DE1912581B2 - Thienyl (2) acetamides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Thienyl (2) acetamides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing themInfo
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Description
in der Ar einen Phenyl-, Thienyl(2)- oder Cyclohexylrest, R ein Wasserstoffatom oder den Methyl- oder Phenylrest darstellt, A und B, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils einen Methyl-, Äthyl- oder Phenäthyl-Rest oder gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen-Rest oder die Gruppe — C2H4 — OC2H4 — bedeuten und Z das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom oder die Gruppe 9CH2RX5 ist, wobei R' ein Wasserstoffatom oder den Methyl-, Phenyl- oder Äthinylrest bedeutet und Χθ ein Anion einer therapeutisch verträglichen anorganischen Säure darstellt.in which Ar represents a phenyl, thienyl (2) or cyclohexyl radical, R represents a hydrogen atom or the methyl or phenyl radical, A and B, which can be the same or different, individually each represent a methyl, ethyl or phenethyl radical or together represent a tetramethylene, pentamethylene radical or the group - C 2 H 4 - OC 2 H 4 - and Z is the lone pair of electrons on the nitrogen atom or the group 9 CH 2 RX 5 , where R 'is a hydrogen atom or the methyl, Phenyl or ethynyl radical and Χ θ represents an anion of a therapeutically acceptable inorganic acid.
2. Methobromid des 2 - Phenyl - 2α - thienyl-2 - hydroxy - N - (/J - pyrrolidino - äthyl) - N - methylacetamids. 2. Methobromide of 2 - phenyl - 2α - thienyl-2 - hydroxy - N - (/ I - pyrrolidino - ethyl) - N - methylacetamide.
3. Verfahren zur Herstellung der Thienyl-(2)-acetamide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Glyoxylsäurederivat der allgemeinen Formel3. Process for the preparation of the thienyl- (2) -acetamides according to claim 1, characterized in that one in a known manner Glyoxylic acid derivative of the general formula
Rl —COCOZR l —COCOZ
3535
in der R1 einen Cyclohexyl-, Phenyl- oder Thienyl-(2)-Rest bedeutet und Z eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe bedeutet, aus der durch Hydrolyse eine Hydroxylgruppe erhalten werden kann, mit einem Ν,Ν'-substituierten Äthylendiamin der allgemeinen Formelin which R 1 denotes a cyclohexyl, phenyl or thienyl (2) radical and Z denotes a hydroxyl group or a group from which a hydroxyl group can be obtained by hydrolysis, with a Ν, Ν'-substituted ethylenediamine of the general formula
CH2-NCH 2 -N
CH2 — NH — RCH 2 - NH - R
in der die Substituenten A und B, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils einen Methyl-, Äthyl- oder Phenäthyl-Rest oder gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen-Rest oder die Gruppe —C2H4 — OC2H4— bedeuten und R ein WasserstolTatom oder den Methyl- oder Phenylrest darstellt, zu einem N,N-disubstituierten Glyoxamid der allgemeinen Formelin which the substituents A and B, which can be the same or different, each individually represent a methyl, ethyl or phenethyl radical or together a tetramethylene, pentamethylene radical or the group —C 2 H 4 - OC 2 H 4 - and R represents a hydrogen atom or the methyl or phenyl radical, to an N, N-disubstituted glyoxamide of the general formula
R1 —COCO —NR 1 —COCO —N
CH,-CH,-NCH, -CH, -N
6060
in der die Substituenten R1, R, A und B die obengenannten Bedeutungen besitzen, kondensiert, diese Verbindung mit einem metallorganischen Reagenz der allgemeinen Formelin which the substituents R 1 , R, A and B have the abovementioned meanings, this compound is condensed with an organometallic reagent of the general formula
R2MR 2 M
in der, wenn R1 einen Cyclohexyl- oder Phenyl-Rest darstellt, R2 ein Thienyl-(2)-Rest ist, und wenn R1 ein Thienyl-(2)-Rest ist, R2 einen Cyclohexyl-, Phenyl- oder Thienyl-(2)-Rest bedeutet und M ein Alkalimetall oder einen monovalenten, anionischen metallischen Rest darstellt, in ein N,N-disubstituiertes 2-Hydroxy-thienyl-(2)-acetamid der allgemeinen Formelin which, when R 1 is a cyclohexyl or phenyl radical, R 2 is a thienyl (2) radical, and when R 1 is a thienyl (2) radical, R 2 is a cyclohexyl, phenyl or Thienyl (2) radical and M represents an alkali metal or a monovalent, anionic metallic radical, in an N, N-disubstituted 2-hydroxy-thienyl- (2) -acetamide of the general formula
R1 R 1
CH,- CH,- NCH, - CH, - N
C-CON BC-CON B
/I \/ I \
R2 OH RR 2 OH R
umsetzt, in der R, R1, R2, A und B die obengenannten Bedeutungen besitzen und wenigstens einer der Substituenten R1 und R2 einen Thienyl-(2)-Rest darstellt, und gegebenenfalls diese Verbindung mit einem Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Propargylhalogenid oder -ester umsetzt.converts, in which R, R 1 , R 2 , A and B have the meanings given above and at least one of the substituents R 1 and R 2 is a thienyl (2) radical, and optionally this compound with a methyl, ethyl Reacts, benzyl or propargyl halide or ester.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.4. Pharmaceutical compositions consisting of at least one compound according to Claim 1 and usual carriers and auxiliaries.
Gegenstand der Erfindung sind Thienyl(2)-acetamide der allgemeinen Formel I:The invention relates to thienyl (2) acetamides of the general formula I:
ΓΊΙ
^s'ΓΊΙ
^ s'
ArAr
OHOH
C —N-CH,-CH2-NC -N-CH, -CH 2 -N
Z BE.g.
45 in der Ar einen Phenyl-, Thienyl(2)- oder Cyclohexylrest, R ein Wasserstoffatom oder den Methyl- oder Phenylrest darstellt, A und B, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils einen Methyl-, Äthyloder Phenäthyl-Rest oder gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen-Rest oder die Gruppe — C2H4 — OC2H4 — bedeuten und Z das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom oder die Gruppe s'CHzR'X61 ist, wobei R' ein Wasserstoffatom oder den Methyl-, Phenyl- oder Äthinylrest bedeutet und ΧΘ ein Anion einer therapeutisch verträglichen anorganischen Säure darstellt. 45 in which Ar represents a phenyl, thienyl (2) or cyclohexyl radical, R represents a hydrogen atom or the methyl or phenyl radical, A and B, which can be the same or different, each individually a methyl, ethyl or phenethyl radical or together a tetramethylene, pentamethylene radical or the group - C 2 H 4 - OC 2 H 4 - and Z is the lone pair of electrons on the nitrogen atom or the group s'CHzR'X 61 , where R 'is a hydrogen atom or the methyl, Phenyl or ethynyl radical and Χ Θ represents an anion of a therapeutically acceptable inorganic acid.
Die neuen Thienylacetamide der allgemeinen Formel I besitzen eine bedeutende antispasmotischc Wirkung, die derjenigen des N-Butylscopolamins überlegen ist.The new thienylacetamides of the general formula I have a significant antispasmotic effect, superior to that of N-butylscopolamine is.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist das Methobromid des 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(^-pyrrolidinoäthyl)-N-methylacetamids besonders hervorzuheben.Among the compounds of general formula 1 is the methobromide of 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N - (^ - pyrrolidinoethyl) -N-methylacetamide Of particular note.
Das Herstellungsverfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das gleichfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist dadurch gekennzeich-The preparation process of the compounds of general formula I, which is also the subject of present invention is characterized by
net, daß man in ap sich bekannter Weise ein Glyoxylsäurederivat der allgemeinen Formelnet that one can use a glyoxylic acid derivative in a known manner the general formula
R1—COCOZR 1 -COCOZ
in der R1 einen Cyclohexyl-, Phenyl- oder Thienyl-(2)-Rest bedeutet und Z eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe bedeutet, aus der durch Hydrolyse eine Hydroxylgruppe erhalten werden kann, mit einem Ν,Ν'-substituierten Äthylendiamin der allgemeinen Formel .in which R 1 denotes a cyclohexyl, phenyl or thienyl (2) radical and Z denotes a hydroxyl group or a group from which a hydroxyl group can be obtained by hydrolysis, with a Ν, Ν'-substituted ethylenediamine of the general formula .
CH2-NCH 2 -N
CH2-NH-RCH 2 -NH-R
kondensiert, in der die Substituenten A und B, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils einen Methyl-, Äthyl- oder Phenäthyl-Rest oder gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen-Rest oder die Gruppe -C2H4- OC2H4- bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder den Methyl- oder Phenylrest darstellt, zu einem N,N-disubstituiertcn Glyoxamid der allgemeinen Formel A condensed in which the substituents A and B, which may be the same or different, each individually represent a methyl, ethyl or phenethyl radical or together a tetramethylene, pentamethylene radical or the group -C 2 H 4 - OC 2 H 4 - and R represents a hydrogen atom or the methyl or phenyl radical, to an N, N-disubstituted glyoxamide of the general formula A
CH2-CH7-NCH 2 -CH 7 -N
R1 — COCO — NR 1 - COCO - N
R1 R 1
CH3-CH5-NCH 3 -CH 5 -N
C-CONC-CON
R2 OHR 2 OH
IOIO
\\
in der die Substituenten R1, R, A und B die obengenannten Bedeutungen besitzen, kondensiert, diese Verbindung mit einem metallorganischen Reagenz der allgemeinen Formelin which the substituents R 1 , R, A and B have the abovementioned meanings, this compound is condensed with an organometallic reagent of the general formula
R2MR 2 M
in der, wenn R1 einen Cyclohexyl- oder Phenyl-Rest darstellt, R2 ein Thienyl-(2)-Rest ist, und wenn R1 ein Thienyl-(2)-Rest ist, R2 einen Cyclohexyl-, Phenyl- oder Thienyl-(2)-Rest bedeutet und M ein Alkalimetall oder einen monovalenten, anionischen metallischen Rest darstellt, in ein Ν,Ν-disubstituiertes 2-Hydroxythienyl-(2)-acetamid der allgemeinen Formelin which, when R 1 is a cyclohexyl or phenyl radical, R 2 is a thienyl (2) radical, and when R 1 is a thienyl (2) radical, R 2 is a cyclohexyl, phenyl or Thienyl (2) radical and M represents an alkali metal or a monovalent, anionic metallic radical, in a Ν, Ν-disubstituted 2-hydroxythienyl (2) acetamide of the general formula
4545
umsetzt, in der R, R1, R2, A und B die obengenannten Bedeutungen besitzen und wenigstens einer der Substituenten R1 und R2 einen Thienyl-(2)-Rest darstellt, und gegebenenfalls diese Verbindung mit einem Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Propargylhalogenid oder -ester umsetzt.converts, in which R, R 1 , R 2 , A and B have the meanings given above and at least one of the substituents R 1 and R 2 is a thienyl (2) radical, and optionally this compound with a methyl, ethyl Reacts, benzyl or propargyl halide or ester.
Das Verfahren kann unter anderem durch die folgenden Ausführungsformen charakterisiert sein:The method can include the following Embodiments to be characterized:
1. Die Kondensation zwischen einem funktionellen Derivat der R1-Glyoxylsäure und dem substituierten Äthylendiamin wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem linearen oder cyclischen Äther;1. The condensation between a functional derivative of R 1 -glyoxylic acid and the substituted ethylenediamine is carried out in an organic solvent, preferably an aromatic hydrocarbon or a linear or cyclic ether;
2. Die Kondensation zwischen der R1-Glyoxylsäure und dem substituierten Äthylendiamin wird in Anwesenheit eines dehydratisierenden Mittels und insbesondere eines Dialkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimides durchgeführt;2. The condensation between the R 1 -glyoxylic acid and the substituted ethylenediamine is carried out in the presence of a dehydrating agent and in particular a dialkyl or dicycloalkylcarbodiimide;
3. Das funktioneile Derivat der R^Glyoxylsäure ist ein Säurehalogenid;3. The functional derivative of R ^ glyoxylic acid is an acid halide;
4. Die Kondensation zwischen dem Rx-G!yoxylsäureamid und dsm metallorganischen Derivat wird in einem linearen oder cyclischen Äther und insbesondere in Äihyläther und Tetrahydrofuran durchgeführt;4. The condensation between the R x -G! Yoxylsäureamid and the organometallic derivative is carried out in a linear or cyclic ether and in particular in ethyl ether and tetrahydrofuran;
5. Das metallorganische Reagens ist ein Lithiumderivat oder ein Organomagnesiumhalogenid oder ein Organozinksalz;5. The organometallic reagent is a lithium derivative or an organomagnesium halide or an organozinc salt;
6. Die Bildung der quaternären Ammoniumverbindung findet in einem Lösungsmittel, wie Aceton, staiu6. The formation of the quaternary ammonium compound found in a solvent such as acetone, staiu
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Methobromid des 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(^-pyrrolidino-äthyl) Methobromide des 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N - (^ - pyrrolidino-ethyl)
Stufe ALevel a
N-(/f-Pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-a-thienylglyoxamid N - (/ f-pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-a-thienylglyoxamide
Zu einer Lösung von 63,9 g a-Thienylglyoxylsäurechlorid in 450 cm3 Benzol gibt man eine Lösung von 46,9 g N - Pyrrolidino - N' - methyl - äthylendiamin in 450 cm3 Benzol und hält die Temperatur bei 200C; man läßt das Gemisch eine Nacht lang stehen, saugt das gebildete Hydrochlorid ab, nimmt in Wasser auf, macht mit einer verdünnten Kaliumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Äther; man verdampft die organische Phase und destilliert den ölrückstand; man erhält 69 g N-(/?-Pyrrolidino-äthyl)-N-methyla-thienyl-glyoxamid in Form eines klaren gelben Öles, das bei 192°C/2mm überdestillierte, Ausbeute: 71%.To a solution of 63.9 g of a-Thienylglyoxylsäurechlorid in 450 cm 3 of benzene, a solution of 46.9 g N - pyrrolidino - N '- methyl - ethylenediamine in 450 cm 3 of benzene and the temperature is maintained at 20 0 C; the mixture is left to stand for a night, the hydrochloride formed is filtered off with suction, taken up in water, made alkaline with a dilute potassium carbonate solution and extracted with ether; the organic phase is evaporated and the oil residue is distilled; 69 g of N - (/? - pyrrolidino-ethyl) -N-methyla-thienyl-glyoxamide are obtained in the form of a clear yellow oil which distilled over at 192 ° C./2 mm, yield: 71%.
Analyse: C13Hi8N2O2S = 266,35.Analysis: C 13 Hi 8 N 2 O 2 S = 266.35.
Berechnet ... N 10,51%;
gefunden .... N 10,65%.Calculated ... N 10.51%;
found .... N 10.65%.
IR-Spektrum:
Anwesenheit von C = O bei 1650 cm"1.IR spectrum:
Presence of C = O at 1650 cm " 1 .
Das Hydrüchlorid des N - iß - Pyrrolidino - äthyl)-N-methy!-i'-thienyl-glyoxamides liegt in Form farbloser Kristalle vor, die in Wasser löslich sind und bei 1700C scr--WiThe hydrochloride of the N- iß- pyrrolidino-ethyl) -N-methy! -I'-thienyl-glyoxamides is in the form of colorless crystals, which are soluble in water and at 170 0 C scr - Wi
Analyse:Analysis:
Berechnet ... N9,25, Cl 11,71%;
gefunden .... N 9,31, Cl 11,69%.Calculated ... N9.25, Cl 11.71%;
found .... N 9.31, Cl 11.69%.
Das N-(/i-Pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-(i-thienylglyoxamid kann auch auf folgende Weise erhalten werden:The N - (/ i-pyrrolidino-ethyl) -N-methyl- (i-thienylglyoxamide can also be obtained in the following ways:
Man löst 41,2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 300 cm3 Aceton, kühlt die Lösung auf 00C ab und fügt eine Lösung von 31,3g «-Thienyl-glyoxylsäure in 150 cm3 Aceton hin2u und hält die Temperatur unterhalb + 50C; man rührt 10Minuten und fugt eine Lösung von 12,8 g N-PyrroIidine-N'-methyl-äthylendiamin in 100 cm3 Aceton hinzu, wobei man die Temperatur zwischen J 5"C. und +100C hält; man filtriert undDissolve 41.2 g of dicyclohexylcarbodiimide in 300 cm 3 of acetone, the solution is cooled to 0 0 C, and added a solution of 31,3g "-thienyl-glyoxylic acid in 150 cm 3 of acetone hin2u keeping the temperature below + 5 0 C; the mixture is stirred for 10 minutes and a solution of 12.8 g of N-pyrroline-N'-methyl-ethylenediamine in 100 cm 3 of acetone is added, the temperature being kept between J 5 "C. and +10 0 C; the mixture is filtered and
verdampft das Lösungsmittel unter reduziertem Druck; man nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet, verdampft den Äther und destilliert den ölrückstand; man erhält das N - (ß - Pyrrolidino - äthyl;- N - methyl - «- thienvlglyoxamid, das bei 216 bis 218"C'6 mm Hg destilliert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 170 C.evaporates the solvent under reduced pressure; the residue is taken up in ether, the ether phase is washed with a dilute sodium carbonate solution, then with water, dried, the ether is evaporated and the oil residue is distilled; the N - (β - pyrrolidino - ethyl; - N - methyl - «- thienvlglyoxamid, which distills at 216 to 218"C'6 mm Hg. The hydrochloride melts at 170 ° C. is obtained.
Stufe BLevel B.
2-Phenyl-2-(u-thienyl)-2-hydroxy-N-(/f-pyrroiidinoäthyI)-N-methyl-acetamid 2-phenyl-2- (u-thienyl) -2-hydroxy-N - (/ f-pyrrolidinoethyI) -N-methyl-acetamide
Zu einer Lösung von 12 g N-(/*-Pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-a-thienyl)-glyoxamid in 66 cm3 Äther fügt man eine ätherische Lösung von 0,05 MoI Phenylmagnesiumbromid und kocht 30 Minuten unter Rückfluß; man gießt in ein Gemisch aus Chlorwasserstoffsäure rrrrstoßenes Eis, saugt den Niederschlag ab und nimmt in Wasser auf; man macht mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung alkalisch und saugt den Niederschlag ab; man erhält das 2-Phenyl-2«-thienyl-2-hydroxy-N-(/i-pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-acetamid in Form farbloser Kristalle, Schmelzpunkt 134"C (Ausbeute: 55%).An ethereal solution of 0.05 mol of phenylmagnesium bromide is added to a solution of 12 g of N - (/ * - pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-a-thienyl) -glyoxamide in 66 cm 3 of ether and the mixture is refluxed for 30 minutes; Crushed ice is poured into a mixture of hydrochloric acid, the precipitate is filtered off with suction and taken up in water; it is made alkaline with a dilute sodium carbonate solution and the precipitate is filtered off with suction; 2-phenyl-2'-thienyl-2-hydroxy-N - (/ i-pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-acetamide is obtained in the form of colorless crystals, melting point 134 ° C. (yield: 55%).
Analyse: C19H24N2O2S = 344.46.Analysis: C 19 H 24 N 2 O 2 S = 344.46.
Berechnet ... N 8,13%;
gefunden N 8,23%.Calculated ... N 8.13%;
found N 8.23%.
IR-Spcktrum: Tetrachlorkohlenstoff.IR spectrum: carbon tetrachloride.
Anwesenheit von OH bei 3350 cm"1.
Anwesenheit von C = O bei 1650 cm "'.Presence of OH at 3350 cm " 1 .
Presence of C = O at 1650 cm "'.
Das 2-Phenyl-2-«-thienyl-2-hydroxy-N-(/y-pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-acetamid kann als Hydrochlorid charakterisiert werden. Zu diesem Zwecke suspendiert man 3,65 g der eben erhaltenen Base in 50 cm3 Äthanol und fügt 6,2 cm3 einer alkoholischen, l,7n-Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu; nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert das Hydrochlorid des 2-Phenyl-2<i-thienyl-2-hydroxy - N -(//- pyrrolidino- äthyl)- N - methyl - acetamid, und schmilzt bei 190' C (Ausbeute: 75%).The 2-phenyl-2 - «- thienyl-2-hydroxy-N - (/ y-pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-acetamide can be characterized as a hydrochloride. For this purpose, 3.65 g of the base just obtained are suspended in 50 cm 3 of ethanol and 6.2 cm 3 of an alcoholic, 1,7N hydrochloric acid solution are added; After the solvent has evaporated in vacuo, the hydrochloride of 2-phenyl-2-i-thienyl-2-hydroxy-N- (// -pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-acetamide crystallizes and melts at 190 ° C. (yield : 75%).
Analyse: C19H24N2O2S · HCl = 380,93.Analysis: C 19 H 24 N 2 O 2 S • HCl = 380.93.
Berechnet:Calculated:
C 59,90. H 6,61, N 7.35. S 8,43. Cl 9,31%;
gefunden:C 59.90. H 6.61, N 7.35. S 8.43. Cl 9.31%;
found:
C 60.2. H 6,6, N 7,4. S 8,4, Cl 9,4%.C 60.2. H 6.6, N 7.4. S 8.4, Cl 9.4%.
Stufe CLevel C
Methobromid des 2-Phenyl-2«-thienyl-2-hydroxy-N-(/i-pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-acetamid Methobromide of 2-phenyl-2'-thienyl-2-hydroxy-N - (/ i-pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-acetamide
Man löst 4,9 g 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N - (ß - pyrrolidino - äthyl) - N - methyl - acetamid in 400 cm3 Aceton, fügt 25 cm3 einer Lösung, die 62% Methylbromid in Aceton enthält, hinzu und läßt eine Nacht lang stehen; man saugt die gebildeten Kristalle ab und erhält nach der Umknstallisation aus Isopropanol das gesuchte Produkt, welches bei 202" C schmilzt (Ausbeute: 77%). Das Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor, die in Wasser löslich sind.4.9 g of 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N - (ß - pyrrolidino - ethyl) - N - methyl - acetamide are dissolved in 400 cm 3 of acetone, 25 cm 3 of a solution containing 62% methyl bromide is added in acetone, added and left to stand for one night; the crystals formed are filtered off with suction and, after conversion from isopropanol, the sought product is obtained, which melts at 202 ° C. (yield: 77%). The product is in the form of colorless crystals which are soluble in water.
Analyse: C20H27BrN2O2S = 439,42.
Berechnet:Analysis: C 20 H 27 BrN 2 O 2 S = 439.42.
Calculated:
C 54,66, H 6,19, Br 18,19, N 6,38, S 7,30%;
gefunden:C 54.66, H 6.19, Br 18.19, N 6.38, S 7.30%;
found:
C54J5, H 6,2, Br 18.0. N 6,0, S 7,2%.C54J5, H 6.2, Br 18.0. N 6.0, S 7.2%.
Die fi-Thienyl-glyoxylsäure kann nach US-PS 3 202 655 eihaiten werden; das entsprechende Säurechlorid wird ausgehend von «-Thienyl-glyoxylsäure durch Chlorierung nach bekannten Verfahren erhalten.The fi-thienyl-glyoxylic acid can according to US-PS 3 202 655 will be held; the corresponding acid chloride is obtained starting from -thienyl-glyoxylic acid by chlorination according to known processes.
Methobromid des 2-Phenyl-2«-thienyl-2-hydroxy-2-phenyl-2'-thienyl-2-hydroxy- methobromide
N-(N'-meihyl-N'-phenäthyl-aminoäthyl)-N- (N'-methyl-N'-phenethyl-aminoethyl) -
N-methyl-acetamidsN-methyl-acetamids
Stufe ALevel a
Hydrochlorid des N-(N'-Methyl-N'-phenäthylaminoäthyl)-N-methylphenyl-£,lyoxamids Hydrochloride of N- (N'-methyl-N'-phenethylaminoethyl) -N-methylphenyl- £, lyoxamide
Man gießt eine Lösung von 27,3 g N,N'-Dimethyl-N'-phenäthyl-äthylendiamin in 55 ecm Benzol unter Kühlung in eine Lösung von 24 g Phenylglyoxylsäurechlorid in 200ecm Benzol; es bildet sich ein öl, das langsam kristallisiert; man bringt 1 Stunde unter Rückfluß und saugt das gebildete Hydrochlorid ab, das man in Äthylacetaf aufnimmt und aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält das Hydrochlorid des N-(N'-Methyl-N'-phenä.thyl-aminoäthyl)-N-methylphenyl-glyoxamides in Form farbloser Kristalle, die bei 155 C schmeLc,. (Ausbeute: 60%).A solution of 27.3 g of N, N'-dimethyl-N'-phenethyl-ethylenediamine is poured in 55 ecm of benzene with cooling in a solution of 24 g of phenylglyoxylic acid chloride in 200ecm benzene; it forms an oil that slowly crystallizes; it is refluxed for 1 hour and the hydrochloride formed is filtered off with suction, which is taken up in ethyl acetate and recrystallized from isopropanol; one receives the hydrochloride des N- (N'-methyl-N'-phenä.thyl-aminoäthyl) -N-methylphenyl-glyoxamides in the form of colorless crystals, which at 155 C schmeLc ,. (Yield: 60%).
Analyse: C20H24N2O2 · HCl = 360,87.
Berechnet ... N 7,76 Cl 9,82%;
gefunden .... N 7,88-7,65, Cl 9,87%.Analysis: C 20 H 24 N 2 O 2 • HCl = 360.87.
Calculated ... N 7.76 Cl 9.82%;
found .... N 7.88-7.65, Cl 9.87%.
IR-Spektrum:
Banden bei 1650 und 1675 cm"1.IR spectrum:
Bands at 1650 and 1675 cm " 1 .
Stufe BLevel B.
2- Phenyl-2a-th:enyl-2-hydroxy-N-(N '-methyl-N'-phenäthyl-aminoäthyl)-N-methyl-acetamid 2-phenyl-2a-th: enyl-2-hydroxy-N- (N'-methyl-N'-phenethyl-aminoethyl) -N-methyl-acetamide
Man suspendiert 49,76 g des oben erhaltenen Hydrochlorides in 180 cm3 Wasser, macht durch Zugabe einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung alkalisch, behandelt das Gemisch mit Äther, trocknet die Ätherphasen über Natriumsulfat, filtriert und destilliert bis zur Trockne; man erhält so 43,95 g N-(N'-Methyl-N' - phenäthyl - aminoäthyl) - N - methylphenyl - glyoxamid, das man so wie es ist in der darauffolgenden Synthese verwendet.49.76 g of the hydrochloride obtained above are suspended in 180 cm 3 of water, made alkaline by adding a 10% strength potassium carbonate solution, the mixture is treated with ether, the ether phases are dried over sodium sulfate, filtered and distilled to dryness; 43.95 g of N- (N'-methyl-N'-phenethyl-aminoethyl) -N-methylphenyl-glyoxamide are obtained, which is used as it is in the subsequent synthesis.
Man löst die oben erhaltenen 43,95 g der Base in 250 cm3 Äther, gießt diese Lösung in eine Ätherlösung, die 0,178 Mol Thienyl(2)-magnesiumbromid enthält und kocht 15 Minuten unter Rückfluß; man gießt auf eine Chlorwasserstoffsäure/Eismischung und saugt das gebildete unlösliche Hydrochlorid ab, das man in Wasser suspendiert; man macht durch Zugabe einer verdünnten Natriumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Äther; nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man das 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(N'-methyl-N'-phenäthyl-aminoäthyl)-N-methylacetamid in Form farbloser Kristalle, die bei 96° C schmelzen.The 43.95 g of the base obtained above are dissolved in 250 cm 3 of ether, this solution is poured into an ether solution containing 0.178 mol of thienyl (2) magnesium bromide and refluxed for 15 minutes; it is poured onto a hydrochloric acid / ice mixture and the insoluble hydrochloride formed is filtered off with suction and suspended in water; it is made alkaline by adding a dilute sodium carbonate solution and extracted with ether; after evaporation of the solvent and recrystallization from isopropyl ether, 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N- (N'-methyl-N'-phenethyl-aminoethyl) -N-methylacetamide is obtained in the form of colorless crystals, which at Melting at 96 ° C.
Analyse: C24H28N2O2S = 408,54.Analysis: C 24 H 28 N 2 O 2 S = 408.54.
Berechnet ... N6,85%;
gefunden .... N 6,89%.Calculated ... N6.85%;
found .... N 6.89%.
IR-Spektrum:IR spectrum:
Anwesenheit von — OH bei 3400cm"1, Anwesenheit von O = O bei 1650 cm"1.Presence of - OH at 3400 cm " 1 , presence of O = O at 1650 cm" 1 .
Das 2 - Phenyl - 2« - thienyl - 2 - hydroxy - N - (N' - methyl - N' - phenäthyl - aminoäthyl)- N - methyl - acetamid kann als Hydrochlorid charakterisiert werden. Zu diesem Zwecke löst man 46,25 g der oben erhaltenen Base in 300 cm3 Äthanol und fügt eine alkoholische Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in stöchiometrischer Menge hinzu; man verdampft das Lösungsmittel und behandelt den Rückstand mit siedendem Methyläthylketon; nach der Umkristallisation aus Methyläthylketon erhält man das Hydrochlorid des 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(N'-methyl - N' - phenäthyl - aminoäthyl)- N - methyl - acetamides mit dem Schmelzpunkt bei 158° C.The 2-phenyl-2'-thienyl-2-hydroxy-N- (N'-methyl-N'-phenethyl-aminoethyl) -N-methyl-acetamide can be characterized as a hydrochloride. For this purpose, 46.25 g of the base obtained above are dissolved in 300 cm 3 of ethanol and an alcoholic solution of gaseous hydrochloric acid is added in a stoichiometric amount; the solvent is evaporated and the residue is treated with boiling methyl ethyl ketone; after recrystallization from methyl ethyl ketone, the hydrochloride of 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N- (N'-methyl-N'-phenethyl-aminoethyl) -N-methyl-acetamides with a melting point of 158 ° C. is obtained .
Analyse: C24H28N2O2S · HCl = 445.Analysis: C 24 H 28 N 2 O 2 S • HCl = 445.
Berechnet:Calculated:
C 64,77, H 6,57, N 6,29, S 7,20, Cl 7,95%; gefunden :C 64.77, H 6.57, N 6.29, S 7.20, Cl 7.95%; found :
C 64,9, H 6,7, N 6,3, S 7,4, Cl 8,3%.C 64.9, H 6.7, N 6.3, S 7.4, Cl 8.3%.
Stufe CLevel C
Methobromid des 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(N'-methyl-N'-phenäthyl-aminoäthyl)- Methobromide of 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N- (N'-methyl-N'-phenethyl-aminoethyl) -
N-methyl-acetamidesN-methyl-acetamides
Man arbeitet wie in Stufe C des Beispieles 1; ausgehend von 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(N'-methyl - N' - phenäthy! - aminoäthyl) - N - methyl - acetamid und Methylbromid erhält man das Methobromid des 2 - Phenyl - 2a - thienyl - 2 - hydroxy - N - (N' - methyl-N' - phenäthyl - aminoäthyl) - N - methyl - acetamides, das bei 2040C schmilzt (Ausbeute: 63%).The procedure is as in stage C of Example 1; Starting from 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N- (N'-methyl-N'-phenethy! -aminoethyl) -N-methyl-acetamide and methyl bromide, the methobromide of 2-phenyl- 2a -thienyl is obtained - 2 - hydroxy - N - (N '- methyl-N' - phenethyl - aminoethyl) - N - methyl - acetamides, which melts at 204 0 C (yield: 63%).
Analyse: C25H31BrN2O2S = 503,49.Analysis: C 25 H 31 BrN 2 O 2 S = 503.49.
Berechnet ... N 5,56, Br 15,87%; gefunden .... N 5,57—5,61, Br 15,64—15,59%.Calculated ... N 5.56, Br 15.87%; found .... N 5.57-5.61, Br 15.64-15.59%.
Methobromid des 2,2-Di-a-thienyI-2-hydroxy-N-(/i-pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-acetamides Methobromide of 2,2-Di-a-thienyI-2-hydroxy-N - (/ i-pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-acetamide
Stufe ALevel a
2,2-Di-«-thienyl-2-hydroxy-N-(/J-pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-acetamid 2,2-Di - «- thienyl-2-hydroxy-N - (/ I-pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-acetamide
Man arbeitet wie in Stufe B des Beispieles 1; ausgehend von 43 g N-(//-PyrroIidino-äthyl)-N-methyl- «-thienyl-glyoxamid (erhalten nach Stufe A des Beispieles 1) und 0,21 MoI a-Thienylmagneshimbromid, gelöst in Äther, erhält man nach der Umkristallisation aus IsopropanoL dann aus Äthylacetat, das 2,2-Di- a - thienyl - 2 - hydroxy - N - iß - pyrrolidino - äthyl)-N-methyl-acetamid in Form farbloser Kristalle, die bei 129°C schmelzen (Ausbeute: 31%).The procedure is as in stage B of Example 1; starting from 43 g of N - (// - pyrrolidino-ethyl) -N-methyl- «-thienyl-glyoxamide (obtained according to stage A of Example 1) and 0.21 mol of a-thienylmagneshimbromide, dissolved in ether, is obtained according to the recrystallization from isopropanol then from ethyl acetate, the 2,2-di a - thienyl - 2 - hydroxy - N - ISS - pyrrolidino - ethyl) -N-methyl-acetamide in the form of colorless crystals, melting at 129 ° C (yield: 31%).
Analyse: C17H22N2O2S2 = 350,50. Berechnet ... C 58,25, H 6,33, N 7,99, S 18,30%; gefunden .... C 58,6, H 6,1, N 7,7, S 18,0%.Analysis: C 17 H 22 N 2 O 2 S 2 = 350.50. Calculated ... C 58.25, H 6.33, N 7.99, S 18.30%; found .... C 58.6, H 6.1, N 7.7, S 18.0%.
IR-Spektrum: Tetrachlorkohlenstoff. Anwesenheit von — OH bei 3350 cm"1. Anwesenheil von C = O bei 1650 cm "'.IR spectrum: carbon tetrachloride. Presence of - OH at 3350 cm " 1. Presence of C = O at 1650 cm"'.
Stufe BLevel B.
Methobromid des 2,2-Di-a-thienyl-2-hydroxy-N-(/i-pyrrolidino-äthyl)-N-methyl-acetamides Methobromide of 2,2-di-a-thienyl-2-hydroxy-N - (/ i-pyrrolidino-ethyl) -N-methyl-acetamide
Man arbeitet wie in Stufe C des Beispieles 1; durcl· Einwirkung von Methylbromid auf die in Stufet oben hergestellte Base in Aceton, erhält man nach dei Umkristallisation aus Äthanol das Methobromid des 2,2-Di-fi-thienyl-2-hydroxy-N-(/9-pyrrolidino-äthyl> N-methyl-acetamides, das bei 198CC schmilzt (Ausbeute: 79%). Das Produkt liegt in Form farbloser Kristalle vor, löslich in Wasser.The procedure is as in stage C of Example 1; by the action of methyl bromide on the base prepared in the above step in acetone, the methobromide of 2,2-di-fi-thienyl-2-hydroxy-N - (/ 9-pyrrolidino-ethyl> N is obtained after recrystallization from ethanol -methyl-acetamides, which melts at 198 C C. (yield: 79%) the product is in the form of colorless crystals before, soluble in water.
Analyse: C18H25BrN2O2S2 = 445,44.Analysis: C 18 H 25 BrN 2 O 2 S 2 = 445.44.
Berechnet ... N6.28, Br 17,94%;Calculated ... N6.28, Br 17.94%;
gefunden .... N 6,35—6,37, Br 17,91—18,0%.found .... N 6.35-6.37, Br 17.91-18.0%.
Methobromid des 2-Phenyl-2«-thienyl-2-hydroxy-N-(N',N'-dimethyl-aminoäthyl)-N-phenyl-acetamides Methobromide of 2-phenyl-2'-thienyl-2-hydroxy-N- (N ', N'-dimethyl-aminoethyl) -N-phenyl-acetamide
Stufe ALevel a
N-(N',N'-Dimethyl-aminoäthyl)-N-phenyl-phenylglyoxamides N- (N ', N'-dimethyl-aminoethyl) -N-phenyl-phenylglyoxamides
Man gibt eine Lösung von 43,68 g N-Phenyl-N',N'-dimethyl-äthylendiamin in 315 cm Benzol zu einer benzolischen Lösung von 45 g Phenylglyoxylsäurechlorid, wobei man die Temperatur unter 250C hält; man rührt 40 Minuten und saugt das gebildete Hydrochlorid ab. Nach Umkristallisation aus Isopropanol, dann aus Äthanol, liegt das Hydrochlorid in Form farbloser Kristalle vor, die bei 2030C schmelzen (Ausbeute: 56%).A solution of 43.68 g of N-phenyl-N ', N'-dimethyl-ethylenediamine in 315 cm of benzene is added to a benzene solution of 45 g of phenylglyoxylic acid chloride, the temperature being kept below 25 ° C .; the mixture is stirred for 40 minutes and the hydrochloride formed is filtered off with suction. After recrystallization from isopropanol and then from ethanol, the hydrochloride is in the form of colorless crystals which melt at 203 ° C. (yield: 56%).
Man löst das Hydrochlorid in Wasser, macht mit Hilfe einer verdünnten Natriumcarbonatlösung alkalisch und extrahiert mit Äther; nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das N-(N.',N'-Dimethyl - aminoäthyl) - N - phenyl,phenyl - glyoxamid in Form farbloser Kristalle, Schmelzpunkt bei 91°C.The hydrochloride is dissolved in water and made alkaline with the aid of a dilute sodium carbonate solution and extracted with ether; after evaporation of the solvent, the N- (N. ', N'-dimethyl - aminoethyl) - N - phenyl, phenyl - glyoxamide in the form of colorless crystals, melting point at 91 ° C.
Analyse: C18H20N2O2 = 296,36.Analysis: C 18 H 20 N 2 O 2 = 296.36.
Berechnet
gefunden .Calculated
found .
45 .. N 9,45%; 45 .. N 9.45%;
.. N 9,44—9,45%... N 9.44-9.45%.
Stufe BLevel B.
2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(N',N'-dimethylaminoäthyl)-N-phenyl-acetamid 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N- (N ', N'-dimethylaminoethyl) -N-phenyl-acetamide
Man arbeitet wie in Stufe B des Beispieles 2, wobei man eine Ätherlösung von 37,6 g der eben erhaltenen Base mit einer Ätherlösung, die 0,17MoI o-THenylmagnesiumbromid enthält, umsetzt; nach der sauren Hydrolyse und Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man das 2-Phenyl-2«-thienyI-2-hydroxy-N-{N', N' - dimethyl - aminoäthyl) - N - phenyl - acetamid, Schmelzpunkt bei 92°C (Ausbeute: 67%).The procedure is as in stage B of Example 2, an ethereal solution of 37.6 g of the just obtained Base with an ethereal solution containing 0.17MoI o-THenylmagnesiumbromid contains, implements; after acid hydrolysis and recrystallization from cyclohexane one obtains the 2-phenyl-2 «-thienyI-2-hydroxy-N- {N ', N '- dimethyl - aminoethyl) - N - phenyl - acetamide, melting point at 92 ° C. (yield: 67%).
Analyse: C22H24N2O2S = 380,49.
Berechnet ... N 7,36%;
gefunden .... N 7,35—7,40%.Analysis: C 22 H 24 N 2 O 2 S = 380.49.
Calculated ... N 7.36%;
found .... N 7.35-7.40%.
Das 2-Phenyl-2«-thienyI-2-hydroxy-N-(N\N'-dimethyl - aminoäthyl) - N - phenyl - acetamid kann als Hydrochlorid charakterisiert werden:The 2-phenyl-2'-thienyI-2-hydroxy-N- (N \ N'-dimethyl - aminoethyl) - N - phenyl - acetamide can be characterized as hydrochloride:
Zu einer alkoholischen Lösung von 20 g der oben erhaltenen Base gibt man eine alkoholische Losung gasförmiger Chlorwasserstonsäure in stöchiometrischer Menge hinzu; es bildet sich ein Niederschlag.An alcoholic solution is added to an alcoholic solution of 20 g of the base obtained above gaseous hydrochloric acid in stoichiometric Amount added; a precipitate forms.
409551/410409551/410
6060
542542
den man absaugt und aus Äthanol umkristallisiert; man erhält so das Hydrochlorid des 2-Phenyl- 2u - thienyl - 2 - hydroxy - N - (Ν',Ν' - dimethyl - aminoäthyl)-N-phenyl-acetamides, Schmelzpunkt 251 bis 252°C (Ausbeute: 83%).which is suctioned off and recrystallized from ethanol; the hydrochloride of 2-phenyl- 2u -thienyl-2-hydroxy-N- (Ν ', Ν' -dimethyl-aminoethyl) -N-phenyl-acetamides is obtained, melting point 251 to 252 ° C (yield: 83%) .
Analyse: C22H24N2O2S · HCl = 416,96.Analysis: C 22 H 24 N 2 O 2 S • HCl = 416.96.
Berechnet ... N 6,71, Cl 8,50%;
gefunden .... N 6,8—6,84, Cl 8,45—8,56%.Calculated ... N 6.71, Cl 8.50%;
found .... N 6.8-6.84, Cl 8.45-8.56%.
Stufe CLevel C
Methobromid des 2-Phenyl-2a-lhienyl-2-hydroxy-N-(N',N'-dimethyl-aminoäthyl)-N-phenyl-acetamides Methobromide of 2-phenyl-2a-lhienyl-2-hydroxy-N- (N ', N'-dimethyl-aminoethyl) -N-phenyl-acetamide
Man arbeitet wie in Stufe C des Beispieles 1; ausgehend von 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(N',N'-dimethyl - aminoäthyl) - N - phenyl - acetamid und Methylbromid erhält man das Methobromid des 2-Phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N-(N',N'-dimethylaminoäthyl) - N - phenyl - acetamides, Schmelzpunkt bei 264° C.The procedure is as in stage C of Example 1; outgoing of 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N- (N ', N'-dimethyl - aminoethyl) - N - phenyl - acetamide and Methyl bromide gives the methobromide of 2-phenyl-2a-thienyl-2-hydroxy-N- (N ', N'-dimethylaminoethyl) - N - phenyl - acetamides, melting point at 264 ° C.
Gemäß der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen her:The following compounds are prepared according to the procedure described in the preceding examples from:
Methobromid des 2-Phenyl-2«-thienyl-2-hydroxy - N - (Ν',Ν' - dimethyl - aminoäthyl)-N-methyl-acetamides; F. 228° C,2-Phenyl-2'-thienyl-2-hydroxy methobromide - N - (Ν ', Ν' - dimethyl-aminoethyl) -N-methyl-acetamides; 228 ° C,
Methobromid des 2 - Phenyl - 2« - thienyl - 2 - hydroxy - N - (β - morpholinoäthyl) - N - methylacetamides; F. 226° C,Methobromide of 2-phenyl-2'-thienyl-2-hydroxy-N- (β -morpholinoethyl) -N-methylacetamide; F. 226 ° C,
Methobromid des 2- Phenyl-2-/-thienyl-2-hydroxy - N -(Ν',Ν' - diäthyl - aminoäthyl)- N - methyl-acetamides; F. 177° C,2-phenyl-2 - / - thienyl-2-hydroxy methobromide - N - (Ν ', Ν' - diethyl - aminoethyl) - N - methyl-acetamides; F. 177 ° C,
Methobromid des 2 - Phenyl - 2α - thienyl - 2 - hydroxy- N -(β- pi peridinoäthyl)- N- methyl -acetamides; F. 218° C,Methobromide des 2 - phenyl - 2α - thienyl - 2 - hydroxy - N - (β - pi peridinoethyl) - N - methyl - acetamides; F. 218 ° C,
Methobromid des 2 - Cyclohexyl - 2« - thienyl-2-hydroxy-N-(/f-pyrrolidinoäthyl)-N-methylacetamides; F. 196° C,Methobromide of 2 - cyclohexyl - 2 «- thienyl-2-hydroxy-N - (/ f-pyrrolidinoethyl) -N-methylacetamide; 196 ° C,
Propargylbromid des 2-Phenyl-2«-thienyl-2-hydroxy - N - (β - pyrrolidinoäthyl) - N - methylacetamides; F. 1800C,Propargyl bromide of 2-phenyl-2'-thienyl-2-hydroxy - N - (β - pyrrolidinoethyl) - N - methylacetamides; F. 180 0 C,
Benzylchlorid des 2 - Phenyl - la - thienyl - 2 - hydroxy - N - (β - pyrrolidinoäthyl) - N - methylacetamides; F. 235°C,Benzyl chloride of the 2 - phenyl - la - thienyl - 2 - hydroxy - N - (β - pyrrolidinoäthyl) - N - methylacetamides; F. 235 ° C,
Methobromid des 2 - Phenyl - 2« - thienyl - 2 - hydroxy - N - (Ν',Ν' - diäthylaminoäthyl) - acetamides; F. 148°C,2-phenyl-2-thienyl-2-hydroxy methobromide - N - (Ν ', Ν' - diethylaminoethyl) - acetamides; 148 ° C,
Äthyljodid des 2-Phenyl-2«-thienyl-2-hydroxy-N-(/J-pyrrolidinoäthyl)-N-methyl-acetamides F. 2020C.Ethyl iodide of 2-phenyl-2 "-thienyl-2-hydroxy-N - (/ I-pyrrolidinoethyl) -N-methyl-acetamides F. 202 0 C.
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