DE1941036B - Tetracycline lactate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Tetracyclinlaktat der FormelThe invention relates to tetracycline lactate of the formula
H3C CH3 H 3 C CH 3
H,C OH NH, C OH N
OH O HO O
OHOH O HO O
OH
OHOH
C-NH2 CH3-CHOH-COOH OC-NH 2 CH 3 -CHOH-COOH O
Die Tetracyclinbase ist bekannt; sie stellt ein Antibiotikum mit einem Hydronaphthacenskelett dar und entspricht der folgenden Formel:The tetracycline base is known; it is an antibiotic with a hydronaphthacene skeleton and corresponds to the following formula:
H3C CH3 H 3 C CH 3
Die vorliegende Erfindung betrifft nun Tetracyclinlaktat, welches gleichzeitig in Wasser löslich ist, eine größere antibakterielle Wirksamkeit als die Tetracyclinbase sowie andere weiter unten geschilderte Vorteile besitzt.The present invention now relates to tetracycline lactate, which is at the same time soluble in water, greater antibacterial activity than the tetracycline base and others discussed below Has advantages.
Tetracyclinlaktat besteht aus äquimolekularen Mengen von Tetracyclinbase und Milchsäure. Tetracyclinlaktat wird in an sich bekannter Weise in einer inerten Atmosphäre und ausgehend von wasserfreien Produkten bei Raumtemperatur durch Umsetzen reiner kristallisierter Milchsäure im Überschuß mit der Tetracyclinbase, welche in einem alkoholischen Lösungsmittel gelöst ist, hergestellt, worauf man die gebildete Lösung in üblicher Weise im Vakuum einengt und das gebildete Reaktionsprodukt abfiltriert. Tetracycline lactate consists of equimolecular amounts of tetracycline base and lactic acid. Tetracycline lactate is in a manner known per se in an inert atmosphere and starting from anhydrous Products at room temperature by reacting pure crystallized lactic acid in excess made with the tetracycline base, which is dissolved in an alcoholic solvent, whereupon the solution formed is concentrated in a conventional manner in vacuo and the reaction product formed is filtered off.
Die Milchsäure ist eine der FormelThe lactic acid is one of the formula
3030th
OHOH
Die Tetracyclinbase kann, ausgehend von Kulturen von Mikroorganismen der Spezies der Streptomyces, z. B. Streptomyces aureofaciens von D u g g a r oder auch von Streptomyces viridifaciens Lein, erhalten werden. Man kann sie auch durch Hydrierung von Chlortetracyclin in Anwesenheit von Stoffen herstellen, welche die während der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure binden können.The tetracycline base can, starting from cultures of microorganisms of the species of Streptomyces, z. B. Streptomyces aureofaciens from D u g g a r or from Streptomyces viridifaciens flax obtained will. It can also be obtained by hydrogenating chlorotetracycline in the presence of substances which can bind the hydrochloric acid formed during the reaction.
In kristallisiertem Zustand ist die Tetracyclinbase ein gelbes geruchloses Pulver ohne definierten Schmelzpunkt, das an der Luft stabil, jedoch in feuchter Atmosphäre gegen Tageslicht empfindlich ist.In the crystallized state, the tetracycline base is a yellow odorless powder without a defined one Melting point that is stable in the air, but sensitive to daylight in a humid atmosphere.
Die Löslichkeit in Wasser ist sehr gering, was die theurapeutische Verwendung dieser Base einschränkt. Praktisch unlöslich in Aethyläther, Benzol und Chloroform ist die Base jedoch in Äthylalkohol, in Methylalkohol gut löslich und in verdünnter Chlorwasserstoffsäure ziemlich löslich.The solubility in water is very low, which limits the therapeutic use of this base. The base is practically insoluble in ethyl ether, benzene and chloroform, but in ethyl alcohol, Easily soluble in methyl alcohol and fairly soluble in dilute hydrochloric acid.
In einer 0,001 %igen Lösung von 0,01normaler Salzsäure besitzt das Tetracyclin ein Ultraviolettspektrum, welches Absorptionsbanden bei etwa 232, 270, 300 und 355 Millimikron aufweist.In a 0.001% solution of 0.01 normal hydrochloric acid, the tetracycline has an ultraviolet spectrum, which has absorption bands at about 232, 270, 300 and 355 millimicrons.
Die Tetracyclinbase ist ein amphoterer Stoff. Mit den Säuren gibt sie kristallisierte Salze, z. B. das Hydrochlorid, welche den Vorteil aufweisen, im allgemeinen in Wasser sehr gut löslich zu sein.The tetracycline base is an amphoteric substance. With the acids it gives crystallized salts, e.g. B. that Hydrochloride, which have the advantage of being very soluble in water in general.
Auf dem therapeutischen Sektor ist das antibakterielle Wirksamkeitsspektrum der Tetracyclinbase besonders breit. Diese Base wirkt auf grampositive Keime, z. B. Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, 1 Clostridium, ferner auf gramnegative Keime, z. B. Gonokokken, Meningokokken, CoIibazillen, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa, proteus und auf die Rickettsien.In the therapeutic sector, the antibacterial spectrum of activity of the tetracycline base is particularly broad. This base acts on gram-positive germs, e.g. B. staphylococci, streptococci, pneumococci, 1 Clostridium, also on gram-negative germs such. B. gonococci, meningococci, Colibacilli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa, proteus and the rickettsiae.
CH3-CHOHCH 3 -CHOH
CO7HCO 7 H
entsprechende Oxycarbonsäure.corresponding oxycarboxylic acid.
Wenn man für die vorstehend angegebene chemische Formel des Tetracyclins (A) einsetzt, entspricht das Laktat von Tetracyclin also der Formel:If you substitute (A) for the chemical formula of the tetracycline given above, this corresponds to Tetracycline lactate so of the formula:
(A) · CH3 — CHOH — CO2H(A) • CH 3 - CHOH - CO 2 H
was der Anlagerung von 1 Mol Tetracyclinbase an 1 Mol Milchsäure entspricht.which corresponds to the addition of 1 mol of tetracycline base to 1 mol of lactic acid.
Diese Verbindung bildet ein amorphes, braungelbes, stark hygroskopisches Pulver, deren Schmelzpunkt auf der erhitzten Platte 155° C beträgt. Oberhalb dieser Temperatur zersetzt sich die Verbindung. Sie löst sich sofort in Wasser. Dabei stellt man das langsame Auftreten eines Niederschlags fest, der von der Hydrolyse herrührt, welche mit einer fortschreitenden Änderung des pH-Wertes von 7 bis 3 begleitet ist. Die Verbindung ist auch in wasserfreiem Äthylalkohol, jedoch nicht in Äthyläther löslich.This compound forms an amorphous, brown-yellow, strongly hygroscopic powder, the melting point of which on the heated plate is 155 ° C. The compound decomposes above this temperature. It instantly dissolves in water. One notices the slow occurrence of a precipitate, the originates from hydrolysis, which occurs with a progressive change in pH from 7 to 3 is accompanied. The compound is also soluble in anhydrous ethyl alcohol, but not in ethyl ether.
Die beiden Bestandteile des Tetracyclinlaktats können so festgestellt werden, daß man eine alkoholische Lösung der Verbindung einer Ultraviolettbestrahlung aussetzt, was die Feststellung der Anwesenheit des Tetracyclins erlaubt, und daß man die Milchsäure in dieser Verbindung durch Chlorwasserstoffsäure ersetzt, welche eine starke Säure ist; sie erlaubt die Feststellung der Milchsäure.The two components of tetracycline lactate can be determined to be an alcoholic one The solution exposes the compound to ultraviolet radiation, thereby establishing the presence of the Tetracycline allowed, and that lactic acid in this compound can be replaced by hydrochloric acid replaced, which is a strong acid; it allows the determination of lactic acid.
Die Analyse des Ultraviolettspektrums zeigt in der Tat die Anwesenheit von für das Tetracyclin charakteristischen Absorptionsbanden. Zur Charakterisierung der Milchsäure gibt man zu einer wäßrigen Lösung von Tetracyclinlaktat Salzsäure bis zur Einstellung eines pH-Werts von 1, worauf man die frei gewordene Milchsäure mit Äthyläther, in welchem diese Säure löslich ist, extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird einer Dünnschichtchromatographie an Kieselsäuregel G unterworfen, wobei das bewegliche Lösungsmittel aus einer Mischung von 1 Teil Pyridin und 2 Teilen Petroläther besteht; die Milchsäure wird dann mittels einer 0,04%igen Lösung von Bromkresolrot in 50%igem wäßrigem Äthylalkohol, der mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt wurde, festgestellt.Analysis of the ultraviolet spectrum indeed shows the presence of for the tetracycline characteristic absorption bands. To characterize the lactic acid, it is added to an aqueous one Solution of tetracycline lactate hydrochloric acid until a pH value of 1 is adjusted, whereupon the free Lactic acid which has become extracted with ethyl ether, in which this acid is soluble. The received The extract is subjected to thin-layer chromatography on silica gel G, the mobile Solvent consists of a mixture of 1 part pyridine and 2 parts petroleum ether; the lactic acid is then using a 0.04% solution of bromocresol red in 50% aqueous ethyl alcohol, which was adjusted to a pH of 10 with sodium hydroxide solution.
Vorzugsweise wird das erhaltene Tetracyclinlaktat durch Waschen mit wasserfreiem Äthyläther gereinigt. The tetracycline lactate obtained is preferably purified by washing with anhydrous ethyl ether.
Es wurde durch zahlreiche Versuche festgestellt, daß sich das erfindungsgemäße Tetracyclinsalz inIt has been found through numerous experiments that the tetracycline salt according to the invention is in
Anwesenheit von Wasser nicht bilden kann. Ebenso hat sich gezeigt, daß die Reaktion nicht in geeigneter Weise bei Luftzutritt vor sich geht, und zwar wegen der Luftfeuchtigkeit und der Oxydationsmöglichkeiten durch die Luft.Presence of water cannot form. It has also been shown that the reaction is not suitable This happens when air comes in, because of the humidity and the possibility of oxidation through the air.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform besteht die zur Reaktion erforderliche inerte Atmosphäre aus trockenem Stickstoff.In a preferred embodiment, there is the inert atmosphere required for the reaction from dry nitrogen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine reine, kristallisierte Milchsäure verwendet, die durch Vakuumdestillation von laboratoriumsreiner Milchsäure erhalten worden ist. Sie wird unmittelbar nach ihrer Herstellung eingesetzt.According to a further preferred embodiment of the invention, a pure, crystallized Lactic acid is used, which has been obtained by vacuum distillation of laboratory grade lactic acid is. It is used immediately after its manufacture.
Es sei daran erinnert, daß laboratoriumsreine Milchsäure ein Racemat ist, das durch Fermentation erhalten worden ist und ein sirupöses Gemisch aus reiner Milchsäure und Laktyl-Milchsäure darstellt, welches einige hundertstel Teile Wasser enthält. Diese laboratoriumsreine Säure ist mit Wasser und mit Äthylalkohol mischbar; sie ist in Äthyläther löslich.It should be remembered that laboratory-grade lactic acid is a racemate that is produced by fermentation has been obtained and is a syrupy mixture of pure lactic acid and lactyl lactic acid, which contains a few hundredths of part of water. This laboratory-grade acid is mixed with water and Miscible with ethyl alcohol; it is soluble in ethyl ether.
Die Tetracyclinbase wird zuvor bei einer Temperatur zwischen 100 und 1050C getrocknet und vorzugsweise in wasserfreiem Äthylalkohol gelöst. Das Einengen der Reaktionslösung wird zweckmäßig im Vakuum so durchgeführt, daß das Ausgangsvolumen auf ein Viertel reduziert ist und die Temperatur 400C erreichen kann.The tetracycline base is previously dried at a temperature between 100 and 105 ° C. and preferably dissolved in anhydrous ethyl alcohol. Concentration of the reaction solution is advantageously carried out in vacuo so that the output volume is reduced to a quarter and the temperature can reach 40 0 C.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Tetracyclinlaktat auf folgende Weise erhalten: Man löst 1 kg vorher bei 1000C getrocknetes Tetracyclin in 13 500 1 wasserfreiem Äthylalkohol. According to a preferred embodiment of the invention, the tetracycline lactate is obtained in the following way: 1 kg of tetracycline previously dried at 100 ° C. is dissolved in 13,500 liters of anhydrous ethyl alcohol.
Man destilliert im Vakuum von 20 mm Hg und bei 900C laboratoriumsreine Milchsäure so, daß man 400 g reine, kristallisierte Milchsäure erhält.It is distilled in a vacuum of 20 mm Hg and at 90 0 C laboratory-grade lactic acid so that 400 g of pure, crystallized lactic acid is obtained.
Unmittelbar nach ihrer Herstellung wird die Milchsäure in einer trockenen Stickstoffatmosphäre der alkoholischen Lösung von Tetracyclin zugesetzt, welche 48 Stunden auf Raumtemperatur gehalten wird. Anschließend wird die rotbraune Lösung im Vakuum bei einer Temperatur von 400C bis auf etwa ein Viertel ihres Ausgangsvolumens eingedampft. Die so erhaltene Lösung wird abgekühlt, wobei allmählich das während der Reaktion gebildete Tetracyclinlaktat ausfällt.Immediately after its preparation, the lactic acid is added in a dry nitrogen atmosphere to the alcoholic solution of tetracycline, which is kept at room temperature for 48 hours. The red-brown solution is then evaporated in vacuo at a temperature of 40 ° C. to about a quarter of its initial volume. The solution thus obtained is cooled, and the tetracycline lactate formed during the reaction gradually precipitates.
Die Tetracyclinlaktatkristalle werden dann in einer trockenen Stickstoffatmosphäre von der Mutterlauge abfiltriert und anschließend dreimal mit 1 1 wasserfreiem Äthyläther ausgewaschen.The tetracycline lactate crystals are then removed from the mother liquor in a dry nitrogen atmosphere filtered off and then washed three times with 1 l of anhydrous ethyl ether.
Man erhält 666 g reines Tetracyclinlaktat.666 g of pure tetracycline lactate are obtained.
Das erfindungsgemäße Tetracyclinlaktat stellt ein besonders interessantes Therapeutikum dar, da es ein Aktivitätsspektrum aufweist, welches mit dem des Tetracyclins vergleichbar ist; es besitzt jedoch darüber hinaus noch gewisse spezifische ihm eigene Eigenschaften. Außerdem besitzt dieses Antibiotikum nicht die von Tetracyclin bekannten Nachteile bezüglich der Darmflora des Patienten.The tetracycline lactate according to the invention is a particularly interesting therapeutic agent because it has a spectrum of activity which is comparable to that of tetracycline; however, it owns in addition, certain specific properties peculiar to it. Also, this antibiotic possesses not the known disadvantages of tetracycline with regard to the intestinal flora of the patient.
Zunächst werden nachstehend die pharmakologischen Eigenschaften des Tetracyclinlaktats erläutert.First, the pharmacological properties of tetracycline lactate will be explained below.
Ausgedrückt als Tetracyclinbase bei gleicher Verabreichungsform beträgt DL50 bei Tetracyclinlaktat 3,4 g/kg.Expressed as tetracycline base with the same form of administration, DL 50 for tetracycline lactate is 3.4 g / kg.
Das Tetracyclinlaktat ist somit weniger giftig als die Tetracyclinbase.The tetracycline lactate is thus less toxic than the tetracycline base.
Der vorstehende Versuch ließ sich mit Tetracyclinlaktat nicht über die Dosis von 2,5 g/kg, ausgedrückt als Tetracyclin, verfolgen, da die verabreichte Menge zu groß würde; die Grenzdosis beträgt für eine Maus von 20 g Körpergewicht 0,5 ecm; andererseits wurde die Löslichkeitsgrenze des Laktats überschritten, so daß die Lösung sich nur schwer mit einer Sonde durch Magenintubation verabreichen läßt.The above experiment could not be expressed with tetracycline lactate above the dose of 2.5 g / kg as tetracycline, as the amount administered would be too great; the limit dose for a mouse is from 20 g body weight 0.5 ecm; on the other hand, the solubility limit of the lactate has been exceeded, see above that the solution is difficult to administer by gastric intubation with a probe.
Antibakterielle WirksamkeitAntibacterial effectiveness
Das Tetracyclinlaktat ist gegen Streptokokken, Pneumokokken, Gonokokken und Enterokokken sehr aktiv. Nach der sogenannten »Mikrobentechnik« wurde festgestellt, daß das Laktat gegenüber verschiedenen Stämmen »in vitro« viel wirksamer ist als Tetracyclin, und wirksamer als das in der französischen Patentschrift 1 531 333 beschriebene Tetracyclinascorbat, wie die nachstehende Tabelle zeigt:The tetracycline lactate is very effective against streptococci, pneumococci, gonococci and enterococci active. According to the so-called "microbe technique" it was found that the lactate compared to different Strains "in vitro" is much more effective than tetracycline, and more effective than that in the French Tetracycline ascorbate described in patent specification 1 531 333, as the table below shows:
cychn-
Hydro-
chlondTetra
cychn-
Hydro
chlond
gemäß
franzo
sischer
Patent
schrift
1 531 333-Ascorbate
according to
french
sic
patent
writing
1 531 333
C 10 aristen
faecalis I. P.*)
faecalis pathogen ...
Diplococcus
pneunoniae
Staphylococcus
Londres
Nr. 133
pathogen
Escherichia coli
Klebsieila
pneumoniae 41
Proteus vulgaris
I P.*) Streptococcus
C 10 arists
faecalis IP *)
faecalis pathogen ...
Diplococcus
pneunoniae
Staphylococcus
Londres
No. 133
pathogenic
Escherichia coli
Klebsieila
pneumoniae 41
Proteus vulgaris
I P. *)
0,24
5
5
0,48
0,48
7,50
7,81
15,62
125
125
62,5
1250.12
0.24
5
5
0.48
0.48
7.50
7.81
15.62
125
125
62.5
125
0,12
5
5
0,48
0,48
7,50
7,81
7,81
125
125
62,5
1250.06
0.12
5
5
0.48
0.48
7.50
7.81
7.81
125
125
62.5
125
0,06
3,90
3,90
0,24
0,24
3,90
7,81
7,81
62,5
62,5
31,5
1250.06
0.06
3.90
3.90
0.24
0.24
3.90
7.81
7.81
62.5
62.5
31.5
125
mirabis pathogen ...
Friedländer-Bacilluspathogenic
mirabis pathogenic ...
Friedlander Bacillus
GiftigkeitToxicity
der Tetracyclinbase beträgt 2,5 g/kg bei oraler Verabreichung an Mäuse (Methode von K a e b e r und Behrens).the tetracycline base is 2.5 g / kg when administered orally to mice (method of K a e b e r and Behrens).
Die DLThe DL
5050
*) I. P = Institut Pasteur*) I. P = Pasteur Institute
Ein Vergleich dieser Ergebnisse zeigt, daß das Tetracyclinascorbat zwar, verglichen mit dem Hydrochlorid, die gleiche oder sogar die doppelte bakteriostatische Aktivität besitzt, je nach den Keimen, daß jedoch das erfindungsgemäße Tetracyclinlaktat je nach den Keimen, die gleiche bakteriostatische Wirksamkeit wie das Ascorbat, oft jedoch sogarA comparison of these results shows that the tetracycline ascorbate, compared with the hydrochloride, has the same or even twice the bacteriostatic activity, depending on the germs, However, that the tetracycline lactate according to the invention, depending on the germs, the same bacteriostatic Effectiveness like ascorbate, but often even
etwa die doppelte wie dieses besitzt, was zweifellos eine Bereicherung der Technik bedeutet.about twice as much as this one, which undoubtedly means an enrichment of the technology.
Das Tetracyclinlaktat besitzt ferner, verglichen mit dem Ascorbat, den Vorteil, Milchsäure im Magen freizusetzen, deren Anwesenheit im Darm aktiv zur Aufrechterhaltung und guten Entwicklung der Darmflora beiträgt und so die negative Wirkung der reinen Tetracyclinbase korrigiert. Außerdem übt die in Freiheit gesetzte Milchsäure eine nicht zu übersehende antiseptische Wirkung gegenüber den meisten pathogenen Keimen aus, insbesondere gegen Keime, die einen Darmtropismus hervorrufen, so daß die bakteriostatische Wirkung des Tetracyclins dadurch vervollständigt wird.Compared with ascorbate, tetracycline lactate also has the advantage of having lactic acid in the stomach to release, their presence in the intestine actively to maintain and good development of the intestinal flora contributes and thus corrects the negative effect of the pure tetracycline base. In addition, the in Lactic acid set free an unmistakable antiseptic effect on most pathogenic germs, especially against germs that cause an intestinal tropism, so that the bacteriostatic effect of the tetracycline is thereby completed.
übrigens ist die DE50 »in vivo« bei intraperitonealer Injektion von weißen Mäusen Rapp mit einem Körpergewicht von 20 g für eine 5000fach tödliche Dosis einer Kultur von Diplococcus pneumoniae der Gruppe T des Stamms Y 145 mg/kg für die Tetracyclinbase, während sie für das Tetracyclinlaktat nur 125 mg/kg beträgt.Incidentally, the DE 50 "in vivo" with intraperitoneal injection of white mice Rapp with a body weight of 20 g for a 5000-fold lethal dose of a culture of Diplococcus pneumoniae of group T of strain Y is 145 mg / kg for the tetracycline base, while for the Tetracycline lactate is only 125 mg / kg.
Tetracyclinlaktat ist auch gegenüber bestimmten Viren wirksam, welche die Lymphogranulomatose, die Psittacose und die atypische primäre Pneumonie verursachen. In hohen Konzentrationen ist das Laktat auch gegenüber den Tuberkulosebazillus und gegenüber Amöben wirksam.Tetracycline lactate is also effective against certain viruses that cause lymphogranulomatosis, cause psittacosis and atypical primary pneumonia. In high concentrations it is the lactate is also effective against the tuberculosis bacillus and against amoebas.
Verträglichkeitcompatibility
Verträglichkeitsversuche mit Tetracyclinlaktat wurden im Vergleich zur Tetracyclinbase durchgeführt, indem man den Wachstumsgrad von mit starken Dosen dieser Antibiotika versetzten Ratten maß. Es ist bekannt, daß das Tetracyclin die Darmflora zerstört, was eine Avitaminose der Gruppe B und infolgedessen eine Wachstumsverzögerung hervorruft.Compatibility tests with tetracycline lactate were carried out in comparison with the tetracycline base, by measuring the degree of growth of rats given high doses of these antibiotics. It is known that the tetracycline destroys the intestinal flora, causing a group B and avitaminosis consequently causes growth retardation.
Das Experiment bestand darin, daß man einer ersten Gruppe von 10 Tieren 5 mg/100 g/Tag Tetracyclinbase verabreichte, die gleiche Dosis Tetracyclin wurde in Form des Laktats einer zweiten Gruppe von 10 Tieren verabreicht, während eine dritte Gruppe von 10 Testtieren nichts erhielt.The experiment consisted of giving a first group of 10 animals 5 mg / 100 g / day of tetracycline base administered, the same dose of tetracycline was in the form of lactate a second Group of 10 animals, while a third group of 10 test animals received nothing.
Nach 30 Tagen beobachtete man die folgenden Ergebnisse:After 30 days, the following results were observed:
Das durchschnittliche Gewicht der dritten Testtiergruppe war von 100 g auf 175 g angestiegen, d. h. die Gewichtszunahme betrug 75%.The average weight of the third test group had increased from 100 g to 175 g, d. H. the weight gain was 75%.
Das Gewichtsmittel der mit Tetracyclinlaktat versetzten zweiten Testtiergruppe war ebenfalls von 100 g auf 175 g angestiegen, d. h., es hatte gleichfalls eine Gewichtszunahme von 75% stattgefunden wie bei den Testtieren.The weight average of the second group of test animals treated with tetracycline lactate was also from 100 g increased to 175 g, i.e. that is, there was also a 75% weight gain as in the test animals.
Hingegen war das durchschnittliche Gewicht der mit Tetracyclin versetzten ersten Testtiergruppe von 100 auf 150 g angestiegen, d. h. die Gewichtszunahme betrug nur 50%.In contrast, the average weight of the first group of test animals treated with tetracycline was 100 to 150 g increased, i.e. H. the weight gain was only 50%.
Diese Verabreichung wurde durch die Untersuchung der Hydratation und der Anzahl der Stuhlgänge während 24 Stunden für jede der drei aus 10 Tieren bestehenden Gruppe vervollständigt.This administration was carried out by examining hydration and the number of bowel movements completed over 24 hours for each of the three groups of 10 animals.
So betrug die Anzahl von Stuhlgängen nach 30 Tagen 13 für die dritte Gruppe von Testtieren, 17 für die mit Tetracyclinlaktat behandelten und 27 für die mit der Tetracyclinbase behandelten.The number of bowel movements after 30 days was 13 for the third group of test animals, 17 for those treated with tetracycline lactate and 27 for those treated with tetracycline base.
Die Untersuchung der Hydratation wurde so durchgeführt, daß man ein weißes Papierfilter unter das untere Käfiggitter legte. Im Normalfall darf der Kot keinen Rand ergeben; wenn jedoch die Hydra-' tation sehr stark wird, ist der Rand um so stärker, je intensiver die Hydratation ist; der Urin stört diesen Versuch nicht, da die Abdrücke von diesem und die Abdrücke des Kots sich nicht vereinigen und sich ohne weiteres überlagern.The study of hydration was carried out by placing a white paper filter under put the lower cage grid. Normally the manure must not give a border; but if the hydra- ' When the hydration becomes very strong, the more intense the hydration, the stronger the edge; the urine bothers do not attempt this, as the imprints of this and the imprints of the feces do not unite and easily overlap.
Bei der dritten Gruppe von Testtieren wurde kein Rand festgestellt. Die Anwesenheit von Rändern wurde jedoch bei den mit den Antibiotika behandelten Tieren festgestellt: Der mittlere Durchmesser der Ränder betrug 2,4 cm für die mit der Tetracyclinbase behandelten Tiere und lediglich 0,2 cm für die mit Tetracyclinlaktat behandelten Tiere.No edge was found in the third group of test animals. The presence of edges however, was found in the animals treated with the antibiotics: The mean diameter of the Margins were 2.4 cm for the animals treated with the tetracycline base and only 0.2 cm for those with Tetracycline lactate treated animals.
Die vorstehenden Versuche zeigen, daß das Tetracyclinlaktat viel verträglicher ist als die Tetracyclinbase, und zwar infolge der Anwesenheit des organischen Laktations, welches ein sehr rasches Wiederaufleben der üblichen Darmflora, d. h. der Colibazillen und der Milchsäurebazillen, zu ermöglichen scheint, wobei die Darmflora gleichzeitig gegen Bakterien und die pathogenen Mykosen geschützt wird.The above experiments show that the tetracycline lactate is much more tolerable than the tetracycline base, owing to the presence of organic lactation, which has a very rapid resurgence the usual intestinal flora, d. H. Colibacilli and Lactic Acid Bacilli, seems to enable whereby the intestinal flora is protected against bacteria and pathogenic mycoses at the same time.
Das Tetracyclinlaktat besitzt auch noch den Vorteil, daß es wasserlöslicher ist als Tetracyclin.The tetracycline lactate also has the advantage that it is more water-soluble than tetracycline.
25 Klinische Versuche 25 clinical trials
Die klinischen Versuche haben den Wert des Tetracyclinlaktats bestätigt, wie dies die beiden nachstehend beschriebenen Behandlungsfälle bezeugen:The clinical trials have confirmed the value of tetracycline lactate, as have the two below testify the treatment cases described:
Erster FallFirst case
Ein 7jähriges Mädchen, das eine Pneumokokken-Pneumonie besaß, war schon mit Antibiotika behandelt worden und insbesondere mit Penicillin G. Der Keim erwies sich jedoch als besonders resistent. Sie erhielt 6 Tage 0,5 g/Tag Tetracyclin vier mal täglich; eine wesentliche Verbesserung wurde festgestellt, jedoch trat am 5. Tag eine Diarrhöe auf, die sich am nächsten Tag sehr rasch verstärkte.A 7 year old girl with pneumococcal pneumonia had already been treated with antibiotics and especially with penicillin G. However, the germ proved to be particularly resistant. She received tetracycline 0.5 g / day four times a day for 6 days; a significant improvement was noted, however, on the 5th day diarrhea appeared which intensified very rapidly the next day.
Die kleine Kranke wurde am 7. Tag mit Tetracyclinlaktat, und zwar mit 0,20 g am Morgen und am Abend behandelt. Seit dem Morgen fing die Diarrhöe sich zu bessern an. Die Behandlung wurde dann noch 4 Tage fortgesetzt, nach deren Ablauf der Stuhlgang wieder fast normal und die Kranke geheilt war.The little patient was given tetracycline lactate on the 7th day, with 0.20 g in the morning and treated in the evening. Since the morning the diarrhea began to improve. Treatment was then continued for another 4 days, after which the stool was almost normal again and the patient was sick was cured.
Zweiter FallSecond case
Ein junger 20jähriger Mann mit Verdauungsstörungen kam zur Behandlung einer durch das Laboratorium bestätigten Gonorrhöe (intrazellulare Neisser-Gonokokken in aus der Harnröhre kommendem Eiter).A young 20 year old man with indigestion came to treatment for one by the Laboratory confirmed gonorrhea (intracellular Neisser gonococci in coming from the urethra Pus).
Eine Behandlung mit Tetracyclin wurde mit 1,5 g täglich in Form von vier Dosen durchgeführt; gleich zu Beginn der Behandlung trat jedoch eine mit Übelkeit verbundene Dickdarmentzündung auf.Treatment with tetracycline was carried out at 1.5 g daily in the form of four doses; same however, colon inflammation associated with nausea developed at the start of treatment.
Das Tetracyclin wurde durch Tetracyclinlaktat in einer Dosierung von 0,5 g alle 12 Stunden ersetzt, das ausgezeichnet vertragen wurde. Der Kranke war nach 4 Behandlungstagen geheilt. Das Laboratorium bestätigte die Abwesenheit von intrazellularen Gonokokken in der Harnleiterflüssigkeit.The tetracycline was replaced by tetracycline lactate at a dosage of 0.5 g every 12 hours, that was tolerated excellently. The patient was cured after 4 days of treatment. The laboratory confirmed the absence of intracellular gonococci in the ureteral fluid.
Pharmazeutische FormenPharmaceutical forms
Tetracyclinlaktat wird vorzugsweise in Kapseln mit 0,5 g aktiver Substanz für Erwachsene, wobei diese Kapseln in mit einem wasserentziehenden Mittel versehenen Fläschchen aufbewahrt werden, verabreicht.Tetracycline lactate is preferably given in capsules containing 0.5 g of active substance for adults these capsules are kept in bottles with a dehydrating agent, administered.
Für Kinder wird Tetracyclinlaktat in Form von in Säckchen oder Beuteln verpacktem mit Kakao versetztem Pulver in Mengen von 0,10 g verabreicht, wobei das Pulver in etwas gezuckerter und mit Wasser verdünnter lauwarmer Milch aufgelöst wird. Für diese letztere Verabreichung kann das mit Kakao versetzte Pulver auch durch einen aromatisierten Zucker ersetzt werden.For children, tetracycline lactate comes in the form of sachets or sachets with cocoa added powder administered in amounts of 0.10 g, the powder in a little sweetened and with water diluted lukewarm milk is dissolved. For this latter administration, cocoa can be used mixed powder can also be replaced by a flavored sugar.
Die Verabreichung des Tetracyclinlaktat enthaltenden Arzneimittels erfolgt auf oralem Wege.The drug containing tetracycline lactate is administered orally.
Dosierungdosage
Eine Kapsel oder ein Beutelchen wird alle 12 Stunden verabfolgt.One capsule or sachet is given every 12 hours.
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