3,4- methylendioxybenzyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Die Herstellung des 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4- (3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amins erfolgt analog zu Beispiel 9. Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 102.
Beispiel 138
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(9- fluorenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 139
N-Phenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 140
N-2-Chlorphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 141
N-2-Methoxyphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin- 1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 142
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 143
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- methylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 144
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 145
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chlorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 146
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4- benzylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 147
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 148
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,4- methylendioxybenzyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 149
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 150
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 151
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 152
N-Phenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-benzhydrylpiperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 153
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- indanyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 154
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 155
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzhydrylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 156
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- pyridyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 157
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- pyrimidyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 158
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chinolinyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 159
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylhomopiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 160
N-Phenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff-
Beispiel 161
N-2,5-Dimethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-piperidin-1- yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 162
N-2-Methylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 163
N-2-Chlorphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 164
N-3,4-Dichlorphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)-ethyl-]-harnstoff
Beispiel 165
N-2-Methoxyphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 166
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2- (piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 167
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(piperidin-1-yl)- ethyl]-harnstoff
Beispiel 168
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(2- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 169
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 170
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 171
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 172
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,5- dimethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 173
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 174
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 175
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 176
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2- (nortropan-8-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 177
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 178
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 179
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- isoindolinyl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 180 N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]- harnstoff
Analog zu den oben beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Beispiele hergestellt werden:
Beispiel 181
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- chlorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 182
3,5-Bistrifluormethylphenyl-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- chlorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-amin
Beispiel 183
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 184
3,5-Bistrifluormethylphenyl-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-amin
Beispiel 185
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-cyclopropylethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Beispiel 186
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-phenylpropyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid
Beispiel 187
N-[2-Phenyl-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Beispiel 188
N-[2-Thien-3-yl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Beispiel 189
N-[2-Thien-2-yl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Beispiel 190
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl)piperazin-1- yl)ethyl]-2-(3,5-bistrifluor-methylphenyl)-acetamid
Beispiel 191
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- hydroxymethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 192
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- hydroxyethyl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 193
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(1-naphthyl)-2-(4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 194
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid
Beispiel 195
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- propylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff
Beispiel 196
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperdin-1-yl)- ethyl]-2-(3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid
Beispiel 197
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2-methoxyphenyl)-2′-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 198
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- 2-(3,5-bistrifluor-methylphenyl)acetamid
Beispiel 199
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid
Beispiel 200
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 201
N-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- 2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 202
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 203
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl)-harnstoff
Beispiel 204
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 205
N-[2-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- 2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 206
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(3,4-dichlorphenyl)-2′-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 207
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(3,4-dichlorphenyl)-2′-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Diastereomeres zu Beispiel 211
Beispiel 208
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(1-naphthyl)-2-(4- cyclohhexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 209
N-[2-(1-Naphthyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 210
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2,3-dichlorphenyl)-2′-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 211
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2,3-dichlorphenyl)-2′-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Diastereomeres zu Beispiel 215
Beispiel 212
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2,6-dichlorphenyl)-2′-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 213
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)acetamid
Beispiel 214
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid
Beispiel 215
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-dimethylphenyl)acetamid
Beispiel 216
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 217
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N′-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)ethyl]-harnstoff
Beispiel 218
N-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 219
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- 2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid
Beispiel 220
N-[2-(2,6-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- 2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 221
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2,3-dichlorphenyl)-2′-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 222
N-[2-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 223
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2,6-dichlorphenyl)-2′-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 224
N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 225
N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 226
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin
Beispiel 227
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid
Beispiel 228
N-[2-(2,3-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- 2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 229
N-[2-(3,5-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- 2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 230
N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 231
N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 232
N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 233
N-[2-(2,3-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperdin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 234
N-[2-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 235
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(3,4-dichlorphenyl)-2′-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 236
N-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 237
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-N-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid
Beispiel 238
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 239
N-[2-Phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid
Beispiel 240
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 241
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-phenyl-2′-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 242
N-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Beispiel 243
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(2,3-methylendioxyphenyl)- 2′-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 244
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(3,4-methylendioxyphenyl)- 2′-(4-piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin
Beispiel 245
N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]acetamid
Beispiel 246
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2′-(3,4-dichlorphenyl)-2′-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)diethylmethylamin
Beispiel 247
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-morpholin-4-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid
Pharmazeutische Zubereitungen

Claims (23)

1. Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, worin
A für Ar, Ar-CH₂-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH₂)₂-, Ar-CH(Ph)-CH₂-, Ar-CH₂-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet und Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen R⁴ substituiert sein können, wobei diese
R⁴ unabhängig voneinander (C₁-C₆)Alkyl, durch 1 bis 3 Fluor substituiertes (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁- C₆)Alkylthio oder Halogen sind, oder 2 benachbarte R⁴ zusammen -O-(CH₂)1 oder 2 -O-, oder -(CH₂)3-5- sind;
B -CH(R¹²)-, -CH₂-CH₂-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-CH₂- oder -C(O)-CH₂-CH₂- bedeutet;
worin
R¹² H oder CH₃ bedeuten;
R¹ H, (C₁-C₆)Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R² H, (C₁-C₆)Alkyl oder -C(O)(C₁-C₃)Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein können;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes (C₁-C₆)Alkyl, Halogen oder (C₁-C₆)Alkoxy bedeutet;
m 1, 2 oder 3 ist;
Z Di(C₁-C₆)Alkylamin, bedeutet, worin
R⁷ Wasserstoff, (C₃-C₇)Cycloalkyl, Phenyl (C₁-C₆)Alkyl, Allyl, -(CH₂)2-6OH, -(C₁-C₃)Alkylphenyl, Diphenylmethyl oder -(C₁-C₃)Alkyl(C₃-C₇)cycloalkyl bedeutet,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH₃, F, Cl, OCH₃, SCH₃, CF₃, OH, NO₂ oder substituiert sein können durch -O-CH₂-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist;
R⁸ und R⁹ die unter die Definition von R⁷ angeführten Bedeutungen haben oder wobei die sieben zuletzt genannten Gruppen im Fall von R⁸ in den Positionen 3 oder 4 und im Fall von R⁹ in Position 3 stehen, und worin
R¹⁴ H, (C₁-C₆)Alkyl, Phenyl oder Cyclohexyl bedeutet, wobei, wenn das eine R¹⁴ Phenyl oder Cyclohexyl ist, das andere R¹⁴ Wasserstoff sein muß;
ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
A, R³ und m wie oben definiert sind;
B -CH₂- bedeutet,
R¹ H, Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R² H ist und
Z -N(CH₃)₂, ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
A für Ar, Ar-CH₂-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH₂)₂-, Ar-CH(Ph)-CH₂-, Ar-CH₂-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl oder Naphthyl bedeutet und Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen R⁴ substituiert sein können, wobei diese
R⁴ unabhängig voneinander (C₁-C₃)Alkyl, durch 1 bis 3 Fluor substituiertes (C₁-C₃)Alkyl, (C₁-C₃)Alkoxy, (C₁-C₃)Alkylthio oder Halogen sind, oder 2 benachbarte R⁴ zusammen -O-CH₂-O- sind;
B -CH(R¹²)-, -CH₂-CH₂-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-CH₂- oder -C(O)-CH₂-CH₂- bedeutet;
worin
R¹² H oder CH₃ bedeuten;
R¹ H, (C₁-C₃)Alkyl oder Phenyl bedeutet;
R² H, (C₁-C₃)Alkyl oder -C(O)(C₁-C₃)Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein können;
R³ Wasserstoff, (C₁-C₃)Alkyl, durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes (C₁-C₃)Alkyl, Halogen oder (C₁-C₃)Alkoxy bedeutet;
m 1, 2 oder 3 ist; und
Z wie in Anspruch 1 definiert ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Naphthyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin A unsubstituiertes Phenyl oder durch ein oder 2 Gruppen R⁴ substituiertes Phenyl ist, wobei diese R⁴ unabhängig voneinander Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Thiomethyl, Fluor oder Chlor sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin A Phenyl oder Methoxyphenyl ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin B -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -C(O)-, -C(O)-NH- oder -C(O)-CH₂- ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R¹ Wasserstoff ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R² -C(O)CH₃- ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R² Wasserstoff ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R³ Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, i-Propoxy, Fluor oder Chlor ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin m 1 oder 2 ist.
12. Verbindung nach den Ansprüchen 10 und 11, worin m 2 ist und R³ Trifluormethyl in den Positionen 3 und 5 ist.
13. Verbindung nach den Ansprüchen 10 und 11, worin m 1 ist und R³ i-Propoxy in der Position 3 ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin Z bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R⁷ (C₅-C₇)Cycloalkyl, Phenyl (C₁-C₃)Alkyl, Allyl, -(CH₂)₂OH, -(C₁-C₂)Alkylphenyl, Diphenylmethyl oder -(C₁-C₂)Alkylcyclohexyl bedeutet,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH₃, F, Cl, OCH₃, SCH₃, CF₃, OH, NO₂ oder substituiert sein können durch -O-CH₂-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist.
16. Verbindung nach Anspruch 14 oder 15, worin Z durch R⁷ substituiertes Piperazinyl ist.
17. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z durch R⁷ substituiertes Homopiperazinyl ist.
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R⁷ (C₅-C₇)Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl ist.
19. Verbindung nach Anspruch 14, worin ist.
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R⁸ -OH in der Position 4 ist.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diamin (IV) mit einem die Gruppe enthaltenden Reagens zu der Verbindung (V) umsetzt und für die Herstellung einer Verbindung, worin R² (C₁-C₆)alkyl oder -C(O)(C₁-C₃)alkyl bedeutet, die Verbindung (V) mit einem die gewünschte Gruppe R² enthaltenden Reagens umsetzt, und die so erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert, wobei
für die Herstellung einer Verbindung V, worin B die Gruppe -C(O)-NH- ist, das Diamin IV mit einem entsprechenden Isocyanat zur Reaktion gebracht wird;
für die Herstellung einer Verbindung V, worin B eine Gruppe -C(O)-, -C(O)-CH₂- oder -C(O)-CH₂-CH₂- ist, das Diamin IV mit einer Carbonsäure zum Amid gekuppelt wird;
für die Herstellung einer Verbindung V, worin B eine Gruppe -CH(R¹²)- oder -CH₂-CH₂- ist, das Diamin IV mit umgesetzt wird, wobei X eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom, O-Tosylat, O-Triflat etc. darstellt; oder
das Diamin mit einer entsprechenden Carbonylverbindung worin B′ =C(R¹²)- oder =CH-CH₂- ist, zu einem Imin umgesetzt und anschließend zu V reduziert wird oder die beiden Komponenten in einer reduktiven Aminierung umgesetzt werden.
22. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20.
23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
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