DE1809454A1 - Low friction gear sets for fluid pressure devices - Google Patents

Low friction gear sets for fluid pressure devices

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DE1809454A1
DE1809454A1 DE19681809454 DE1809454A DE1809454A1 DE 1809454 A1 DE1809454 A1 DE 1809454A1 DE 19681809454 DE19681809454 DE 19681809454 DE 1809454 A DE1809454 A DE 1809454A DE 1809454 A1 DE1809454 A1 DE 1809454A1
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anisyl
acid
benzthiomorpholine
formula
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Dr Gerhard Cimbollek
Dr Karl-Otto Freisberg
Dr Klaus Irmscher
Dr Josef Kraemer
Dr Herbert Nowack
Dr Dieter Orth
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Abstract

Device comprises: internally toothed gear comprising compacted powdered ferrous metal ring with inner peripheral wall and equally circumferentially spaced recess in ring and opening to peripheral wall; and externally toothed gear located within ring and arranged to mesh with internally toothed gear. At least one of meshing surfaces has a thin coating of electroless nickel on it, giving a low friction, longer wear life surface. Preferably, coating has Rockwell C hardness 45-50, thickness 0.0005-0.002 inch, is Ni containing 5-10% P, and is on ring having hardness 85 Rockwell B and tensile strength 50000 p.s.i. Strength of ring-coating bond is 30000-60000 p.s.i. Advantages: for motor-pump hydraulic devices, makes it possible to use non-heat treated sintered powdered metal compacts in the stator assembly. Coating characteristics provide the gear set with improvements in wear life and low friction operating characteristics, without requiring heat-treatment or expensive machining.

Description

2-Methyl-3-aryl-benzazine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft 2-Methyl-3-aryl-benzazine der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und II, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, X 0 oder S, Y H, Kohlernvasserstoff-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen oder zu sammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.2-Methyl-3-aryl-benzazines and a process for their preparation The invention relates to 2-methyl-3-aryl-benzazines of the general formula I where R1 and R2 are identical or different and II, optionally esterified OH, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, X 0 or S, YH, carbon hydrogen acyl with 1-8 carbon atoms Atoms or together with Z denote an additional CN bond and ZH or together with Y denote an additional CN bond, as well as their physiologically acceptable acid addition salts.

Insbesondere betrifft die Erfindung 2-Methyl-3-aryl-2lI-1,4-benzoxazine der allgemeinen Formel Ia, 2-Methyl-3-aryl-1,4-benzmorpholine der allgemeinen Formel Ib, 2-Methyl-3-aryl-2H-1,4-benzthiazine der allgemeinen Formel Ic und 2-Methyl-3-aryl 1,4-benzthiomorpholine der allgemeinen Formel Id sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze: Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit eine hervorragende cholesterinspiegelsenkende Wirkung besitzen. Beispielsweise ergaben orale Gaben verschiedener Dosen nachstehender Verbindungen an Ratten (Methodik vgl.In particular, the invention relates to 2-methyl-3-aryl-2lI-1,4-benzoxazines of the general formula Ia, 2-methyl-3-aryl-1,4-benzmorpholines of the general formula Ib, 2-methyl-3-aryl- 2H-1,4-benzothiazines of the general formula Ic and 2-methyl-3-aryl 1,4-benzthiomorpholines of the general formula Id and their physiologically harmless acid addition salts: It has been found that these compounds are well tolerated and have an excellent cholesterol-lowering effect. For example, oral administration of various doses of the following compounds to rats (method cf.

Counsell et al., J. med. pharm. Chem. 5, 720, 1224 (1962)) folgende Sendungen des Cholesterinspiegels im Serum: Verbindung Dosis Cholesterinspiegel (mg/kg) senkung 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4- benzoxazin - 30 39 % 2-Methyl-3-anisyl-l,4-benz- morpholin 100 83 % . 30 51 % 2-Methyl-3-anisyl-2H-l, 4- benzthiazin 25 83 % 3 41 % 2- Methyl- 3- anisyl 1,4- benzthiomorpholin 30 80 % 3 40 % 1 21 % Ferner treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen östrogene, kontrazeptive, herzwirksame und antimykotische Wirkungen auf.Counsell et al., J. med. pharm. Chem. 5, 720, 1224 (1962)) the following broadcasts of the cholesterol level in serum: Compound dose cholesterol level (mg / kg) decrease 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4- benzoxazine - 30 39% 2-methyl-3-anisyl-1,4-benz- morpholine 100 83% . 30 51% 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4 benzthiazine 25 83% 3 41% 2- methyl- 3- anisyl 1,4- benzthiomorpholine 30 80% 3 40% 1 21% In addition, the compounds according to the invention have estrogenic, contraceptive, cardiac and antimycotic effects.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.The compounds according to the invention can therefore be used as medicaments and can also be used as intermediates in the manufacture of other pharmaceuticals.

Gegenstand der Erfindung sind somit 2-Methyl-3-aryl-benzazine der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ic und Id, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.The invention thus relates to 2-methyl-3-aryl-benzazines general formulas I, Ia, Ib, Ic and Id, as well as their physiologically harmless Acid addition salts.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der nachstehenden Formeln Ie - Ih, sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze: worin R3 H, OH, Acyloxy mit bis zu 8 C-Atomen, OS03Na oder OCH3, R54 H oder CH3, R5 H oder OCH3, yl H, Acetyl, Benzoyl oder zusammen mit Z1 eine zusätzliche C-N-Bindung und Z¹ H oder zusammen mit Y¹ eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten; worin R6 H, OH oder OCH3> y2 H oder zusammen mit eine zusätzliche C-N-Bindung und Z² H H oder zusammen mit y2 eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten; Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung-ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-aryl-benzazinen der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 R" oder verschieden sind und H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 G-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, x 0 oder S, Y H, Kohlenwasserstoff-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A¹ NH2 oder Hal A² -O, -S, -NH, (H, NH2) oder (H,Hal) und Hal C1, Br oder J bedeuten, worin aber mindestens einer der Reste A1 bzw. A² ein Stickstoffatom enthalt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin B1 und B2 gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisiertes OH, gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisiertes SH, einer dieser Reste auch H oder Hal bedeuten mit cyclisierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin W OH oder Z bedeutet mit reduzierenden und/oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt, oder daß man in seiner sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle der Reste R¹ und/oder R² funktionell abgewandelte OH-Ctruppen enthalt, vliese durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I in 3- und 4-Stellung des Azinringes vorhandene Wasserstoffatome mit dehydrierenden Mitteln entfernt und/oder freie OII-Gruppen mit alkylierenden oder veresternden Mitteln veräthert oder verestert und/oder eine NH-Gruppe durch Behandeln mit acylierenden Mitteln acyliert und/oder Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.The invention also relates to compounds of the following formulas Ie-Ih, and their physiologically acceptable acid addition salts: wherein R3 is H, OH, acyloxy with up to 8 carbon atoms, OS03Na or OCH3, R54 H or CH3, R5 H or OCH3, yl H, acetyl, benzoyl or together with Z1 an additional CN bond and Z¹ H or together with Y¹ represents an additional CN bond; wherein R6 denotes H, OH or OCH3> y2 H or together with an additional CN bond and Z² denotes HH or together with y2 denotes an additional CN bond; The invention also relates to a process for the preparation of 2-methyl-3-aryl-benzazines of the general formula I where R1 and R2 are R ″ or different and H, optionally esterified OH, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, x 0 or S, YH, hydrocarbyl acyl with 1-8 C atoms or together with Z denote an additional CN bond and Z denotes H or together with Y an additional CN bond, as well as their physiologically acceptable acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II, wherein A¹ is NH2 or Hal A² is -O, -S, -NH, (H, NH2) or (H, Hal) and Hal is C1, Br or J, but in which at least one of the radicals A1 or A² contains a nitrogen atom, or a compound of the general formula III, wherein B1 and B2 optionally reactively functionalized OH, optionally reactive functionalized SH, one of these radicals also signify H or Hal, treated with cyclizing agents, or that a compound of the general formula IV where W is OH or Z is treated with reducing and / or dehydrating agents, or that in its compound otherwise corresponding to formula I, but which contains functionally modified OH groups in place of the radicals R¹ and / or R², nonwovens are treated with hydrolyzing agents or hydrogenolysing agents are set free and / or that hydrogen atoms present in a compound of the general formula I in the 3- and 4-position of the azine ring are removed with dehydrating agents and / or free OII groups are etherified or esterified with alkylating or esterifying agents and / or an NH group is acylated by treatment with acylating agents and / or compounds of the formula I are converted into their physiologically acceptable acid addition salts.

In den vorstehenden Verbindungen bedeutet "verestertes 0W' bevorzugt eine mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure mit jeweils bis zu 18, vorzugsweise jeweils bis zu 8,C-Atomen veresterte 011-Gruppe. Bevorzugte Carbonsäuren sind Fettsäuren mit 1 - 18, vorzugsweise 1 - 6, C-Atomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Isocapronsäure, dnanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, ferner Crotonsäure, oelsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cyc lohexylessig- und -propionsäure, Benzoesäure, Phenylessig- und -propionsäure, Picolinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder Furan-2-carbonsäure.In the above compounds, "esterified OW" means preferred one with a saturated or unsaturated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic substituted or unsubstituted carboxylic acid or sulfonic acid esterified with up to 18, preferably up to 8, carbon atoms each 011 group. Preferred carboxylic acids are fatty acids with 1 - 18, preferably 1 - 6, carbon atoms, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, Valeric acid, isovaleric acid, trimethyl acetic acid, caproic acid, isocaproic acid, dnanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, Palmitic acid, stearic acid, also crotonic acid, oleic acid, cyclohexanecarboxylic acid, Cyc lohexyl acetic and propionic acid, benzoic acid, phenyl acetic and propionic acid, Picolinic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid or furan-2-carboxylic acid.

Besondere Bedeutung kommt solchen Estern zu, die eine wasserlöslichmachende Gruppe, wie eine Carbouyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe aufweisen, da sie - besonders in Form ihrer Estersalze - zur Herstellung von wässerigen L5sungen verwendet werden können, die therapeutisch besonders gut applizierbar sind.Those esters which have a water-solubilizing effect are of particular importance Group, such as a carbouyl, hydroxyl or amino group, because they - especially in the form of their ester salts - can be used for the production of aqueous solutions that are particularly easy to apply therapeutically.

Die so erhältlichen Halbester bzw. Hydroxy- oder Aminoester leiten sich z.B. ab von Dicarbonsäuren wie Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dinethylglutar-, Adipin-, Pinelin-, Acetondicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal-oder Diglykolsäure, Hydrocarbonsäuren wie Glykolsäure oder Aminocarbonsäuren wie Diäthylaminoessigsäure oder Asparaginsäure.The half esters or hydroxy or amino esters obtainable in this way lead e.g. deviate from dicarboxylic acids such as oxalic, malonic, amber, maleic, glutaric, Dinethylglutar-, adipin-, pinelin-, acetone-dicarbon-, phthal-, tetrahydrophthal-, Hexahydrophthalic or diglycolic acid, hydrocarboxylic acids such as glycolic acid or aminocarboxylic acids such as diethylaminoacetic acid or aspartic acid.

Bevorzugte Sulfonsäureester sind solche, die abgeleitet sind von Alkylsulfonsäuren mit 1 - 6 C-Atomen, z0 B. Methan- oder Aethansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren mit 6 - 10 0-Atomen, z.B. Benzol p-Toluol-, 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure.Preferred sulfonic acid esters are those derived from alkyl sulfonic acids with 1 - 6 carbon atoms, e.g. methane or ethanesulphonic acid, and arylsulphonic acids with 6-10 0 atoms, e.g. benzene, p-toluene, 1- and 2-naphthalenesulfonic acid.

R1 bzw. R2 kann auch eine mit einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure veresterte OH-Gruppe bedeuten sowie auch eine von einem solchen Ester abgeleitete Estersalz-(z. B. Natriumsalz-) gruppe.R1 or R2 can also be one with an inorganic acid such as sulfuric acid or phosphoric acid mean esterified OH group as well as one of such Ester-derived ester salt (e.g. sodium salt) group.

Der Ausdruck "Ester" soll im Rahmen der vorliegenden Anmeldung die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze (insbesondere die Hydrochloride) basisch substituierter Ester und die physiologisch unbedenklichen Metall- (insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium-) und Ammoniumsalze saurer Ester einschließen.The term "ester" in the context of the present application is intended to physiologically harmless acid addition salts (especially the hydrochlorides) Basically substituted esters and the physiologically harmless metal (especially Include alkali metal (e.g., sodium) and ammonium salts of acidic esters.

In den Resten R1 und R2 steht Alkyl bevorzugt für Methyl, Aethyl und n-Propyl, Alkoxy bevorzugt für Methoxy oder Aethoxy.In the radicals R1 and R2, alkyl is preferably methyl, ethyl and n-Propyl, alkoxy preferably for methoxy or ethoxy.

Die Reste R1 und R2 können aber auch Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.Butoay oder tert. Butoxy bedeuten.The radicals R1 and R2 can also be isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.Butoay or tert. Mean butoxy.

Y bedeutet bevorzugt H oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung. Y kann weiterhin icohlenwasserstoff-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen bedeuten, insbesondere eine von einer Fett säure mit 1 - 6 C-Atomen, wie E.JsigsCure, Propionsäure oder Buttersäure, oder von Benzoesaure abgeleitete Acylgruppe.Y preferably denotes H or, together with Z, an additional C-N bond. Y can furthermore mean hydrocarbyl acyl with 1-8 C atoms, in particular one of a fatty acid with 1 - 6 carbon atoms, such as E.JsigsCure, propionic acid or Butyric acid, or acyl group derived from benzoic acid.

Die Schlangenlinie in den Formeln I und Ia - Ih bedeutet, daß die Methylgruppe sowohl in cis- als auch in trans-Stellung zur Phenylgruppe stehen kann. Es sind demnach für jede Verbindung der Formel I zwei Isomere möglich. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in der Regel nur das eine der beiden Isomeren isoliert, da es in überwiegender Menge entsteht. Falls beide Isomere erhalten werden, können sie nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden, getrennt werden. In manchen Fällen werden Produkte erhalten, in denen die stereochemische Stellung der Methylgruppe noch nicht exakt festgelegt werden konnte.The serpentine line in formulas I and Ia - Ih means that the Methyl group can be in both cis and trans positions to the phenyl group. Accordingly, two isomers are possible for each compound of the formula I. In the inventive procedure usually only one of the two isomers is isolated, as it is predominantly Amount arises. If both isomers are obtained, they can according to known methods Methods, preferably by fractional crystallization or by chromatographic Methods to be separated. In some cases products are obtained in which the stereochemical position of the methyl group cannot yet be precisely determined could.

Der Rest R1 steht vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung des Benzazin-Ringes; er kann aber auch in 5- oder 8-Stellung stehen.The radical R1 is preferably in the 6- or 7-position of the benzazine ring; but it can also be in the 5- or 8-position.

Die Benzazine der Formel I sind vorzugsweise durch Cyclisierung von Verbindungen der Formeln II oder III erhältlich.The benzazines of formula I are preferably by cyclization of Compounds of the formulas II or III obtainable.

In den Verbindungen der Formeln II bzw. III können OH-Gruppen bzw. Sll-Gruppen auch in reaktionsfähig funktionalisierter Form vorliegen, insbesondere in Form von Estern oder Aethern. Bevorzugte reaktionsfähig funktionalisierte OH- Gruppen sind niederes Alkanoyloxyx wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy; Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy; Tetrahydropyranyl-(2)-oxy; tert,-Buto:y; ferner Methan-, Benzol- oder insbesondere p-Toluolsulfonylo-y. BevorzuGte reaktionsfähig funktionalisierte 511-Gruppen sind niederes Alkanoylmercapto wie Acetylmercapto; Benzylmercapto; SCl.In the compounds of the formulas II and III, OH groups or SII groups are also present in reactive functionalized form, in particular in the form of esters or ethers. Preferred reactive functionalized OH- Groups are lower alkanoyloxyx such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy; Benzyloxy, Diphenylmethoxy, triphenylmethoxy; Tetrahydropyranyl- (2) -oxy; tert, -Buto: y; further Methane, benzene or, in particular, p-toluenesulfonylo-y. Preferred responsive functionalized 511 groups are lower alkanoyl mercapto such as acetyl mercapto; Benzyl mercapto; SCl.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind die Aminoketone (II; A1 = NH2, A² o). Diese können durch Reduktion der entsprechenden Nitroketone (11, Al 5 NO2, A2 - O), z.B.Preferred starting compounds of the formula II are the amino ketones (II; A1 = NH2, A2 o). These can be achieved by reducing the corresponding nitroketones (11, Al 5 NO2, A2-O) e.g.

mit Eisen oder mit Zinn(II)-chlorid in Salzsäure/Essigsäure, erhalten werden; man kann sie aber auch herstellen durch Um, setzung von (gegebenenfalls durch R1 substituiertem) o-Aminophenol mit (gegebenenfalls in p-Stellung durch R2 substituiertem) a-Brompropiophenon, vorzugsweise in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Die Nitroketone (II; X = 0, A¹ - NO2, A2 = 0) können ihrerseits durch Umsetzung von entsprechenden o-Nitrophenolen mit α-Brompropiophenonen, die Nitroketone II (X = S, A1 = NO2, A2 = 0) durch Reaktion von entsprechenden o-Nitrophenylschwefelchloriden mit Propiophenonen hergestellt werden.with iron or with tin (II) chloride in hydrochloric acid / acetic acid will; it can also be produced by converting (if necessary o-aminophenol substituted by R1 with (possibly in p-position by R2 substituted) a-bromopropiophenone, preferably in acetone in Presence of potassium carbonate. The nitroketones (II; X = 0, A¹-NO2, A2 = 0) can in turn by reacting corresponding o-nitrophenols with α-bromopropiophenones, the nitroketones II (X = S, A1 = NO2, A2 = 0) by reaction of the corresponding o-nitrophenylsulfur chlorides be made with propiophenones.

Weiterhin sind vor allem die Imine (II; A¹ = NH2, A² = NH) der obengenannten Aminoketone /erhältlich z.B, durch Umsetzung von Aethylmagnesiumbromid mit Benzonitrilen zu den entsprechenden Iminen, Reaktion mit o-Nitrophenylschwefelchloriden zum Nitroimin (II; A1 = NO2, A2 = NH) und Reduktion7, die Diamine /TI, A¹ = NH2, A² = (H, NH2); erhältlich z. B. durch Unsetzung von gegebenenfalls substituierten o-Aminophenolen bzw. o-Aminothiophenolen mit gegebenenfalls p-substituiertem l-Amino-1-phenyl-2-propanol in saurer Lösung], die Halogenamine [II; A¹ = NH2, A² = (H, Hal); erhältlich durch Reaktion von o-Aminophenolen bzw. o-Amino-thiophenolen mit 1, 2-Dihalogen-l-arylpropanen), die Halogenamine [II; A¹ = Hal, A² = (H, NH2); erhältlich durch Reaktion von o-Halogen-phenolen bzw, o-Halogen-thiophenolen mit 1-Aryl-1-amino-2-propanolen] als Ausgangsstoffe geeignet.Furthermore, the imines (II; A¹ = NH2, A² = NH) in particular are those mentioned above Aminoketones / obtainable e.g. by reacting ethyl magnesium bromide with benzonitriles to the corresponding imines, reaction with o-nitrophenylsulfur chlorides to form nitroimine (II; A1 = NO2, A2 = NH) and reduction7, the diamines / TI, A1 = NH2, A2 = (H, NH2); available e.g. B. by reacting optionally substituted o-aminophenols or o-aminothiophenols with optionally p-substituted l-amino-1-phenyl-2-propanol in acidic solution], the halogenamines [II; A1 = NH2, A2 = (H, Hal); available through Reaction of o-aminophenols or o-amino-thiophenols with 1,2-dihalo-l-arylpropanes), the haloamines [II; A1 = Hal, A2 = (H, NH2); obtainable by reaction of o-halophenols or, o-halo-thiophenols with 1-aryl-1-amino-2-propanols] as starting materials suitable.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man ein Aminoketon der Formel II (A1 = NH2, A2 = 0) durch Reduktion des entsprechenden Nitroketons der Formel II (A1 = NO2, A2 = O), z,B. mit Eisenpulver in äthanolischer Salzsäure oder mit salzsaurer SnCl2-Lösung, in situ erzeugt; das Aminoketon wird nicht isoliert, sondern bereits unter den sauren Reduktionsbedingungen cyclisiert. Typische Nitroketone sind diejenigen der Formel V worin R3, R4 und R5 die bei Formel Ie angegebene Bedeutung haben; besonders bevorzugt sind solche der Formeln V (R4 = R5 = H) und V (R3 = R6, R4 = R5 = H).A particularly preferred embodiment of the invention consists in that an aminoketone of the formula II (A1 = NH2, A2 = 0) by reducing the corresponding nitroketone of the formula II (A1 = NO2, A2 = O), z, B. with iron powder in ethanolic hydrochloric acid or with hydrochloric SnCl2 solution, generated in situ; the aminoketone is not isolated, but rather cyclized under the acidic reduction conditions. Typical nitroketones are those of the formula V. in which R3, R4 and R5 have the meaning given for formula Ie; Particularly preferred are those of the formulas V (R4 = R5 = H) and V (R3 = R6, R4 = R5 = H).

Als Ausgangsstoffe der Formel III sind insbesondere geeignet: die Diole (III; B1 = B2 = OH) bzw. die Hydroxy-thiole III; B1 = SH, B2 = OH; erhältlich durch Umsetzung von o-Aminophenolen bzw. o-Amino-thiophenolen mit l-Aryl-l-brom-2-propanolen die Hydroxy-thiole (III; B1 = OH, B2 = SH) bzw. die Dithiole (III; B1 = B2 = SH; erhältlich durch Umsetzung von o-Halogenphenolen bzw. o-Halogen-thiophenolen mit l-Aryl-l-amino-2-propanolen); die Halogen-phenole (III; B1 = OH, B2 = Hal; vorzugsweise erhältlich in situ durch Einwirkung von o-Aminophenolen auf 1-Aryl-1,2-dihalogenpropane oder auch durch Umsetzung von o-Aminophenylacetaten mit l-Aryl-1,2-dihalogenpropanen, vorzugsweise in Aceton in Gegenwart von K2CO3, und anschließende Hydrolyse); die Halogen-thiophenole [III; B¹ = SH, B = Hal; herstellbar durch Umsetzung von o-Aminosulfonsäuren mit 1-Aryl-1,2-dihalogenpropanen zu entsprechenden Sulfonsäuren (III; B1 = S03H, B2= Hal), nachfolgende Ueberführung der Sulfogruppe in das Sulfochlorid, z. B. riiit PCl5, und Reduktion derselben zum Mercaptan, z. B. mit Zink[HCl]; die Halogen-alkohole (III; B1 = Hal, B2 = OH) bzw die IIalogenmercaptane (III; B1 = Hal, B² = SH; erhältlich durch Umsetzung von o-Halogenanilinen mit 1-Aryl-l-brom-2-propanolen bzw. 1-Aryl-1-brom-2-propanthiole: die Arylschwefelhalogenide [III; B1 = Silyl, insbesondere SCl, B² = H; erhältlich beispielsweise durch Umsetzung von o,o'-Diaminodiaryl-disulfiden mit 2 LIol 1-Aryl-1-brom-propanen zu den entsprechenden o,o'-(l-Aryl-1-propylamino)-diphenyl-disulfiden und Aufspaltung der Disulfid-Brücke, z.B. mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff bei 007; die Aralkylschwefelchloride /TII; B1 " H, B2 SHal, insbesondere SC1; erhältlich durch Bromierung von Bis-(l-aryl-2-propyl)-disulfiden zu Bis-(l-aryl-l-brom-2-propyl)-disulfiden, Umsetzung mit 2 Mol eines Arylamins und Spaltung der Disulfid-Brücke, z,B. mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff7.Particularly suitable starting materials of the formula III are: Diols (III; B1 = B2 = OH) or the hydroxy-thiols III; B1 = SH, B2 = OH; available by reacting o-aminophenols or o-amino-thiophenols with l-aryl-l-bromo-2-propanols the hydroxy-thiols (III; B1 = OH, B2 = SH) or the dithiols (III; B1 = B2 = SH; obtainable by reacting o-halophenols or o-halo-thiophenols with l-aryl-l-amino-2-propanols); the halophenols (III; B1 = OH, B2 = Hal; preferably obtainable in situ by the action of o-aminophenols on 1-aryl-1,2-dihalopropanes or by reacting o-aminophenyl acetates with l-aryl-1,2-dihalopropanes, preferably in acetone in the presence of K2CO3, and subsequent hydrolysis); the Halothiophenols [III; B¹ = SH, B = Hal; produced by converting o-aminosulfonic acids with 1-aryl-1,2-dihalopropanes to give the corresponding sulfonic acids (III; B1 = S03H, B2 = Hal), subsequent conversion of the sulfo group into the sulfochloride, e.g. B. riiit PCl5, and reduction thereof to the mercaptan, e.g. B. with zinc [HCl]; the halogen alcohols (III; B1 = Hal, B2 = OH) or the IIalogenmercaptans (III; B1 = Hal, B² = SH; available by reacting o-haloanilines with 1-aryl-1-bromo-2-propanols or 1-aryl-1-bromo-2-propanethiols: the aryl sulfur halides [III; B1 = silyl, in particular SCl, B² = H; available for example by reacting o, o'-diaminodiaryl disulfides with 2 LIol 1-aryl-1-bromopropanes to the corresponding o, o '- (l-aryl-1-propylamino) -diphenyl-disulfiden and cleavage of the disulfide bridge, e.g., with chlorine in carbon tetrachloride 007; the aralkylsulfur chlorides / TII; B1 "H, B2 SHal, especially SC1; available by bromination of bis- (l-aryl-2-propyl) -disulphides to bis- (l-aryl-l-bromo-2-propyl) -disulphides, Reaction with 2 moles of an arylamine and cleavage of the disulfide bridge, e.g. with chlorine in carbon tetrachloride 7.

Die Verbindungen der Formeln II bzw. III können vor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Benzazinen der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder ICaliumcarbonat, organische Basen wie Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammoniumhydro:id, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure; organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid; saure Salze wie Kaliumhydrogensulfat.The compounds of the formulas II and III can mainly by action cyclized by basic or acidic catalysts to give the benzazines of the formula I. will. The catalysts used are preferably alkalis such as sodium or Potassium hydroxide, sodium amide, sodium hydride, basic salts such as sodium or potassium acetate, sodium or potassium carbonate, organic bases such as tetramethylguanidine, Benzyltrimethylammoniumhydro: id, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid; organic sulfonic acids such as toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid, Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride; acid salts like potassium hydrogen sulfate.

Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels vorgenommen werden, z.B, in Gegenwart eines niederen Alkohols, wie Methanol, Aethanol; eines Aethers wie Dioxan Tetrahydrofuran; eines Esters wie Aethylacetat; einer Carbonsäure wie Essigsäure; eines Kohlenwasserstoffs wie Tetralin, Benzol, Toluol; eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie Methylenchlorid, Chloroform, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander. Es ist auch möglich, einen Ueberschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmitel zu verwenden. Die Cyclisierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 2000, in der Regel bereits bei Raumtemperatur; sie kann durch Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis mehrere Tage.The cyclization can be carried out in the presence of an additional inert solvent be made, e.g., in the presence of a lower alcohol such as methanol, ethanol; an ether such as dioxane tetrahydrofuran; an ester such as ethyl acetate; a carboxylic acid like acetic acid; a hydrocarbon such as tetralin, benzene, toluene; one chlorinated Hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, optionally also in mixtures these solvents with each other. It is also possible to use an excess of the cyclizing agent to use as a solvent. The cyclization takes place at temperatures between 0 and 2000, usually already at room temperature; she can get through Heating, if necessary up to the boiling point of the solvent used, accelerated will. The response time ranges from a few minutes to several days.

Die bevorzugten Cyclisierungs-Bedingungen hängen von der Konstitution der Ausgangsstoffe ab. So werden Aminoketone und deren Imine (II; A1 = , A2 = 0 oder NH) vorzugsweise in saurem Medium cyclisiert, z,B. durch mehrstündiges Kochen mit wässeriger, wässerig-alkoholischer oder alkoholischer Salzsäure oder Schwefelsäure. Das gleiche gilt für den Ringschluß der Mercaptane (III, B1 = OH oder SH, B2 = SH), die unter sauren Bedingungen 1 Mol H2S abspalten, wobei cyclische Aether bzw.The preferred cyclization conditions depend on the constitution the starting materials. Amino ketones and their imines (II; A1 =, A2 = 0 or NH) preferably cyclized in an acidic medium, e.g. by cooking for several hours with aqueous, aqueous-alcoholic or alcoholic hydrochloric acid or sulfuric acid. The same applies to the ring closure of the mercaptans (III, B1 = OH or SH, B2 = SH), which split off 1 mol of H2S under acidic conditions, with cyclic ethers or

Thioether entstehen. Diamine /II, A1 = N112, A2 = (H,N112)7 werden vorzugsweise cyclisiert, indem man sie in Gegenwart katalytischer Mengen Jod ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 50 und 2500 erhitzt, vorzugsweise auf eine Temperatur dicht oberhalb des Schmelzpunktes des Diamins.Thioethers are formed. Diamine / II, A1 = N112, A2 = (H, N112) 7 preferably cyclized by being in the presence of catalytic amounts of iodine without Solvent heated to temperatures between 50 and 2500, preferably to a Temperature just above the melting point of the diamine.

Die Halogenamine /TI; A1 = NH2, A2 5 (H, Hal)7,die Halogenphenole (III, B¹ = OH, B2 = Hal) und Halogenthiophenole (III; B1 = Sil, B2 = Hal) können vornehmlich durch Einwirkung von basischen Katalysatoren cyclisiert werden, da aus ihnen bei der Cyclisierung ein Molekül Halogenwasserstoff abgespalten wird. Auch die Halogenamine [II; A¹ = Hal, A² = (H,NH2)], und die Halogenalkohole bzw. Halogenmercaptane (III; B = Hal, B2 = Otl oder SH) werden vorzugsweise mit Hilfe basischer Katalysatoren umgesetzt, aber unter noch kräftigeren Bedingungen als die vorstehenden Halogenamine; als Cyclisierungsmittel sind für diese Ausgangs stoffe zweckmäßig starke Basen, wie KOH, NaH, NaNH2, geeignet.The halogenamines / TI; A1 = NH2, A2 5 (H, Hal) 7, the halophenols (III, B1 = OH, B2 = Hal) and halothiophenols (III; B1 = Sil, B2 = Hal) can are mainly cyclized by the action of basic catalysts, since from a molecule of hydrogen halide is split off from them during the cyclization. Even the haloamines [II; A¹ = Hal, A² = (H, NH2)], and the halogen alcohols or halogen mercaptans (III; B = Hal, B2 = Otl or SH) are preferably using basic catalysts reacted, but under even more vigorous conditions than the haloamines above; as cyclizing agents are useful strong bases for these starting materials, such as KOH, NaH, NaNH2, suitable.

Amine der Formel III, in denen B1 = OH oder SH und H - OH ist, können auch unter Einwirkung von Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise in Methylenchlorid, cyclisiert werden.Amines of the formula III in which B1 = OH or SH and H - OH can also under the action of dicyclohexylcarbodiimide, preferably in methylene chloride, be cyclized.

Die Arylschwefelhalogenide (III; B1 = SHal, B2 = H; Y und Z bedeuten vorzugsweise eine Doppelbindung) können zu den gewünschten Benzthiazinen cyclisiert werden, indem man sie ohne Zusatz eines Katalysators ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 60 und 1400, vorzugsweise zwischen 90 und 1100; erhitzt; man kann sie jedoch auch in Gegenwart eines inerten L5-sungsmittels bei Raumtemperatur einige Zeit stehen lassen oder kürzere Zeit, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des Lösung mittels, erwärmen, wobei die Cyclisierung unter Abspaltung eines Diols Halogenwasserstoff leicht erfolgt. Als Lösungsmittel sind in diesem Fall insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe geeignet, vor allem Trichloräthylen.The aryl sulfur halides (III; B1 = SHal, B2 = H; Y and Z mean preferably a double bond) can be cyclized to the desired benzothiazines by heating them to temperatures without the addition of a catalyst without a solvent between 60 and 1400, preferably between 90 and 1100; heated; you can, however stand for some time at room temperature even in the presence of an inert solvent let or shorter time, if necessary up to the boiling point of the solution means, heat, the cyclization with elimination of a diol hydrogen halide easily done. In this case, the solvents used are in particular chlorinated hydrocarbons suitable, especially trichlorethylene.

Die Cyclisierung von Aralkylschwefelhalogeniden (III; B¹ = B2 = SHal) gelingt unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart von Lewis-Säuren, vorzugsweise Aluminiumchlorid.The cyclization of aralkyl sulfur halides (III; B¹ = B2 = SHal) succeeds under the conditions of a Friedel-Crafts reaction in the presence of Lewis acids, preferably aluminum chloride.

Die Benzazine der Formel I kennen auch durch Reduktion oder Dehydratisierung von ~erbindungen der .Formel IV erhalten werden.The benzazines of the formula I also know through reduction or dehydration can be obtained from compounds of Formula IV.

Beispielsweise führt eine katalytische Hydrierung oder eine Reduktion mit komplexen Metallhydriden von Benzoxazinen bzw.For example, a catalytic hydrogenation or a reduction leads with complex metal hydrides of benzoxazines or

Benzthiazinen der Formeln Ia bzw. Ic zu Benzmorpholinen bzw.Benzthiazines of the formulas Ia or Ic to benzmorpholines or

Benzthiomorpholinen der Formeln Ib bzw. Id (Y = H). Als Katalysatoren für die Hydrierungsind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer Chrom-Oxid, Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z.B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oidkatalysatoren, wie z.B. Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und + 150°. Zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, tert.Butanol, Aethylacetat, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz katalytischer Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, Zur Hydrierung können die freie Base IV (Y und W = Doppelbindung oder Y X H, w = OH) oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden, Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. erden Ausgangsprodukte der Formel IV verwendet, in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind, so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.Benzthiomorpholines of the formulas Ib and Id (Y = H). As catalysts for the hydrogenation, for example, noble metal, nickel and cobalt catalysts are used suitable as well as copper chromium oxide, the noble metal catalysts can be used as supported catalysts, such as palladium on carbon, calcium carbonate or strontium carbonate, as Oid catalysts, such as platinum oxide, or as finely divided metal catalysts. Nickel- and cobalt catalysts are useful as Raney metals, nickel also on kieselguhr or pumice stone used as a carrier. The hydrogenation can be carried out at room temperature and Normal pressure or also at elevated temperature and / or elevated Printing can be carried out. It is preferable to work at pressures between 1 and 100 at and at temperatures between -80 and + 150 °. The implementation is expedient in the presence of a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, Ethyl acetate, dioxane, glacial acetic acid, tetrahydrofuran, water carried out. In some In cases it is advisable to add catalytic amounts of mineral acid, for example Hydrochloric or sulfuric acid, the free base IV (Y and W = double bond or Y X H, w = OH) or a salt of this base can be used. In the case of hydrogenation Care must be taken that the aromatic rings are not also attacked are, It is therefore preferable to work at normal pressure in such a way that the The hydrogenation stops after the calculated amount of hydrogen has been absorbed. earth starting products of formula IV used in which phenolic hydroxyl groups replaced by benzyl groups are protected, these protective groups can be removed during the hydrogenation.

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie vor allem LiAlH4 und NaBIi, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BF3, AlC13 oder LiBr, zur Anwendung kommen.Complex metal hydrides, as above, can also be used as reducing agents all LiAlH4 and NaBIi, optionally with the addition of catalysts such as BF3, AlC13 or LiBr, are used.

Diese Reduktionen werden zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Aether, Tetrahydrofuran, Aethylenglykoldimethyläther oder insbesondere Pyridin, vorgenommen; man kann bei Verwendung von NaBII4 jedoch auch in wässerigen oder alkoholischen Lösungen arbeiten. Die Reduktion wird vorteilhaft zwischen -80° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen 0 und 1000, durchgeführt., Die gebildeten Metallkomplexe können z.B. mit feuchtem Aether oder einer wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt werden.These reductions are expediently carried out in the presence of an inert solvent, such as ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether or especially pyridine, performed; When using NaBII4, however, you can also use aqueous or alcoholic Solutions work. The reduction is advantageous between -80 ° and the boiling point of the solvent, in particular between 0 and 1000, carried out., The formed Metal complexes can e.g. with moist ether or an aqueous ammonium chloride solution be decomposed.

Hydroxyverbindungen der Formel IV (I'i = OII) sind insbesondere durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VII worin M Li oder die Gruppe MgHal bevorzugt MgBr, bedeutet in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, zweckmäßig in der Siedehitze erhältlich.Hydroxy compounds of the formula IV (I'i = OII) are in particular by reacting a compound of the general formula VI with an organometallic compound of the general formula VII in which M is Li or the group MgHal, preferably MgBr, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, advantageously obtainable at the boiling point.

Die Lactame VI sind beispielsweise zugänglich durch Umsetzung eines o-Nitrophenols bzw. o-Nitrothiophenols mit a-Brompropionsäure-äthylester zum a- (o-Nitrophenoxy)- bzw. a- (o-Nitrophenylmercapto)-propionsäureäthylester und Reduktion desselben mit Eisenpulver in wässerigem Methanol, wobei Verseifung und Ringschluß zu VI erfolgt.The lactams VI are accessible, for example, by reacting a o-nitrophenol or o-nitrothiophenol with a-bromopropionic acid ethyl ester to a- (o-Nitrophenoxy) - or a- (o-Nitrophenylmercapto) -propionic acid ethyl ester and reduction the same with iron powder in aqueous methanol, with saponification and ring closure to VI takes place.

Die Hydroxygruppe in IV (.r = OH) läßt sich leicht hydrogenolytisch, z.B. an Palladium-Kohle bei Raumtemperatur,entfernen.The hydroxyl group in IV (.r = OH) can be easily hydrogenolytically, e.g. on palladium-carbon at room temperature.

Es ist weiterhin möglich, die Hydroxyverbindungen der Formel IV (W = OH) mit wasserabspaltenden Mitteln zu behandeln, wobei man Benzazine der Formeln Ia bzw. Ic erhält. Die Dehydratisierung erfolgt sehr leicht, z.B. schon bei der sauren Aufarbeitung des bei der Umsetzung von V mit VI erhaltenen Reaktionsgemisches mit Salzsäure oder Ammoniumchloridlösung. Falls man die Hydro>-yverbindungen IV (W = OH)isoliert, kann man auch die gebräuchlichen Dehydratisierungsmittel für die Wasserabspaltung verwenden, beispielsweise Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Kaliumbisulfat, pToluolsulfonsäure, Oxalsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Acetylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid, unter den in der Literatur beschriebenen, für solche Dehydratisierungen üblicherweise angewendeten Bedingungen, In einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle der Reste R1 und/oder R² funktionell abgewandelte OH-Gruppen enthält, kann man diese durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl oder Benzyläther geschützt Hydroxygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Benzyloxygruppen können hydrogenolytisch gespalten werden.It is also possible to use the hydroxy compounds of the formula IV (W = OH) to be treated with dehydrating agents, benzazines of the formulas Ia and Ic respectively. Dehydration is very easy, e.g. already during the acidic work-up of the reaction mixture obtained in the reaction of V with VI with hydrochloric acid or ammonium chloride solution. If you have the Hydro> -y connections IV (W = OH) isolated, you can also use the common dehydrating agents for the elimination of water use, for example sulfuric acid, hydrobromic acid, Potassium bisulfate, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, Zinc chloride, acetyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide, among those in the literature described conditions commonly used for such dehydrations, In a compound otherwise corresponding to formula I, but instead of the R1 and / or R2 contains functionally modified OH groups, these can be used set free again by hydrolysis or reduction. For example, you can esterified or protected as tetrahydropyranyl or benzyl ether hydroxyl groups hydrolyze in a basic, neutral or acidic medium. Mainly come as bases aqueous, aqueous-alcoholic or alcoholic sodium or potassium hydroxide, as acids especially hydrochloric acid and sulfuric acid into consideration. Benzyloxy groups can are split hydrogenolytically.

Weiterhin kann man in einer Verbindung der Formel I (Y = Z - H) die beiden in 3- und 4-Stellung des Azinringes vorhandenen Wasserstoffatome mit dehydrierenden Mitteln entfernen, wobei man Benzazine der FormelnIa und Ic erhält. Diese Dehydrierung erfolgt sehr leicht, z.B. schon beim Stehenlassen einer Lösung der Verbindung 1 (Y = Z = H) an der Luft oder beim Durchleiten von Luft oder Sauerstoff durch eine solche Lösung. Als Lösungsmittel sind die üblichen inerten geeignet, vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol. Die Dehydrierung gelingt bei Temperaturen zwischen Oo und 1290, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verutendeten Lösungsmittels.Furthermore, you can in a compound of the formula I (Y = Z - H) the two hydrogen atoms present in the 3- and 4-position of the azine ring with dehydrating Remove agents to give benzazines of formulas Ia and Ic. This dehydration takes place very easily, e.g. when a solution of compound 1 is left to stand (Y = Z = H) in air or when air or oxygen is passed through a such solution. The usual inert solvents are suitable, preferably lower alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol. The dehydration succeeds at temperatures between Oo and 1290, preferably between room temperature and the boiling point of the solvent used.

Die Dehydrierung läßt sich auch durch Einwirkung anderer milder O-;ydationsmittel erziein, z.B. mit Hilfe von PtO2, PdO2, FeC13, Nitrobenzol oder Kalium-eisen(III)cyanid unter den für derartige Dehydrierungen in der Literatur beschriebenen Bedingungen.Dehydration can also be achieved by the action of other mild oxygenating agents education, e.g. with the help of PtO2, PdO2, FeC13, nitrobenzene or potassium iron (III) cyanide under the conditions described in the literature for such dehydrations.

Es ist möglich, in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls vorhandene freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu verestern.It is possible to have them optionally present in the product obtained to alkylate or esterify free hydroxyl groups.

Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkyl estern in Gegenwart von Alkali wie Natrium, oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Dementsprechend können die Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt werden mit Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylhalogeniden-p-toluolsulfonaten oder -sulfaten, oder mit den entsprechenden Alkoholen. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Man kann beispielsweise von den entsprechenden Alkalimetallphenolaten ausgehen und diese mit Alkylhalogeni den, vorzugsweise in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat, umsetzen. Es-ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatolen wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen Eine Veresterung von Hydroxygruppen kann z.B. durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der--Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Benzoe-, Nicotin-oder Isonicotinsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure. Zur Herstellung der Schwefelsäure- und Phosphorsäureester von Verbindungen der Formel 1, die mindestens eine OH-Gruppe enthalten setzt man diese mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren um, wobei man nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden arbeitet.The etherification can, for example, by implementation with appropriate Alkyl halides, sulfates or lower alkyl esters in the presence of alkali such as Sodium, or potassium hydroxide or carbonate take place, with one of the usual inert solvent can be present. Accordingly, the starting compounds for example be reacted with methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl halide-p-toluenesulfonates or sulfates, or with the corresponding Alcohols. The chlorides, bromides and iodides are suitable as halides. One can for example, start from the corresponding alkali metal phenolates and these with the alkyl halides, preferably in acetone in the presence of potassium carbonate. But it is also possible to combine the free phenols with the corresponding alcohols or substituted amino alcohols in the presence of acidic catalysts such as sulfuric acid, Phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, implement an esterification of hydroxyl groups can e.g. by heating with an anhydride or halide the - acetic, propion, Butyric, isobutteric, valeric, isovaleric, caproic, benzoic, nicotinic or isonicotinic acid take place, advantageously in the presence of a base such as pyridine or an alkali salt the corresponding acid or a small amount of mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid. For the preparation of the sulfuric acid and phosphoric acid esters of compounds of formula 1, which contain at least one OH group, this is set with sulfuric acid, Phosphoric acid or a derivative of these acids suitable for esterification, wherein one works according to methods known per se from the literature.

Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure-bzw. Phosphorsäurederivat, in welchem eine bzw. zwei Hydroxy gruppen blockiert sind, durchzuführen.und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschließend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Schließlich kann man die erhaltenen SchwefelsEure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Metall-bzw. Ammoniumsalze überführen.It is also possible to start the reaction with a sulfuric acid or. Phosphoric acid derivative, in which one or two hydroxyl groups are blocked, to perform.and in the esters obtained in this way then hydrolytically or the protective groups present to be removed by hydrogenolysis. Finally, the sulfuric acid obtained can be or phosphoric acid esters by treatment with bases in their physiologically compatible Metal or Transfer ammonium salts.

Gevinschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I (Y = H) die NH-Gruppe acyliert werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder Halogenid (z.B. Chlorid oder Bromid) einer Carbonsäure, die 1 - 8 C-Atome besitzt, wie Essig-, Propion-, Butter, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-., Unanth-, Benzoe-, Capryl-, o-, m- oder p-Toluylsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 2000, vorzugsweise zwischen 20 und 1200, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels.If necessary, in a compound of the formula I (Y = H) the NH group can be acylated, e.g. by reaction with an anhydride or halide (e.g. chloride or bromide) of a carboxylic acid that has 1 - 8 carbon atoms, such as vinegar, Propion, butter, isobutter, valerian, isovalerian, capron., Unanth, benzoin, Caprylic, o-, m- or p-toluic acid, at temperatures between 0 and 2000, preferably between 20 and 1200, in the presence or absence of an inert solvent.

Schließlich ist es möglich, die Benzazine der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dberzufithren. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwassersto£fsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure oder Phosphorsäuren wic Orthophosphorsäure verwendet werden.Finally, it is possible to treat the benzazines of formula I by treating with acids into their physiologically compatible acid addition salts. For this reaction, those acids come into question that are physiologically harmless Deliver salts. Organic and inorganic acids such as aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic monobasic or polybasic Carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, Diethyl acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, aminocarboxylic acids, sulfamic acid, Benzoic acid, salicylic acid, phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, Isonicotinic acid, methanesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acid, sulfuric acid, Nitric acid, hydrogen halide acids, such as hydrochloric acid or hydrogen bromide acid or phosphoric acids like orthophosphoric acid can be used.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen und/oder flüssigen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden.. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in- Frage, die für die parenterale, enter-ale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in.- Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate Für-die, enterale Applial;tion eignen sich ferner Tabletten, Dragees, Sirupe oder Säfte, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.The new compounds can be mixed with solid and / or liquid Drug carriers are used in human or veterinary medicine .. As Carrier substances come into consideration such organic or inorganic substances, which are suitable for parenteral, enteral or topical application and which do not react with the new compounds, such as water, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, Talc, petroleum jelly, cholesterol. Solutions are especially used for parenteral administration, preferably oily or aqueous solutions, as well as suspensions, emulsions or Implants For enteral application, tablets, coated tablets, Syrups or juices, for topical application ointments, creams or powders.

Die angegebenen Zubereitungen können gegebenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Sonservierungs-, Stabilisierungs oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.The specified preparations can optionally be sterilized or with auxiliaries such as preservatives, stabilizers or wetting agents, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, color, taste and / or Flavorings are added.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 600 mg pro Dosierungseinheit appliziert.The substances according to the invention are preferably used in one dosage applied from 1 to 600 mg per dosage unit.

Beispiel 1 a) Eine Lösung von 6,02 g α-(o-Nitrophenoxy)-p-methoxypropic phenon (F. 129 - 130°; erhältlich aus α-Brom-p-methoxypropiophenon und dem K-Salz des o-Nitrophenols in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat) in 375 ml 70 obigem Aethanol wird mit 5 g Eisenpulver versetzt und zum Sieden erhitzt.Example 1 a) A solution of 6.02 g of α- (o-nitrophenoxy) -p-methoxypropic phenone (m.p. 129 - 130 °; available from α-bromo-p-methoxypropiophenone and the K salt of o-nitrophenol in acetone in the presence of potassium carbonate) in 375 ml of 70 The above ethanol is mixed with 5 g iron powder and heated to the boil.

Unter Rühren werden 0,32 ml konzentrierte Salzsäure in 5 ml 70 %igem Aethanol zugetropft und das Genisch 6 Stunden gekocht. 0.32 ml of concentrated hydrochloric acid in 5 ml of 70% strength are added with stirring Ethanol was added dropwise and the Genisch boiled for 6 hours.

Nach dem Erkalten filtriert man, konzentriert das Filtrat und verteilt zwischen wasser und Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft0 Man erhalt 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazin, F. 124 - 1250 (aus Aether). After cooling, it is filtered, the filtrate is concentrated and distributed between water and chloroform. The chloroform phase is washed over with water Sodium sulphate dried and evaporated. 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazine is obtained, F. 124-1250 (from ether).

Analog erhalt man: aus α-(3-Methoxy-6-nitro-phenoxy)-p-methoxypropiophenon (F. 104 - 106°; erhältlich aus dem S-Salz des 3-Methoxy-6-nitrophenols und α-Brom-p-methoxypropiophenon): 2-Methyl-3-anisyl-7-methoxy-2H-1,4-benzoxazin; aus p-Benzyloxypropiophenon -α-o-nitrophenyläther: 2-Methyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin; aus p-Hydroxypropiophenon-α-o-nitrophenyläther: 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin. The following is obtained analogously: from α- (3-methoxy-6-nitro-phenoxy) -p-methoxypropiophenone (M.p. 104 - 106 °; available from the S salt of 3-methoxy-6-nitrophenol and α-bromo-p-methoxypropiophenone): 2-methyl-3-anisyl-7-methoxy-2H-1,4-benzoxazine; from p-benzyloxypropiophenone -α-o-nitrophenyl ether: 2-methyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine; from p-hydroxypropiophenone-α-o-nitrophenyl ether: 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine.

b) 2,53 g 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazin werden in 100 ml Methanol gelöst und an 0,5 g 5 %igem Pd/C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und eingedampft. Man erhält 2-Methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholin, F. 64° (aus Aethr/Petroläther).b) 2.53 g of 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazine are dissolved in 100 ml of methanol dissolved and hydrogenated on 0.5 g of 5% Pd / C. After taking in the calculated amount of hydrogen is filtered and evaporated. 2-methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholine is obtained, F. 64 ° (from Aethr / petroleum ether).

Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden 2H-1,4-Benzoxazine: 2-Methyl-3-anisyl-7-methoxy-1,4-benzmorpholin, 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholin, Beispiel 2 a) 3,91 g Kalium werden in 100 ml absolutem Aethanol gelöst. Analogously, hydrogenation of the corresponding 2H-1,4-benzoxazines gives: 2-methyl-3-anisyl-7-methoxy-1,4-benzmorpholine, 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholine, Example 2 a) 3.91 g of potassium are dissolved in 100 ml of absolute ethanol.

Man dampft ein, löst den Rückstand in 100 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 10,9 g o-Aminophenol und tropft unter Rühren eine Lösung von 30,8 g 1-Anisyl-1,2-dibrom-propan hinzu. It is evaporated, the residue is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, added with 10.9 g of o-aminophenol and a solution of 30.8 g of 1-anisyl-1,2-dibromopropane is added dropwise with stirring added.

Nach 4stündingem Kochen - wobei intermediär vermutlich t-Anisyl-1-brom-2-(o-aminophenoxy)-propan entsteht, das nicht isoliert wird - wird eingedampft, der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. After 4 hours of boiling - with intermediate presumably t-anisyl-1-bromo-2- (o-aminophenoxy) propane arises, which is not isolated - is evaporated, the residue between chloroform and water distributed, the chloroform phase washed with water, over sodium sulfate dried and evaporated again.

Man chromatographiert den Rückstand mit Chloroform an Kieselgel und erhält 2-Methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholin, F 640 (aus Aether/Petroläther) Analog erhält man aus 1-p-Benzyloxyphenyl-1,2-dibrom-propan: 2-Methyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzmorpholin. The residue is chromatographed on silica gel and chloroform receives 2-methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholine, F 640 (from ether / petroleum ether) analog obtained from 1-p-benzyloxyphenyl-1,2-dibromopropane: 2-methyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzmorpholine.

b) 1 g 2-Methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholin wird in 10 ml Nitrobenzol 30 Minuten gekocht. Man entfernt das Nitrobenzol mit Wasserdampf, extraliiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, dampft ein und erhält 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazin, F. 124 - 1250 (aus Aether).b) 1 g of 2-methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholine is dissolved in 10 ml of nitrobenzene Cooked for 30 minutes. The nitrobenzene is removed with steam, extralated with Chloroform, the chloroform phase washes with water, evaporated and receives 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazine, F. 124-1250 (from ether).

c) 0,5 g 2-Methyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzmorpholin werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 0,2 g 5 %iger Palladium-Kohle mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholin.c) 0.5 g of 2-methyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzmorpholine are in 100 ml of methanol in the presence of 0.2 g of 5% palladium-carbon with hydrogen Shaken room temperature and normal pressure. Obtained after filtering and evaporation get 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholine.

Beispiel -3 a) 15 g α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-methoxypropiophenon (F. 94 -95°, aus Methanol; erhältlich aus o-Nitrobenzolsulfanylchlorid und p-Methoxypropiophenon in Aethylenchlorid), werden mit 150 ml einer SnC12-Lösung (hergestellt durch Einleiten von trockenem Chlorrvasserstoff in eine Suspension von 200 SnCl2#2H2O in 380 ml Essigsäure) 6 Stunden gekocht. Man kühlt ab, macht mit verdünnter Natronlauge allçalisch und exextrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft und der Illekstand mit Chloroform an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazin, F. 72 - 74° (aus Methanol).Example -3 a) 15 g of α- (o-nitrophenylmercapto) -p-methoxypropiophenone (M.p. 94-95 °, from methanol; obtainable from o-nitrobenzenesulfanyl chloride and p-methoxypropiophenone in ethylene chloride) are mixed with 150 ml of an SnC12 solution (prepared by introducing of dry hydrogen chloride in a suspension of 200 SnCl2 # 2H2O in 380 ml Acetic acid) boiled for 6 hours. One cools down, makes allçalisch with dilute sodium hydroxide solution and ex-extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, evaporated and the Illekstand chromatographed on silica gel with chloroform. Man receives 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzothiazine, mp 72-74 ° (from methanol).

Analog verhält man: aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-propiophenon: 2-Methyl-3-phenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-methyl-propiophenon: 2-Methyl-3-p-tolyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-äthyl-propiophenon: 2-Methyl-3-p-äthylphenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-isopropyl-propiophenon: 2-Methyl-3-p-isopropylphenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-isobutyl-propiophenon: 2-Methyl-3-p-isobutylphenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(2-Nitro-4-methyl-phenylmercapto)-p-methoxypropiophenon (F. 74 - 75°): 2,6-Dimethyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazin, F. 117-11 (Methanol); aus α-(2-Nitro-5-methoxy-phenylmercapto)-p-methoxypropio phenon: 2-Methyl-3-anisyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin. The behavior is analogous: from α- (o-nitrophenylmercapto) -propiophenone: 2-methyl-3-phenyl-2H-1,4-benzothiazine; from α- (o-nitrophenylmercapto) -p-methyl-propiophenone: 2-methyl-3-p-tolyl-2H-1,4-benzothiazine; from α- (o-nitrophenylmercapto) -p-ethyl-propiophenone: 2-methyl-3-p-ethylphenyl-2H-1,4-benzothiazine; from α- (o-nitrophenylmercapto) -p-isopropyl-propiophenone: 2-methyl-3-p-isopropylphenyl-2H-1,4-benzothiazine; from α- (o-nitrophenylmercapto) -p-isobutyl-propiophenone: 2-methyl-3-p-isobutylphenyl-2H-1,4-benzthiazine; from α- (2-nitro-4-methyl-phenylmercapto) -p-methoxypropiophenone (M.p. 74-75 °): 2,6-dimethyl-3-anisyl-2H-1,4-benzothiazine, m.p. 117-11 (methanol); the end α- (2-Nitro-5-methoxyphenylmercapto) -p-methoxypropiophenone: 2-methyl-3-anisyl-7-methoxy-2H-1,4-benzothiazine.

b) Eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazin in 820 ml absolutem Aether werden mit einer Suspension von 2,9 g LiAlH4 in 80 ml Aether versetzt und 6 Stunden bei 200 gerührt.b) A solution of 5 g of 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzothiazine in 820 ml of absolute ether are mixed with a suspension of 2.9 g of LiAlH4 in 80 ml of ether added and stirred at 200 for 6 hours.

Nach Zusatz von 65 ml 10 %iger Kalilauge filtriert man, trennt die Aetherphase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert den Rückstand mit Chloroform an Kieselgel. Man erhält 2-Methyl-3-anisyl-I,4-benzthiomorpholin, F. 78 - 800 (aus Methanol). After adding 65 ml of 10% strength potassium hydroxide solution, the mixture is filtered and the The ether phase is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated and chromatographed the residue with chloroform on silica gel. 2-methyl-3-anisyl-1,4-benzothiomorpholine is obtained, F. 78-800 (from methanol).

Analog erhält man aus den entsprechenden flenzthiazinen: 2,6-Diméthyl-3-anisyl-1,4-benzthiomorpholin (Öl; Hydrochlorid, F. 222 - 2230); 2-Methyl-3-anisysl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin. The following is obtained analogously from the corresponding flenzthiazines: 2,6-dimethyl-3-anisyl-1,4-benzthiomorpholine (Oil; hydrochloride, m.p. 222-2230); 2-methyl-3-anisysl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine.

c) 5 g 2,6-Dimethyl-3-anisyl-1,4-bezthiomorpholin werden mit 15 ml Acetanhydrid 4 Stunden auf 100° erhitzt, das Gemisch abgekühlt, in Wasser gegessen, 10 Minuten auf 70° erwärmt, abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird platten-chromatographisch gereinigt. Man erhält 2,6-Dimethyl-3-anisyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholin vom F. 104 - 105°.c) 5 g of 2,6-dimethyl-3-anisyl-1,4-bezthiomorpholine are mixed with 15 ml Acetic anhydride heated to 100 ° for 4 hours, the mixture cooled, eaten in water, Heated to 70 ° for 10 minutes, cooled and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oil obtained is purified by plate chromatography. Man receives 2,6-dimethyl-3-anisyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholine with a melting point of 104-105 °.

Analog erhält man mit Benzoylchlorid in Dioxan: 2,6-Dimethyl-3-anisyl-4-benzoyl-1,4-benzthiomorpholin, F. 1180. With benzoyl chloride in dioxane, the following is obtained analogously: 2,6-dimethyl-3-anisyl-4-benzoyl-1,4-benzthiomorpholine, F. 1180.

Analog sind aus den entsprechenden 1,4-Benzmorpholinen bzw. Similarly, from the corresponding 1,4-benzmorpholines or

1,4-flenzthiomorpholinen mit geeigneten Säurehalogeniden oder Anhydriden erhältlich: 2-BIethyl-3-ani syl-4-ace tyl-1, 4-benzmorphol in 2-Methyl-3-anisyl-4-propionyl-1,4-benzmorpholin 2-Methyl-3-anisyl-4-butyryl-1,4-benzmorpholin 2-Methyl-3-anisyl-4-benzoyl-1,4-benzmorpholin 2-Methyl-3-anisyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-anisyl-4-propionyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-anisyl-4-butyryl-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-anisyl-4-caproyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-anisyl-4-octanoyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-anisyl-4-benzoyl-1,4-benzthiomorpholin. 1,4-flenzthiomorpholines with suitable acid halides or anhydrides available: 2-BIethyl-3-anisyl-4-acetyl-1,4-benzmorphol in 2-methyl-3-anisyl-4-propionyl-1,4-benzmorpholine 2-methyl-3-anisyl-4-butyryl-1,4-benzmorpholine, 2-methyl-3-anisyl-4-benzoyl-1,4-benzmorpholine 2-methyl-3-anisyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholine 2-methyl-3-anisyl-4-propionyl-1,4-benzthiomorpholine 2-Methyl-3-anisyl-4-butyryl-1,4-benzthiomorpholine. 2-Methyl-3-anisyl-4-caproyl-1,4-benzthiomorpholine 2-methyl-3-anisyl-4-octanoyl-1,4-benzthiomorpholine, 2-methyl-3-anisyl-4-benzoyl-1,4-benzthiomorpholine.

Beispiel -4 a) 15 g α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-hydroxypropiophenon (F. 159 -160°; erhältlich durch Umsetzung von o-Nitrobenzolsulfenylchlorid mit p-Acetoxypropiophenon, wobei gleichzeitig die Acetoxygruppe verseift wird) werden mit 150 ml einer SnC12-Lösung (hergestellt nach Beispiel 3) 6 Stunden gekocht. Blan kühlt ab, filtriert die Zinnsalze ab und rührt das Filtrat in etwa 1,5 1 Eiswasser ein, wobei sich 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydrochlorid abscheidet; F. 2770 (aus Essigsäure).Example -4 a) 15 g of α- (o-nitrophenylmercapto) -p-hydroxypropiophenone (M.p. 159-160 °; obtainable by reacting o-nitrobenzenesulfenyl chloride with p-acetoxypropiophenone, at the same time the acetoxy group is saponified) with 150 ml of a SnC12 solution (prepared according to Example 3) cooked for 6 hours. Blan cools down, filters out the tin salts and the filtrate is stirred into about 1.5 l of ice water, 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine hydrochloride separates; F. 2770 (from acetic acid).

Analog erhält man aus α-(2-Nitro-5-methoxyphenylmercapto)-phydroxy-propiophenon: 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazinhydrochlorid. Analogously, from α- (2-nitro-5-methoxyphenylmercapto) -phydroxy-propiophenone: 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine hydrochloride.

b) Man löst 10 g 2-Methyl-3-(p-hydroxyphenyl)-2H-1,4-benzthiazinhyarochlorid in 50 ml Pyridin, gibt 2 g NaBH4 hinzu und rührt etwa 3 Stunden bei 500 Man gibt dann weitere 1>2 g NaBH4 hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach gießt man die Lösung in Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Chloroformextrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein, chromatographiert mit Benzol an Kieselgel und erhält 2-Methyl-3-(p-hydroxyphenyl)-1,4-benzthiomorpholin, F. 174 - 175° (aus Benzol/Petroläther).b) 10 g of 2-methyl-3- (p-hydroxyphenyl) -2H-1,4-benzthiazine hyarochloride are dissolved in 50 ml of pyridine, add 2 g of NaBH4 and stir for about 3 hours at 500 Man then another 1> 2 g NaBH4 and stir overnight at room temperature. The solution is then poured into water, extracted with chloroform, and the chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated, chromatographed with benzene on silica gel and receives 2-methyl-3- (p-hydroxyphenyl) -1,4-benzthiomorpholine, F. 174 - 175 ° (from benzene / petroleum ether).

Analog erhält man aus dem entsprechenden Benzthiazin: 2-Methyl-3-(p-hydroxyphenyl)-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin. The following is obtained analogously from the corresponding benzothiazine: 2-methyl-3- (p-hydroxyphenyl) -7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine.

c) 255 mg 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin werden in 2 ml In Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 180 mg Dimethylsulfat in wenig Aether versetzt. Man rührt über Nacht, gibt Chloroform zu, trennt ab, dampft den Extrakt ein und erhält 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazin, F. 72 - 74°.c) 255 mg of 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine are in 2 ml dissolved in sodium hydroxide solution and with a solution of 180 mg dimethyl sulfate in a little Aether displaced. The mixture is stirred overnight, chloroform is added, the residue is separated off and the evaporated Extract and receives 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazine, mp 72-74 °.

d) 255 mg 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin werden mit 0,5 ml Methyljodid und 0,1 g wasserfreien Kaliumcarbonat in 5 ml trockenem Aceton 24 Stunden gekocht. Man filtriert, dampft ein, chromatographiert den Rückstand in Chloroform an Kieselgel und erhält 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazin, F. 72 - 74°.d) 255 mg of 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzothiazine are with 0.5 ml of methyl iodide and 0.1 g of anhydrous potassium carbonate in 5 ml of dry acetone Cooked for 24 hours. It is filtered, evaporated, the residue is chromatographed in Chloroform on silica gel and receives 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazine, F. 72 - 74 °.

Analog sind durch Reaktion der entsprechenden freien Phenole mit geeigneten Alkylchloriden, -bromiden oder -jodiden erhältlich: 2-Methyl-3-p-äthoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-p-propoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-p-isopropoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-p-n-butoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-p-isobutoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-WIethyl-3-p-benzylo.syphenyl-2II-1, 4-benzthiazin. Analogous are by reaction of the corresponding free phenols with suitable alkyl chlorides, bromides or iodides available: 2-methyl-3-p-ethoxyphenyl-2H-1,4-benzothiazine 2-methyl-3-p-propoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3-p-isopropoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3-p-n-butoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3-p-isobutoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-WIethyl-3-p-benzylo.syphenyl-2II-1, 4-benzothiazine.

e) 4 g 2-Methyl-3-(p-hydroxyphenyl)-1,4-benzthiomorpholin werden mit 40 ml Pyridin und 2 g Nicotinsäurechlorid 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt anschließend in Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 2-Methyl-3-(p-nicotinoyloxyphenyl)-1,4-benzthiomorpholin, F. 178 - 179° (aus Aceton).e) 4 g of 2-methyl-3- (p-hydroxyphenyl) -1,4-benzthiomorpholine are with 40 ml of pyridine and 2 g of nicotinic acid chloride were stirred for 17 hours at room temperature. It is then poured into water, filtered off with suction, washed with water and 2-methyl-3- (p-nicotinoyloxyphenyl) -1,4-benzthiomorpholine is obtained, 178-179 ° (from acetone).

Analog erhält man durch Umsetzung der entsprechenden freien Phenole mit den korrespondierenden Säurechloriden oder -anhydriden: 2-Methyl-3-(p-acetoxyphenyl)-2H-1,4-benzoxazin 2-Methyl-3-(p-acetoxyphenyl)-1,4-benzmorpholin 2-Methyl-3-(p-acetoxyphenyl)-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-(p-acetoxyphenyl)-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-(p-acetoxyphenyl)-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-(p-acetoxyphenyl)-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-(p-nicotinoyloxyphenyl)-2H-1,4-benzoxazin 2-Methyl-3-(p-nicotinoyloxyphenyl)-1,4-benzmorpholin 2-Methyl-3-(p-nicotinoyloxyphenyl)-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-(p-nicotinoyloxyphenyl)-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-(p-nicotinoyloxyphenyl)-7-methoxy-1,4-benztliiomorpholin 2-Methyl-3-(p-isonicotinoyloxyphenyl)-2H-1,4-benzoxazin 2-Methyl-3-(p-isonicotinoyloxyphenyl)-1,4-benzmorpholin 2-Methyl-3-(p-isonicotinoyloxyphenyl)-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-(p-isonicotinoyloxyphenyl)-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-(p-isonicotinoyloxyphenyl)-7-methoxy-2H-1,4-benztliiazin 2-Methyl-3-(p-isonicotinoyloxyphenyl)-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin. Analogously, one obtains by reacting the corresponding free phenols with the corresponding acid chlorides or anhydrides: 2-methyl-3- (p-acetoxyphenyl) -2H-1,4-benzoxazine 2-methyl-3- (p-acetoxyphenyl) -1,4-benzmorpholine 2-methyl-3- (p-acetoxyphenyl) -2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3- (p-acetoxyphenyl) -1,4-benzthiomorpholine, 2-methyl-3- (p-acetoxyphenyl) -7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3- (p-acetoxyphenyl) -7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine 2-methyl-3- (p-nicotinoyloxyphenyl) -2H-1,4-benzoxazine 2-methyl-3- (p-nicotinoyloxyphenyl) -1,4-benzmorpholine 2-methyl-3- (p-nicotinoyloxyphenyl) -2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3- (p-nicotinoyloxyphenyl) -7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3- (p-nicotinoyloxyphenyl) -7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine 2-methyl-3- (p-isonicotinoyloxyphenyl) -2H-1,4-benzoxazine 2-methyl-3- (p-isonicotinoyloxyphenyl) -1,4-benzmorpholine 2-methyl-3- (p-isonicotinoyloxyphenyl) -2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3- (p-isonicotinoyloxyphenyl) -1,4-benzthiomorpholine 2-methyl-3- (p-isonicotinoyloxyphenyl) -7-methoxy-2H-1,4-benzothiiazine 2-methyl-3- (p-isonicotinoyloxyphenyl) -7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine.

f) 3 g 2-Methyl-3-(p-hydroxyphenyl)-1,4-benzthiomorpholin werden mit 30 ml Pyridin und 3 g Amidosulfonsäure 50 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Man filtriert, schüttelt dae Filtrat mit 2n-Natronlau;e gut durch, trennt die Pyridinphase ab und wäscht sie mehrfach mit Aether. Das erhaltene Sulfat des Natriumsalzes des 2-Methyl-3-(p-hydroxyphenyl)-1,4-benzthiomorpholin-schwefelsäureesters wird chromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform/Methanol 9:1) gereinigt und schmilzt danach bei 218 - 2220.f) 3 g of 2-methyl-3- (p-hydroxyphenyl) -1,4-benzthiomorpholine are with 30 ml of pyridine and 3 g of sulfamic acid for 50 minutes while stirring on the steam bath heated. It is filtered, the filtrate is shaken well with 2N sodium hydroxide solution and separated the pyridine phase and washes it several times with ether. The obtained sulfate des Sodium salt of 2-methyl-3- (p-hydroxyphenyl) -1,4-benzthiomorpholine-sulfuric acid ester is purified by chromatography on silica gel (eluent chloroform / methanol 9: 1) and then melts at 218 - 2220.

Analog erhält man aus den entsprechenden freien Phenolen die Sulfate von: 2-Alethyl-3-(p-sulfatopllenyl)-°II-1,4-benzoxazin-Natriumsalz, 2-Methyl-3-(p-sulfatophenyl)-1,4-benzmorpholin-Natriumsalz, 2-Methyl-3-(p-sulfatophenyl)-II-1,4-ben%thiazin-Natriumsalz, 2-Methyl-3-(p-sulfatophenyl)-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin Natriumsalz, 2-hIethyl-3-(p-sulfatophenyl)»7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin-Natriumsalz. The sulfates are obtained analogously from the corresponding free phenols of: 2-Alethyl-3- (p-sulfatoplenyl) - ° II-1,4-benzoxazine sodium salt, 2-methyl-3- (p-sulfatophenyl) -1,4-benzmorpholine sodium salt, 2-methyl-3- (p-sulfatophenyl) -II-1,4-ben% thiazine sodium salt, 2-methyl-3- (p-sulfatophenyl) -7-methoxy-2H-1,4-benzothiazine Sodium salt, 2-methyl-3- (p-sulfatophenyl) 7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine sodium salt.

g) Eine Lösung von 2 g 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin in 20 ml absolutem Pyridin wird bei - 250 mit 10 ml einer Lösung von Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in absolutem Aether versetzt, i Stunde bei - 250 gerührt und über Nacht bei - 5° stehengelassen. Das Reaktionsgewisch wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit Aether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der aus der Aetherlösung erllaltenc Rückstand wird in 100- ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 180 mg 10 %iger Palladiumkohle wird bis zum Stillstand der Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 2-Methyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzoxazin.g) A solution of 2 g of 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine in 20 ml of absolute pyridine is at - 250 with 10 ml of a solution of phosphoric acid dibenzyl ester chloride added in absolute ether, stirred for 1 hour at - 250 and overnight at - 5 ° ditched. The reaction wiped is stirred into ice water with hydrochloric acid acidified to pH 4, extracted with ether and dried over sodium sulfate. Of the The residue obtained from the ether solution is dissolved in 100 ml of methanol. To Addition of 180 mg of 10% palladium carbon is continued until the hydrogen uptake has stopped hydrogenated. The catalyst is filtered off and evaporated, and 2-methyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzoxazine is obtained.

Analog erhält man aus den entsprechenden freien Phenolen: 2-Methyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzmorpholin 2-Methyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Methyl-3-p-phosphatophenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Methyl-3-p-phosphatophenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin. The following is obtained analogously from the corresponding free phenols: 2-methyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzmorpholine 2-methyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzthiomorpholine 2-methyl-3-p-phosphatophenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine 2-methyl-3-p-phosphatophenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine.

Beispiel 5 17,9 g 2-Methyl-1,4-benzthiomorpholin-3-on werden in 250 ml absolutem Dioxan gelöst. Man tropft zu dieser Lösung eine aus 22,4 g p-Bromanisyl und 3 g Magnesium in 250 ml Aether bereitete Grignard-Lösung unter Rühren, erhitzt noch etwa 20 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt das Gemisch, das 2-Methyl-3-anisyl-3-hydroxyi,4-benzthiomorpholin enthält, auf Raumtemperatur ab und rührt in halb-konzentrierte Salzsäure ein. Man wäscht die saure Lösung mehrfach mit Chloroform, gibt Natriumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion hinzu und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazin, F. 72 - 74°.Example 5 17.9 g of 2-methyl-1,4-benzthiomorpholin-3-one are in 250 ml of absolute dioxane dissolved. One of 22.4 g of p-bromanisyl is added dropwise to this solution and 3 g of magnesium in 250 ml of ether prepared Grignard solution with stirring, heated Another 20 minutes on the steam bath cools the mixture, the 2-methyl-3-anisyl-3-hydroxyi, 4-benzthiomorpholine contains, to room temperature and stirred into half-concentrated hydrochloric acid. Man Wash the acidic solution several times with chloroform, add sodium carbonate solution up added to the alkaline reaction and extracted several times with chloroform. The extract is washed with water, the chloroform is distilled off and the residue with chloroform chromatographed on silica gel. 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzothiazine is obtained, F. 72 - 74 °.

Beispiel 6 i g 1-Amino-1-anisyl-2-(o-amino-phenoxy)-propan (erhältlich durch Umsetzung von 1-Anisyl-2-methyl-äthylenoxid mit methanolischem NH3 zu 1-Anino-1-anisyl-2-propanol und Kondensation mit o-lLminophenol in Gegenwart von H2S04) wird mit 20 mg Jod 4 Stunden lang auf 2000 erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man in Chloroform auf, filtriert die Lösung über basisches Aluminiumoxid, versetzt das Eluat mit Petroläther und erhält 2-Methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholin, F. 64°.Example 6 i g 1-Amino-1-anisyl-2- (o-aminophenoxy) propane (available by reacting 1-anisyl-2-methyl-ethylene oxide with methanolic NH3 to form 1-amino-1-anisyl-2-propanol and condensation with o-lLminophenol in the presence of H2S04) with 20 mg iodine 4 Heated to 2000 hours. After cooling, it is taken up in chloroform and filtered the solution over basic aluminum oxide, the eluate is mixed with petroleum ether and receives 2-methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholine, mp 64 °.

Beispiel 7 Man löst i g 1-Anisyl-1-(o-hydro,xyphellyl-imino)-2-propa.nol (erhältlich durch Kondensation von o-Aminophenol mit 1-Anisyl-2-propanol-1-on) in 20 ml Methylenchlorid und verset-zt dann mit 1,6 g festem Dicyclohexylcarbodiimid. Nach kurzem Umschtitteln läßt man 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, Man filtriert den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, schüttelt die Methylenchloridphase mit In NaOH durch, bis kein Dicyclohexylharnstoff mehr ausgeschieden wird, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit Wasser neutral, arbeitet wie in Beispiel 1 auf und erbält 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazin, F. 124 - 1250.Example 7 1 g of 1-anisyl-1- (o-hydro, xyphellyl-imino) -2-propa.nol is dissolved (obtainable by condensation of o-aminophenol with 1-anisyl-2-propanol-1-one) in 20 ml of methylene chloride and then added 1.6 g of solid dicyclohexylcarbodiimide. After brief shaking, the mixture is left to stand at room temperature for 24 hours. It is filtered the dicyclohexylurea formed, shakes the methylene chloride phase with In NaOH until no more dicyclohexylurea is excreted, separates the Methylene chloride phase, washes it neutral with water, works as in example 1 and inherits 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazine, F. 124-1250.

Beispiel 8 1 g o-(1-Anisyl-propylidenamino)-phenylschwefelchlorid (erhältlich durch Kondensation von o,o'-Diamino-diphenyl-disulfid mit p-Methoxypropiophenon und anschließende Spaltung der Disulfidbrücke mit Chlor in CC14) wird in 20 ml Trichloräthylen 6 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wäscht man mit wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält 2-Methyl-3-anisyl-21I-I 4-benzthiazin, F. 72 -Beispiel 9 Eine Lösung von 1-Phenylimino-1-anisyl-2-propylschwefelchlorid [erhältlich durch Konsdensation von Anilin mit Dis-(1-anisyl-ioxo-2-propyl)-disulfid und anschließende Spaltung der Disulfidbrücke mit Chlor in CC147 in 20 ml Nitrobenzol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 1 g Aluminiumchlorid versetzt und anschließend noch 2 Stunden gerührt. Man gießt auf ein Gemisch von Eis und Salzsäure, versetzt mit Chloroform, trennt ab, wäscht die Chloroformschicht mehrfach mit Wasser, entfernt die orga.nischen Lösungsmittel mit Wasserdampf und erhält 2-Methyl-3-anisyl-1,4-211-benzthiazin, F. 72 - 74°.Example 8 1 g of o- (1-anisyl-propylideneamino) -phenylsulfur chloride (obtainable by condensation of o, o'-diamino-diphenyl-disulfide with p-methoxypropiophenone and subsequent cleavage of the disulfide bridge with chlorine in CC14) is in 20 ml of trichlorethylene Cooked for 6 hours. After cooling, it is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporates and gives 2-methyl-3-anisyl-21I-I 4-benzthiazine, F. 72 -Example 9 a Solution of 1-phenylimino-1-anisyl-2-propylsulfur chloride [obtainable by consolidation of aniline with dis- (1-anisyl-ioxo-2-propyl) disulfide and subsequent cleavage the disulfide bridge with chlorine in CC147 in 20 ml of nitrobenzene is cooled with ice and stirring, 1 g of aluminum chloride is added and the mixture is then stirred for a further 2 hours. It is poured onto a mixture of ice and hydrochloric acid, mixed with chloroform, and separated off, washes the chloroform layer several times with water, removes the organic niches Solvent with steam and get 2-methyl-3-anisyl-1,4-211-benzthiazine, F. 72 - 74 °.

Beispiel 10 a) 0,5 g α-(o-Nitrophenoxy)-p-acetoxy-propiophenon (erhältlich aus a-Brom-p-acetoxy-propiophenon und dem K-Salz des o-Nitrophenols) werden in 50 ml Methanol suspendiert und bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme an O,i g Raney-Nickcl unter Schütteln hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2-Methyl-3-pacetoxyphenyl-1,4-benzmorpholin.Example 10 a) 0.5 g of α- (o-nitrophenoxy) -p-acetoxy-propiophenone (available from a-bromo-p-acetoxy-propiophenone and the K salt of o-nitrophenol) are suspended in 50 ml of methanol and continue until the hydrogen uptake has ended O, i g Raney-Nickcl hydrogenated with shaking. It is filtered, evaporated and obtained 2-methyl-3-pacetoxyphenyl-1,4-benzmorpholine.

b) 0,2 g 2-llet}lyl-3-p-aceto,xypllenyl-1,4-benzmorpholin werden mit 3 ml 10 %iger methanolischer Kalilauge über Nacht stehengelassen. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an, kühlt ab und erhält 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholin.b) 0.2 g of 2-llet} lyl-3-p-aceto, xypllenyl-1,4-benzmorpholine are with 3 ml of 10% strength methanolic potassium hydroxide solution were left to stand overnight. You acidify with dilute hydrochloric acid, cools and receives 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholine.

Beispiel 11 Ein Gemisch von 1 g 1-Anisyl-i-o-hydroxyanilino-2-propanol (erhältlich aus o-Aminophenol und 1-Anisyl-1-brom-2-propanol) und 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden lang auf 120 - 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisiert, mit Chloroform extrahiert und wie in Beispiel 2 a) aufgearbeitet. hlan erhält 2-Methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholin, F. 64°.Example 11 A mixture of 1 g of 1-anisyl-i-o-hydroxyanilino-2-propanol (available from o-aminophenol and 1-anisyl-1-bromo-2-propanol) and 1 g of p-toluenesulfonic acid is heated to 120-140 ° for 4 hours. After cooling, water is added, alkalized with sodium hydroxide solution, extracted with chloroform and as in Example 2 a) worked up. hlan receives 2-methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholine, mp 64 °.

Beispiel 12 Man löst i g 1-Anisyl-i-o-hydroxyanilino-2-propanol in 50 ml absolutem Benzol, fügt 3 g Calciumchlorid hinzu, sättigt mit trockenem Chlorwasserstoff, kocht das Gemisch 6 Stunden und arbeitet wie in Beispiel 11 auf. Man erhält 2-Methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholin, F. 64°.Example 12 I g of 1-anisyl-i-o-hydroxyanilino-2-propanol are dissolved in 50 ml of absolute benzene, add 3 g of calcium chloride, saturate with dry hydrogen chloride, The mixture boils for 6 hours and works up as in Example 11. 2-methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholine is obtained, F. 64 °.

Claims (1)

Patentansprüche Claims i. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-aryl-benzazinen der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, X 0 oder S, Y H, Kohlenwasserstoff-Acyl mit 1-8 C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z II oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Ai NH2 oder lial, A² =O, =S, =NH, (H, NH2) oder (H, Hal) und Hal C1, Br oder J bedeuten, worin aber mindestens einer der Reste A¹ bzw. A2 ein Stickstoffatom enthält, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin B1 und B2 gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisiertes OH oder gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisiertes SH, einer dieser Reste auch H oder Hal bedeuten, mit cyclisierenden Mitteln behandelt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin W OB oder Z bedeutet, mit reduzierenden und/oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt oder daß man in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle der Reste R1 und/oder R2 funktionell abgewandelte OH-Gruppen enthält, diese durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I in 3- und 4-Stellung des Azinringes vorhandene Wasserstoffatome mit dehydrierenden Mitteln entfernt und/oder freie OH-Gruppen mit alkylierenden oder veresternden Mitteln veräthert oder verestert und/oder eine NH-Gruppe durch Behandeln mit acylierenden Mitteln acyliert und/oder Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.i. Process for the preparation of 2-methyl-3-aryl-benzazines of the general formula I. where R1 and R2 are identical or different and H, optionally esterified OH, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, X 0 or S, YH, hydrocarbyl acyl with 1-8 carbon atoms Atoms or together with Z denote an additional CN bond and Z II or together with Y denote an additional CN bond, as well as their physiologically acceptable acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II, in which Ai is NH2 or Iial, A² = O, = S, = NH, (H, NH2) or (H, Hal) and Hal is C1, Br or J, but in which at least one of the radicals A¹ or A2 contains a nitrogen atom, or a compound of the general formula III, where B1 and B2 optionally reactively functionalized OH or optionally reactively functionalized SH, one of these radicals also signify H or Hal, treated with cyclizing agents or that a compound of the general formula IV in which W is OB or Z, treated with reducing and / or dehydrating agents, or in a compound otherwise corresponding to formula I but containing functionally modified OH groups in place of the radicals R1 and / or R2, these by treatment with hydrolyzing agents or sets free hydrogenolysing agents and / or that, if appropriate, hydrogen atoms present in a compound of the general formula I in the 3- and 4-positions of the azine ring are removed with dehydrating agents and / or free OH groups are etherified or esterified with alkylating or esterifying agents and / or an NH group is acylated by treatment with acylating agents and / or compounds of the formula I are converted into their physiologically acceptable acid addition salts. 2. 2-Methyl-3-aryl-benzazine der allgemeinen Formel I worin und R2 gleich oder verschieden sind und II, gegebenenfalls verestertes 011, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, X 0 oder S, Y H, Kohlenwasserstoff-Acyl mit i - 8 C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z II oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.2. 2-methyl-3-aryl-benzazines of the general formula I. in which and R2 are identical or different and II, optionally esterified 011, alkyl with 1 - 4 carbon atoms, alkoxy with 1 - 4 carbon atoms or benzyloxy, X 0 or S, YH, hydrocarbon acyl with i - 8 C- Atoms or together with Z denote an additional CN bond and Z II or together with Y denote an additional CN bond, as well as their physiologically harmless acid addition salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis Ih, sowie die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.3. Compounds of the general formulas Ia to Ih, as well as the physiological harmless acid addition salts of these compounds. 4. 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazin.4. 2-methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzoxazine. 5. 2-Methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholin.5. 2-methyl-3-anisyl-1,4-benzmorpholine. 6. 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazin.6. 2-Methyl-3-anisyl-2H-1,4-benzothiazine. 7. 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin und dessen Hydrochlorid.7. 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzothiazine and its hydrochloride. 8. 2,6-Dimethyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazin. 8. 2,6-Dimethyl-3-anisyl-2H-1,4-benzthiazine. 9. 2-Methyl-3-anisyl-i , 4-benzthiomorpholin. 9. 2-Methyl-3-anisyl-1,4-benzthiomorpholine. 10. 2-Methyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin lt. 2-Methyl-3-p-sulfatophenyl-1,4-benzthiomorpholin und dessen Natriumsalz.10. 2-methyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine according to 2-methyl-3-p-sulfatophenyl-1,4-benzthiomorpholine and its sodium salt. 12. 2-methyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin.12. 2-methyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine. 13. 2,6-Dimethyl-3-anisyl-1,4-benzthiomorpholin.13. 2,6-Dimethyl-3-anisyl-1,4-benzthiomorpholine. 14. 2,6-Dimethyl-3-anisyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholin.14. 2,6-Dimethyl-3-anisyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholine. 15. 2,6-Dimethyl-3-anisyl-l-benzoyl-1,4-benzthiomorpholin.15. 2,6-Dimethyl-3-anisyl-1-benzoyl-1,4-benzthiomorpholine. 16. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I und/oder gegebenenfalls ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze neben tiblichen Träger- und Zusatzstoffen.16. A pharmaceutical preparation containing an effective dose of a Compounds of the formula I and / or, if appropriate, their physiologically harmless ones Acid addition salts in addition to common carriers and additives. 17. Pharmazeutisclie Zubereitung, enthaltend zwischen 1 und 500 mg einer Verbindung der Formel I und/oder gegebenenfalls ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.17. Pharmaceutical preparation containing between 1 and 500 mg a compound of the formula I and / or optionally its physiologically harmless Acid addition salts in addition to the usual carriers and additives. 18. Verfahren zur Erzielung einer cholesterinspiegelsenkenden Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.18. Process for obtaining a cholesterol lowering effect in living things, characterized in that there is an effective dose of a compound of the formula I administered.
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