DE1810561A1

DE1810561A1 - 3-aryl benzazines

Info

Publication number: DE1810561A1
Application number: DE19681810561
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Cimbollek; Dr Karl-Otto Freisberg; Dr Klaus Irmscher; Dr Josef Kraemer; Dr Herbert Nowak; Dr Dieter Orth
Original assignee: Merck KGaA
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1968-11-23
Filing date: 1968-11-23
Publication date: 1970-07-02

Abstract

Compounds (I) and their salts also showing oestrogenic, contraceptive, cardiac and antimycotic action: (where R' and R2 = H, OH, esterified OH, 1-4C alkyl, 1-4 C alkoxy, or PhCH2O, R3 = 1-6C alkyl, X = O or S, Y = H, 1-8C-acyl or together with Z a C-N valency bond providided R3 is not Et when R'=H, R2=MeO, X=S and Y-Z is a bond) are new compounds prepared by (a) cyclising a compound (II) or (III): (where A'=NH2 or Hal, A2= =O, =S, =NH, (NH2) or (H-Hal), at least one of A' and A2 being an N-containing group; B' and B2 are OH or SH or reactive functional derivs. thereof, or one of B' and B2 is H or Hal or (b) reducing or hydrolysing a compound (IV): (where W = OH or Z), and, if desired, appropriately modifying the product esp. by acylation or alkylation.

Description

3-Aryl-benzazine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft 3-Aryl-benzazine der allgemeinen Formel I worin R1 5, gegebenenfalls verestertes,OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R2 H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R3 Alkyl mit 2-. 6 C-Atomen, X 0 oder S, Y H, Kohlenwasserstoff-Acyl mit 1 --C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.3-Aryl-benzazines and Process for Their Production The invention relates to 3-aryl-benzazines of the general formula I wherein R1 5, optionally esterified, OH, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, R2 H, optionally esterified OH, alkyl with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, R3 alkyl with 2-. 6 carbon atoms, X 0 or S, YH, hydrocarbon acyl with 1 --C atoms or together with Z an additional CN bond and ZH or together with Y an additional CN bond, as well as their physiologically harmless acid addition salts.

Insbesondere betrifft die Erfindung 3-ArY1-2H-1,4-benzoazine der allgemeinen Formel Ia, 3-Aryl-1,4-benzmorpholine der allgemeinen Formel Ib, 3-Aryl-2H-1,4-benzthiazine der allgemeinen Formel Ic und 3-Aryl-1,4-benzthiomorpholine der allgemeinen Formel Id sowie deren.physiologisch unbedenkliche Säureadditions-Salze: Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit eine hervorragende cholesterinspiegelsenkende Wirkung besitzen.In particular, the invention relates to 3-ArY1-2H-1,4-benzoazines of the general formula Ia, 3-aryl-1,4-benzmorpholines of the general formula Ib, 3-aryl-2H-1,4-benzothiazines of the general formula Ic and 3-Aryl-1,4-benzthiomorpholines of the general formula Id and their physiologically harmless acid addition salts: It has been found that these compounds are well tolerated and have an excellent cholesterol-lowering effect.

Beispielsweise ergaben orale Gaben verschiedener Dosen nachstehender Verbindungen an Ratten (Methodik vgl. Counsell et al., J. med. pharm. Chem. 5, 720, 1224 (1962)) folgende Senkungen des Cholesterinspiegels im Serum: Verbindung Dosis Cholesterinspiegel- (mg/kg) senkung 2-Aethyl-3-p-hydroxy- phenyl-2H- 1,4-benz- thiazin-hydrochlorid 100 67-% 10 49 % 2-n-Propyl-3-p-hydro- xyphenyl-2H-1,4-benz- thiazin-hydrochlorid 100 43 % 30 - 27 % Ferner treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen östrogene, kontrazeptive, herzwirksame und antimykotische Wirkungen auf.For example, oral administration of various doses of the following compounds to rats (methodology cf. Counsell et al., J. med. Pharm. Chem. 5, 720, 1224 (1962)) resulted in the following reductions in the cholesterol level in the serum: Compound dose cholesterol level (mg / kg) decrease 2-ethyl-3-p-hydroxy- phenyl-2H- 1,4-benz- thiazine hydrochloride 100 67-% 10 49% 2-n-propyl-3-p-hydro- xyphenyl-2H-1,4-benz- thiazine hydrochloride 100 43% 30-27% In addition, the compounds according to the invention have estrogenic, contraceptive, cardiac and antimycotic effects.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herkellung anderer Arzneimittel verwendet werden.The compounds according to the invention can therefore be used as medicaments and can also be used as intermediate products in the manufacture of other drugs.

Gegenstand der Erfindung sind somit 3-Aryl-benzazine der allgemeinen Formeln I, Ia, Ib, Ic und Id, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.The invention thus relates to the general 3-aryl-benzazines Formulas I, Ia, Ib, Ic and Id, and their physiologically acceptable acid addition salts.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der nachstehenden Formeln Ie - I h, sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze: worin R4 K, OH, Acyloxy mit bis zu 8 C-Atomen oder OSO3Na, R5 H oder CH3, R6 H oder OCH3, Y¹ H, Acetyl, Benzoyl oder zusammen mit Z¹ eine zusätzliche C-N-Bindung und 1 1 Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten; worin R7 H oder OH, Y2 H oder zusammen mit Z² eine zusätzliche C-N-Bindung und Z² H oder zusammen mit Y² eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten; worin R8 C2H5 oder n-C3H7 bedeutet.The invention also relates to compounds of the following formulas Ie - I h, and their physiologically acceptable acid addition salts: wherein R4 K, OH, acyloxy with up to 8 carbon atoms or OSO3Na, R5 H or CH3, R6 H or OCH3, Y¹H, acetyl, benzoyl or together with Z¹ an additional CN bond and 1 1 ZH or together with Y mean an additional CN bond; wherein R7 is H or OH, Y2 is H or together with Z² is an additional CN bond and Z² is H or together with Y² is an additional CN bond; wherein R8 is C2H5 or n-C3H7.

In den Formeln I sowie Ie bis Ih bedeutet X vorzugsweise S. Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-benzazinen der allgemeinen Formel I worin R1 H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoy mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R2 H, gegebenenfalls verestertes OH, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyloxy, R3 Alkyl mit 2 - 6 C-Atomen, X 0 oder S, Y H, Kohleiiwasserstoff-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung und Z H oder zusammen mit Y eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet. daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin A1 NH2 oder Hal A2 =0, 8S, =NH, (H,NH2) oder (H,Hal) und Hal C1, Br oder J bedeuten, worin aber mindestens einer der Reste A1 bzw. A2 ein Stickstoffatom enthält, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin B1 und B2 gegebenenfalls reak tionsfähig funktionalisiertes OH, gegebenenfalls reaktionsfähig funktionalisiertes SH, einer dieser Reste auch H oder Hal bedeuten mit cyclisierenden Mitteln behandelt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin W OH oder Z bedeutet mit reduzierenden und/oder wasserabspaltenden Mitteln behandelt, oder daß man in einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle der Reste R1 und/oder R2 funktionell abgewandelte OH-Gruppen enthält, diese durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder daß man gegebenenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I in 3- und 4-Stellung des Azinringes vorhandene Wasserstoffatome mit dehydrierenden Mitteln entfernt und/oder freie OH-Gruppen mit veresternden Mitteln verestert und/oder eine NH-Gruppe durch Behandeln mit acylierenden Mitteln acyliert und/oder Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch un -bedenklichen Säureadditionssalze überführt.In the formulas I and Ie to Ih, X preferably denotes S. The invention also relates to a process for the preparation of 3-aryl-benzazines of the general formula I where R1 is H, optionally esterified OH, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoy with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, R2 H, optionally esterified OH, alkyl with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, R3 alkyl with 2 - 6 carbon atoms, X 0 or S, YH, hydrocarbon acyl with 1 - 8 carbon atoms or together with Z an additional CN bond and ZH or together with Y an additional CN bond, as well as their physiologically harmless ones Acid addition salts, characterized. that a compound of the general formula II, in which A1 NH2 or Hal A2 = 0, 8S, = NH, (H, NH2) or (H, Hal) and Hal are C1, Br or J, but in which at least one of the radicals A1 or A2 contains a nitrogen atom, or a Compound of general formula III, wherein B1 and B2 optionally reactively functionalized OH, optionally reactive functionalized SH, one of these radicals also H or Hal is treated with cyclizing agents, or that a compound of the general formula IV where W is OH or Z is treated with reducing and / or dehydrating agents, or that in a compound otherwise corresponding to formula I but containing functionally modified OH groups in place of the radicals R1 and / or R2, these are treated with hydrolyzing agents or sets free hydrogenolysing agents and / or that, if appropriate, hydrogen atoms present in a compound of the general formula I in the 3- and 4-positions of the azine ring are removed with dehydrating agents and / or free OH groups are esterified with esterifying agents and / or an NH -Group acylated by treatment with acylating agents and / or converted compounds of the formula I into their physiologically harmless acid addition salts.

In den vorstehenden Verbindungen bedeutet "verestertes OH" bevorzugt eine mit einer gesättigten oder ungesättigten ali phatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure mit jeweils bis zu 18, vorzugsweise jeweils bis zu 8, Atomen veresterte OH-Gruppe. Bevorzugte Oarbonsäuren sind Fettsäuren mit 1 - 18, vorzugsweise 1 - 6, C-Atomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure ferner Crotonsäure, Ölsäure, Cyclohexancarbonsäure, Cyclohexylessig- und -propionsäure, Benzoesäure, Phenylessig--und propionsäure, Picolinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure oder Furan-2- carbonsäure.In the above compounds, "esterified OH" preferably means one with a saturated or unsaturated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic substituted or unsubstituted carboxylic acid or sulfonic acid esterified with up to 18, preferably up to 8, atoms each OH group. Preferred carboxylic acids are fatty acids with 1 - 18, preferably 1 - 6, carbon atoms, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, Valeric acid, isovaleric acid, trimethyl acetic acid, caproic acid, isocaproic acid, Enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, Palmitic acid, stearic acid and crotonic acid, oleic acid, cyclohexanecarboxylic acid, Cyclohexyl acetic and propionic acid, benzoic acid, phenyl acetic and propionic acid, Picolinic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid or furan-2-carboxylic acid.

Besondere Bedeutung kommt solchen Estern zu, die eine wasserlöslichmachende Gruppe, wie eine Csrboyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe aufweisen, da sie - besonders in Form ihrer Estersalze - zur Herstellung von wässerigen Lösungen verwendet werden können, die therapeutisch besonders gut applizierbar sind.Those esters which have a water-solubilizing effect are of particular importance Group, such as a Csrboyl, hydroxyl or amino group, because they - especially in the form of their ester salts - used for the preparation of aqueous solutions that are particularly easy to apply therapeutically.

Die so erhältlichen Halbester bzw. Hydroxy- oder Aminoester leiten sich z. B. ab von Dicarbonsäuren wie O*al-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Glutar Dimethylglutar-, Adipin-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal oder Diglykolsäure, Hydroycarbonsäuren wie Glykolsäure oder Aminocarbonsæuren wie Dithylaminoessigsäure oder Asparaginsäure, Bevorzugte Sulfonsäureester sind solche, die abgeleitet sind von Alkylsulfonsäuren mit 1 - 6 C-Atomen, z. B. Methan- oder Aethansulfonsäure, und Arylsulfonsäure mit 6 - 10 C-Atomen, z,B. Benzol-, p-Toluol-, 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure.The half esters or hydroxy or amino esters obtainable in this way lead z. B. from dicarboxylic acids such as O * al, malonic, amber, maleic, glutaric Dimethylglutar-, adipin-, pimeline-, acetone-dicarbon-, phthal-, tetrahydrophthal-, Hexahydrophthalic or diglycolic acid, hydroycarboxylic acids such as glycolic acid or aminocarboxylic acids like dithylaminoacetic acid or aspartic acid, Preferred sulfonic acid esters are those which are derived from alkyl sulfonic acids with 1 - 6 carbon atoms, e.g. B. Methane or ethanesulphonic acid, and arylsulphonic acid with 6-10 carbon atoms, e.g. Benzene-, p-toluene, 1- and 2-naphthalenesulfonic acids.

R¹ bzw. R2 kann auch eine mit einer anorganischen Säure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure veresterte OH-Gruppe bedeuten sowie auch eine von einem solchen Ester abgeleitete Estersalz-(z.B Natriumsalz- ) gruppe.R1 and R2 can also be one with an inorganic acid such as sulfuric acid or phosphoric acid mean esterified OH group as well as one of such Ester-derived ester salt (e.g. sodium salt) group.

Der Ausdruck "Ester" soll im Rahmen der vorliegenden Anmeldung die physiologisch unbedenklichen Szureadditionssalze (insbesondere die Hydrochloride) basisch substituierter Ester und die physiologisch unbedenklichen Metall- (insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium-) und Ammoniumsalze saurer Ester einschließen.The term "ester" in the context of the present application is intended to physiologically harmless acid addition salts (especially the hydrochlorides) Basically substituted esters and the physiologically harmless metal (especially Include alkali metal (e.g., sodium) and ammonium salts of acidic esters.

In den Resten R1 bzv;. R2 steht Alkyl bevorzugt für Methyl, Aethyl und n-Propyl, Alkoxy bevorzugt für Methoxy oder Aethozy.In the residues R1 or v ;. R2, alkyl preferably represents methyl, ethyl and n-propyl, alkoxy preferably for methoxy or ethoxy.

Die Reste R1 und R2 können aber auch Isopropyl n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl bedeuten, R¹ auch n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy R³ ist vorzugsweise Asthyl oder n-Propyl; typische weitere für R³ stehende Reste sind n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl tert.-Butyl, n-Pentyl9 Isopentyl, n-Heryl oder Isohexyl.The radicals R1 and R2 can also be isopropyl n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, R¹ also mean n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy R³ is preferably asthyl or n-propyl; typical further radicals for R³ are n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl9 Isopentyl, n-heryl or isohexyl.

Y bedeutet bevorzugt H oder zusammen mit Z eine zusätzliche C-N-Bindung Y kann weiterhin Kohlenwasserstoff-Acyl mit 1 - 8 C-Atomen bedeuten, insbesondere eine von einer Fett säure mit 1 - 6 0-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder von Benzoesäure abgeleitete Acylgruppe.Y preferably denotes H or, together with Z, an additional C-N bond Y can furthermore mean hydrocarbon acyl with 1-8 carbon atoms, in particular one of a fatty acid with 1 - 6 0 atoms, such as acetic acid, propionic acid or Butyric acid, or acyl group derived from benzoic acid.

Die Schlagenlinie in den Formeln 1 und Ia - Ih bedeutet, daß der Rest R3 sowie in cis- als auch in trans-Stellung zur Phenylgruppe stehen kann. Es sind demnach für jede Verbindung der Formel I zwei Isomere möglich. Bei dem erfindungsgemäßen Vorfahren wird in der Regel nur das eine der beiden Isomeren isoliert, da es in überwiegender Menge entsteht.The dash line in formulas 1 and Ia - Ih means that the remainder R3 can be in the cis or trans position to the phenyl group. There are accordingly, two isomers are possible for each compound of the formula I. In the inventive Usually only one of the two becomes ancestor Isomers isolated, because it arises in predominant quantity.

Falls beide Isomere erhalten werden, können sie nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch chromatographische Methoden, getrennt werden.If both isomers are obtained, they can according to known methods Methods, preferably by fractional crystallization or by chromatographic Methods to be separated.

In manchen Fällen werden Produkte erhalten, in denen die stereochemische Stellung des Restes R3 noch nicht exakt festgelegt werden konnte.In some cases products are obtained in which the stereochemical The position of the remainder of R3 could not yet be determined exactly.

Der Rest R1 steht vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung des Benzazin-Ringes; er kann aber auch in 5- oder 8-Stellung stehen.The radical R1 is preferably in the 6- or 7-position of the benzazine ring; but it can also be in the 5- or 8-position.

Die Benzazine der Formel I sind vorzugsweise durch Cyclisierung von Verbindungen der Formeln II oder III erhältlich.The benzazines of formula I are preferably by cyclization of Compounds of the formulas II or III obtainable.

In den Verbindungen der Formeln II bzw. III können OII-Gruppen bzw. SH-Gruppen auch in reaktionsfähig funktionalisierter Form vorliegen, insbesondere in Form von Estern oder Aethern. Bevor- -zugte reaktionsfähig funktionalisierte OH-Gruppen sind niederes Alkanoyloxy wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy; Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy; Tetrahydropyranyl-(2)-oxy; tert.-Butoxy; ferner Methan-, Benzol- oder insbesondere p-Toluolsulfonylovy. Bevorzugte reaktionsfähig funktionalisierte SH-Gruppen sind niederes Alkanoylnercapto wie Acetylmercapto; Benzylmercapto; SC1. In the compounds of the formulas II and III, OII groups or SH groups are also present in reactive functionalized form, in particular in the form of esters or ethers. Preferred reactive functionalized OH groups are lower alkanoyloxy such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy; Benzyloxy, Diphenylmethoxy, triphenylmethoxy; Tetrahydropyranyl- (2) -oxy; tert-butoxy; further Methane, benzene or especially p-toluenesulfonylovy. Preferred reactive functionalized SH groups are lower alkanoyl mercapto such as acetyl mercapto; Benzyl mercapto; SC1.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind die Aminoketone (II; Al = 22 A2 = O). Diese können durch Reduktion der entsprechenden Nitroketone (II, A1 = NX , A2 = o), z.B.Preferred starting compounds of the formula II are the amino ketones (II; Al = 22 A2 = O). These can be achieved by reducing the corresponding nitroketones (II, A1 = NX, A2 = o), e.g.

mit Eisen oder mit Zinn(II)-chlorid in Salzsäure/Essigsäure, erhalten werden; man kann sie aber auch herstellen durch Umsetzung von (gegebenenfalls durch R1 substituiertem) o-Aminophenol mit einem (gegebenenfalls in p-Stellung durch R2 substituiertem) a-Bromacylophenon, vorzugsweise in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Die Nitroketone (II; X = 0, A¹ = NO2, A² = 0) können ihrerseits durch Umsetzung von entsprechenden o-Nitrophenolen mit a-Bromacylophenonen, die Nitroketone tI; X = A¹ = NO2, A² = 0) durch Reaktion von entsprechenden o-Nitrophenyl schwefelchloriden mit Acylophenonen hergestellt werden.with iron or with tin (II) chloride in hydrochloric acid / acetic acid will; but they can also be produced by reacting (if necessary by R1 substituted) o-aminophenol with a (optionally in the p-position by R2 substituted) a-bromacylophenone, preferably in acetone in the presence of Potassium carbonate. The nitroketones (II; X = 0, A¹ = NO2, A² = 0) can for their part by reaction of corresponding o-nitrophenols with a-bromacylophenones, the nitro ketones tI; X = A¹ = NO2, A² = 0) by reaction of the corresponding o-nitrophenyl sulfur chlorides be made with acylophenones.

1 2 Weiterhin sind vor allem die Imine (II; A = NH2, A = NH) der oben genannten Aminoketone /erhältlich z.B. durch Umsetzung von R3MgBr mit Benzonitrilen zu den entsprechenden Iminen, Reaktion mit o-Nitrophenylschwefelchloriden zum Nitroimin (II; A¹ = NO2, A2 = NH und Reduktion7, die Diamine /II, A1 = NH2 A2 = (H,NH2); erhältlich z.B. durch Umsetzung von gegebenenfalls substituierten o-Aminophenolen bzw. o-Aminothiophenolen mit einem gegebenenfalls p-substituiertem l-Amino-l-phenyl-2-alkanol in saurer Lösung7, die Halogenamine [II; A1 = NH2, A2 = (H, Hal); erhältlich durch Reaktion von o-Aminophenolen bzw. o-Amino-thiophenolen mit 1,2-Dihalogen-aryl-alkanen], die Halogenamine [II; A¹ = Hal, A2 = (H,NH2); erhältlich durch Reaktion von o-Halogen-phenolen bzw. o-Halogen-thiophenolen mit l-Aryl-l-amino-2-alkanolen7 als Ausgangsstoffe geeignet. 1 2 Furthermore, the imines (II; A = NH2, A = NH) are the Amino ketones mentioned above / obtainable e.g. by reacting R3MgBr with benzonitriles to the corresponding imines, reaction with o-nitrophenylsulfur chlorides to form nitroimine (II; A¹ = NO2, A2 = NH and reduction7, the diamines / II, A1 = NH2 A2 = (H, NH2); available e.g. by reacting optionally substituted o-aminophenols or o-aminothiophenols with an optionally p-substituted l-amino-l-phenyl-2-alkanol in acidic solution7, the haloamines [II; A1 = NH2, A2 = (H, Hal); obtainable by reaction of o-aminophenols or o-amino-thiophenols with 1,2-dihalo-aryl-alkanes], the haloamines [II; A1 = Hal, A2 = (H, NH2); obtainable by reaction of o-halophenols or o-halo-thiophenols with l-aryl-l-amino-2-alkanols7 suitable as starting materials.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsfprm der Erfindung besteht darin, daß man ein Aminoketon der Formel II (A¹ = NH2, A2 = 0) durch Reduktion des entsprechenden Nitroketons der Formel II (A¹ = N02,A2 = O),z.B. mit Eisenpulver in äthanolischer Salzsäure oder mit salzsaurer SnCl2-Lösung, in situ erzeugt; das Aminoketon wird nicht isoliert, sondern bereits unter den sauren Reduktionsbedingungen cyclisiert. Typische Nitroketone sind diejenigen der Formel V worin R4, R5 und R6 die bei Formel Ie angegebene Bedeutung haben; besonders bevorzugt sind solche der Formeln V (R5 = R6 = H) und V (R4 = R7, R5 = R6 = H).A particularly preferred embodiment of the invention consists in that an aminoketone of the formula II (A¹ = NH2, A2 = 0) by reduction of the corresponding nitroketone of the formula II (A¹ = N02, A2 = O), for example with iron powder in ethanolic hydrochloric acid or with hydrochloric acid SnCl2 solution, generated in situ; the aminoketone is not isolated, but rather cyclized under the acidic reduction conditions. Typical nitroketones are those of the formula V. in which R4, R5 and R6 have the meaning given for formula Ie; Particularly preferred are those of the formulas V (R5 = R6 = H) and V (R4 = R7, R5 = R6 = H).

Als Ausgangsstoffe der Formel III sind insbesondere geeignet: die Diole (III; B1 = B2 = OH) bzm. die Hydroy-thiole (III; B¹ = SH, B2 = OH; erhältlich durch Umsetzung von o-Aminophenolen bzw. o-Amino-thiophenolen mit 1-Aryl-1-brom-2-alkanolen; die Hydroxy-thiole (III; B1 = OK, B² = SH) bzw. die Dithiole (III; B1 = B² = SH; erhältlich durch Umsetzung von o-Halogenphenolen bzw. o-Halogen-thiophenolen mit l-Alyl-l-amino-2-alkanolen); die Halogen-phenole (III; B1 = OH, B2 = Hal; vorzugsweise erhältlich in situ durch Einwirkung von o-Aminophenolen auf 1-Aryl-1,2-dihalogenalkane oder auch durch Umsetzung von o-Aminophenylacetaten mit 1-Aryl-1,2-dihalogenalkanen, vorzugsweise in Aceton in Gegenwart von K2CO3, und anschließende Hydrolyse); die Halogen-thiophenole [III; B¹ = SH, B² = Hal; herstellbar durch Umsetzung von o-Aminobenzolsulfonsäuren mit l-Aryl-l,2-dihalogenalkanen zu entsprechenden Sulfonsäure (III; B¹ = SO3H, B² = Hal), nachfolgende Ueberführung der Sulfogruppe in das Sulfochlorid, z.B. mit PCl5, und Reduktion desselben zum 1 Mercaptan, z.B. mit Zink/HCl]; die Halogen-alkohole (III; B¹ = Hal B² = OH) bzw. die Halogenmercaptane (III; B¹ = Hal, B² = SH; erhältlich durch Umsetzung von o-Halogenanilinen mit 1-Aryl-1-brom-2-alkanolen bzw. 1-Aryl-1-brom-2-alkanthiolen; die Aryl schwefelhalogenide /TII; B1 = SHal, insbesondere SC1, B2 = H; erhältlich beispielsweise durch Umsetzung von o,o'-Diamino diaryl-disulfiden mit 2 Mol l-Aryl-l-brom-alkanen zu den entsprechenden o,o'-(1-Aryl-1-alkylamino)-diphenyl-disulfiden und Aufspaltung der Disulfid-Brücke, z . B. mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff bei 007; die Aralkylschwefelchloride /III; 131 = H, B2 = SHal, insbesondere SC1; erhältlich durch Bromierung von Bis-(l-aryl-2-allyl)-disulfiden zu Bis- Cl-aryl-l-brom-2-alkyl)-disulfiden, Umsetzung mit 2 Mol eines Arylamins und Spaltung der Disulfid-Brücke, z B. mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff7.Particularly suitable starting materials of the formula III are: Diols (III; B1 = B2 = OH) or. the hydro-thiols (III; B1 = SH, B2 = OH; available by reacting o-aminophenols or o-amino-thiophenols with 1-aryl-1-bromo-2-alkanols; the hydroxy-thiols (III; B1 = OK, B² = SH) or the dithiols (III; B1 = B² = SH; obtainable by reacting o-halophenols or o-halo-thiophenols with l-alyl-l-amino-2-alkanols); the halophenols (III; B1 = OH, B2 = Hal; preferably obtainable in situ by the action of o-aminophenols on 1-aryl-1,2-dihaloalkanes or by reacting o-aminophenyl acetates with 1-aryl-1,2-dihaloalkanes, preferably in acetone in the presence of K2CO3, and subsequent hydrolysis); the Halothiophenols [III; B¹ = SH, B² = Hal; produced by reacting o-aminobenzenesulfonic acids with l-aryl-l, 2-dihaloalkanes to give the corresponding sulfonic acid (III; B¹ = SO3H, B² = Hal), subsequent conversion of the sulfo group into the sulfochloride, e.g. with PCl5, and reduction of the same to 1 mercaptan, e.g. with zinc / HCl]; the halogen alcohols (III; B¹ = Hal, B² = OH) or the halogen mercaptans (III; B¹ = Hal, B² = SH; available by reacting o-haloanilines with 1-aryl-1-bromo-2-alkanols or 1-aryl-1-bromo-2-alkanethiols; the aryl sulfur halides / TII; B1 = SHal, in particular SC1, B2 = H; available for example by reacting o, o'-diamino diaryl disulfides with 2 mol of l-aryl-l-bromoalkanes to give the corresponding o, o '- (1-aryl-1-alkylamino) diphenyl disulfides and cleavage of the disulfide bridge, e.g. B. with chlorine in carbon tetrachloride 007; the aralkylsulfur chlorides / III; 131 = H, B2 = SHal, especially SC1; available by bromination of bis (l-aryl-2-allyl) disulfides to bis-Cl-aryl-l-bromo-2-alkyl) disulfides, Reaction with 2 moles of an arylamine and cleavage of the disulfide bridge, e.g. with chlorine in carbon tetrachloride 7.

Die Verbindungen der Formeln II bzw. III können yor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Benzazinen der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, organische Basen wie Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammonium hydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure; organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid; saure Salze wie Kaliumhydrogensulfat.The compounds of the formulas II and III can mainly be activated by action cyclized by basic or acidic catalysts to give the benzazines of the formula I. will. The catalysts used are preferably alkalis such as sodium or Potassium hydroxide, sodium amide, sodium hydride, basic salts such as sodium or potassium acetate, sodium or potassium carbonate, organic bases such as tetramethylguanidine, Benzyltrimethylammonium hydroxide, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid; organic sulfonic acids such as toluenesulfonic acid or camphorsulfonic acid, Lewis acids such as aluminum chloride, zinc chloride; acid salts like potassium hydrogen sulfate.

Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels vorgenommen werden, z,B. in Gegenwart eines niederen Alkohols, wie Methanol, Aethanol; eines Aethers wie Dioxan, Tetrahydrofuran; eines Esters wie Aethylacetat; einer Carbonsäure wie Essigsäure; eines Kohlenwasserstoffs wie Tetralin, Benzol, Toluol; eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie Methylenchlorid, Chloroform, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander. Es ist auch möglich, einen Ueberschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 2000, in der Regel bereits bei Raumtemperatur; sie kann durch Erwärmten, gegebenenfalls bis zum Siedepunl;t des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden0 Die Reaktion zeit beträgt einige Minuten bis mehrere Tage.The cyclization can be carried out in the presence of an additional inert solvent be made, e.g. in the presence of a lower alcohol such as methanol or ethanol; of an ether such as dioxane, tetrahydrofuran; an ester such as ethyl acetate; one Carboxylic acid such as acetic acid; a hydrocarbon such as tetralin, benzene, toluene; a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, optionally also in mixtures of these solvents with one another. It is also possible to have one To use excess of the cyclizing agent as a solvent. The cyclization takes place at temperatures between 0 and 2000, usually already at room temperature; she can by heating, if necessary up to the boiling point of the solvent used, be accelerated0 The reaction time is some Minutes to several days.

Die bevorzugten Cyclisierungs-Bedingungen hängen von der Konstitution der Ausgangsstoffe ab. So werden Aminoketone und deren Imine (II; A1 = NH2, A2 = 0 oder NH) vorzugsweise in saurem Medium cyclisiert, z 0B. durch mehrstündiges Kochen mit wässeriger, wässerig-alkoholischer oder alkoholischer Salzsäure oder Schwefelsäure. Das gleiche gilt für den Ringschluß der Mercaptane (III, 131 = OH oder SH, B2 = SH), die unter sauren Bedingungen 1 Mol H2S abspalten, wobei cyclische Aether bzw. Thioäther entstehen. Diamine [II, A¹ = NH2, A² = (H,NH2)] werden vorzugsweise cyclisiert, indem man sie in Gegenwart katalytischer Mengen Jod ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 50 und 2500 erhitzt, vorzugsweise auf eine Temperatur dicht oberhalb des Schmelzpunktes des Diamins.The preferred cyclization conditions depend on the constitution the starting materials. Amino ketones and their imines (II; A1 = NH2, A2 = 0 or NH) preferably cyclized in an acidic medium, e.g. by cooking for several hours with aqueous, aqueous-alcoholic or alcoholic hydrochloric acid or sulfuric acid. The same applies to the ring closure of the mercaptans (III, 131 = OH or SH, B2 = SH), which split off 1 mol of H2S under acidic conditions, whereby cyclic ethers or Thioethers are formed. Diamines [II, A¹ = NH2, A² = (H, NH2)] are preferably cyclized, by bringing them to temperatures in the presence of catalytic amounts of iodine without solvents heated between 50 and 2500, preferably to a temperature just above the Melting point of the diamine.

Die Halogenamine [II; A1 = NH2, A2 = (H, Hal)7, die Halogenphenole (III, B¹ = OH, 132 = Hal) und Halogenthiophenole (III; B1 = SB, 2 13 = Hal) können vornehmlich durch Einwirkung von basischen Katalysatoren cyclisiert werden, da aus ihnen bei der Cyclisierung ein Molekül Halogenwasserstoff abgespalten wird. Auch die Halogenamine [II; A¹ = Hal, A² = (H, NH2)] und die Halogenalkohole bzw. Halogenmercaptane (III; B1 = Hal, B = OH oder SH) werden vorzugsweise mit Hilfe basischer Katalysatoren umgesetzt, aber unter noch kräftigeren Bedingungen als die vorstehenden Halogenamine; als cyclisierungsmittel sind für diese Ausgangsstoffe zweckmäßig starke Basen, wie KOH, NaH, NaNHZ, geeignet.The haloamines [II; A1 = NH2, A2 = (H, Hal) 7, the halophenols (III, B1 = OH, 132 = Hal) and halothiophenols (III; B1 = SB, 2 13 = Hal) can are mainly cyclized by the action of basic catalysts, since from a molecule of hydrogen halide is split off from them during the cyclization. Even the haloamines [II; A¹ = Hal, A² = (H, NH2)] and the halogen alcohols or halogen mercaptans (III; B1 = Hal, B = OH or SH) are preferably carried out with the aid of basic catalysts reacted, but under even more vigorous conditions than the haloamines above; as cyclizing agents are useful strong bases for these starting materials, such as KOH, NaH, NaNHZ, suitable.

Amine der Formel III, in denen B1 = OH oder SH und B² = OH ist können auch unter Einwirkung von Dicyclohexylcarbodiimid, vorzugsweise in Methylenchlorid, cyclisiert werden0 Die Arylschwefelhalogenide (III; B¹ = SHal, B² = H; Y und Z bedeuten vorzugsweise eine Doppelbindung) können zu den gewünschten Benzthiazinen cyclisiert werden, indem man sie ohne Zusatz eines Katalysators ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 60 und 140°, vorzugsweise zwischen 90 und 110°; erhitzt; man kann sie jedoch auch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur einige Zeit stehen lassen oder kürzere Zeit, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, erwärmen, wobei die Cyclisierung unter Abspaltung eines Mols Halogenwasserstoff leicht erfolgt0 Als. Lösungsmittel sind in diesem Fall insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe geeignet, vor allem Trichloräthylen.Amines of the formula III in which B1 = OH or SH and B² = OH can be used also under the action of dicyclohexylcarbodiimide, preferably in methylene chloride, be cyclized0 The aryl sulfur halides (III; B¹ = SHal, B² = H; Y and Z are preferably a double bond) can lead to the desired Benzthiazines can be cyclized by using them without the addition of a catalyst Solvent at temperatures between 60 and 140 °, preferably between 90 and 110 °; heated; however, they can also be used in the presence of an inert solvent Let stand at room temperature for some time or a shorter time, if necessary up to to the boiling point of the solvent, the cyclization with splitting off one mole of hydrogen halide easily occurs. Solvents are in this In particular, chlorinated hydrocarbons are suitable, especially trichlorethylene.

Die Cyclisierung von Aralkylschwefelhalogeniden (III; B¹ = H, 132 = SHal) gelingt unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart von Lewis-Säuren, vorzugsweise Aluminiumchlorid.The cyclization of aralkyl sulfur halides (III; B¹ = H, 132 = SHal) succeeds under the conditions of a Friedel-Crafts reaction in the presence of Lewis acids, preferably aluminum chloride.

Die Benzazine der Formel I können auch durch Reduktion oder Dehydratisierung von Verbindungen der Formel IV erhalten werden.The benzazines of the formula I can also be obtained by reduction or dehydration can be obtained from compounds of formula IV.

Beispielsweise führt eine katalytische Hydrierung oder eine Reduktion mit komplexen Metallhydriden von Benzoxazinen bzw.For example, a catalytic hydrogenation or a reduction leads with complex metal hydrides of benzoxazines or

Benzthiazinen der Formeln Ia bzw. Ic zu Benzmorpholinen bzw.Benzthiazines of the formulas Ia or Ic to benzmorpholines or

Benzthiomorpholinen der Formeln Ib bzw. Id (Y = H). Als Ixatalysatoren für die Hydrierung sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet, sowie auch Kupfer Chrom-Oiid. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z.B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z.B. Platinoxid oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmtßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -80 und +1500. Zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Aethylacetat, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt, In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz katalytischer Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. Zur Hydrierung können die freie Base IV (Y und W = Doppelbindung oder Y = H, W = OH) oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei NormaldrEc in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff .abbricht. Werden Ausgangsprodukte der Formel IV verwendet, in denen phenolische Hydroxygruppen durch Benzylgruppen geschützt sind, so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.Benzthiomorpholines of the formulas Ib and Id (Y = H). As Ixatalysts for example, noble metal, nickel and cobalt catalysts are used for the hydrogenation suitable, as well as copper chromium-Oiid. The noble metal catalysts can be used as supported catalysts, such as palladium on carbon, calcium carbonate or strontium carbonate, as oxide catalysts, such as platinum oxide or finely divided metal catalysts. Nickel- and cobalt catalysts are useful as Raney metals, nickel also on kieselguhr or pumice stone used as a carrier. The hydrogenation can be carried out at room temperature and Normal pressure or also at elevated temperature and / or elevated Printing can be carried out. It is preferable to work at pressures between 1 and 100 at and at temperatures between -80 and +1500. The implementation is expedient in the presence of a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, Ethyl acetate, dioxane, glacial acetic acid, tetrahydrofuran, water carried, in some In cases it is advisable to add catalytic amounts of mineral acid, for example Hydrochloric or sulfuric acid. The free base IV (Y and W = double bond or Y = H, W = OH) or a salt of this base can be used. In the case of hydrogenation Care must be taken that the aromatic rings are not also attacked will. It is therefore preferable to work at NormaldrEc in such a way that the Hydrogenation stops after the calculated amount of hydrogen has been absorbed. Are starting products of formula IV used in which phenolic hydroxyl groups replaced by benzyl groups are protected, these protective groups can be removed during the hydrogenation.

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie vor allem LiAlH4 und NaBH4, gegebenenfalls unter Zusatz von Katalysatoren wie BF3, AlCl3 oder LiBr, zur Anwendung kommen.Complex metal hydrides, as above, can also be used as reducing agents especially LiAlH4 and NaBH4, optionally with the addition of catalysts such as BF3, AlCl3 or LiBr, are used.

Diese Reduktionen werden zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Aether, Tetrahydrofuran, SethylenglylW;oldimethyläther oder insbesondere Pyridin, vorgenommen; man kann bei Verwendung von Na:BII4 jedoch auch in wässerigen oder alkoholischen Lösungen arbeiten. Die Reduktion wird vorteilhaft zwischen -800 und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen 0 und 1000, durchgeführt. Die gebildeten Metallkomplexe können z.B. mit feuchtem Aether oder einer wässerigen Ammoniumchloridlösung zersetzt werden.These reductions are expediently carried out in the presence of an inert solvent, such as ether, tetrahydrofuran, SethylenglylW; oldimethyläther or especially pyridine, performed; but you can also use Na: BII4 in aqueous or alcoholic solutions work. The reduction will be advantageous between -800 and the boiling point of the solvent, in particular between 0 and 1000 carried out. The metal complexes formed can be mixed, for example, with moist ether or an aqueous one Ammonium chloride solution are decomposed.

Hydroxyverbindungen der Formel IV (W = OH) sind insbesondere durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VII worin M Li oder die Gruppe MgHal, bevorzugt MgBr, bedeutet in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, zweckmäßig in der Siedehitze erhältlich.Hydroxy compounds of the formula IV (W = OH) are obtained in particular by reacting a compound of the general formula VI with an organometallic compound of the general formula VII in which M is Li or the group MgHal, preferably MgBr, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, advantageously obtainable at the boiling point.

Die Lactame VI sind beispielsweise zuganglich durch Umsetzung eines o-Nitrophenols bzw. o-Mitrothiophenols mit einem a-flromalkansäure-äthylester der Formel R3-CIIBr-COOC2H5 zum α-(o-Nitrophenoxy)-bzw. α-(o-Nitrophenylmercapto)-alkansäureäthylester und Reduktion desselben mit Eisenpulver in wässerigem Methanol, wobei Verseifung und Ringschluß zu VI erfolgt.The lactams VI are accessible, for example, by implementing a o-Nitrophenols or o-Mitrothiophenols with an a-flromoalkanoic acid ethyl ester of Formula R3-CIIBr-COOC2H5 to the α- (o-nitrophenoxy) or. ethyl α- (o-nitrophenylmercapto) alkanoate and reduction of the same with iron powder in aqueous methanol, with saponification and ring closure to VI takes place.

Die Hydroxygruppe in IV ( = OH) läßt sich leicht hydrogenolytisch, z.B. an Palladium-Kohle bei Raumtemperatur, entfernen.The hydroxyl group in IV (= OH) can be easily hydrogenolytically, e.g. on palladium-carbon at room temperature.

Es ist weiterhin möglich, die Hydroxyverbindungen der Formel IV (W = OH) mit wasserabspaltenden Mitteln zu behandeln, wobei man Benzazine der Formeln Ia bzw. Ic erhält. Die Dehydratisierung erfolgt sehr leicht z z,B. schon bei der sauren Aufarbeitung des bei der Umsetzung von V mit VI erhaltenen Reaktionsgemisches-mit Salzsäure oder Ammoniumchloridlösung. Falls man die Hydroxyverbindungen IV CW = OH) isoliert, kann man auch die gebräuchlichen Dehydratisierungsmittel für die Wasserabspaltung vervenden, beispielsweise Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Kaliumbisulfat, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid, Acetylchlorid, Dicyclohesylcarbodiimid, unter den in der Literatur beschriebenen, für solche Dehydratisierungen üblicherweise angewendeten Bedingungen.It is also possible to use the hydroxy compounds of the formula IV (W = OH) to be treated with dehydrating agents, benzazines of the formulas Ia and Ic respectively. Dehydration takes place very easily, for example. already at the acidic work-up of the reaction mixture obtained in the reaction of V with VI -with Hydrochloric acid or ammonium chloride solution. If the hydroxy compounds IV CW = OH) isolated, one can also use the usual dehydrating agents for the elimination of water use, for example sulfuric acid, hydrobromic acid, potassium bisulfate, p-toluenesulfonic acid, Oxalic acid, phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, zinc chloride, acetyl chloride, dicyclohesylcarbodiimide, among those described in the literature, usually for such dehydrations applied conditions.

In einer sonst der Formel I entsprechenden Verbindung, die jedoch an Stelle der Reste R¹ und/oder R² funktionell abgewandelte OH-Gruppen enthält, kann man diese durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl- oder Benzyläther'geschütz te HydroXygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässerigen, wasserig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydr xid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.In a compound otherwise corresponding to formula I, but that instead of the radicals R¹ and / or R² contains functionally modified OH groups, these can be set free again by hydrolysis or reduction. For example you can esterified or as Tetrahydropyranyl- or Benzyläther'geschütz te hydroxyl groups hydrolyze in a basic, neutral or acidic medium. Mainly come as bases aqueous, aqueous-alcoholic or alcoholic sodium or potassium hydroxide, as acids especially hydrochloric acid and sulfuric acid into consideration.

Benzyloxygruppen können hydrogenolytisch-gespalten werden.Benzyloxy groups can be split hydrogenolytically.

Weiterhin kann man in einer Verbindung der Formel I (Y = Z = H) die beiden in 3- und 4-Stellung des Azinringes vorhandenen Wasserstoffatome mit dehydrierenden Mitteln entfernen, wobei man Benzazine der Formeln Ia und Ic erhält0 Diese Dehydrierung erfolgt sehr leicht, z.B. schon beim Stehenlassen einer Lösung der Verbindung I ( Y = Z = H) an der Luft oder beim Durchleiten von Luft oder Sauerstoff durch eine solche Lösung. Als Lösungsmittel sind die üblichen inerten geeignet, vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol. Die Dehydrierung gelingt bei Temperaturen zwischen 00 und 1200, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.Furthermore, in a compound of the formula I (Y = Z = H), the two hydrogen atoms present in the 3- and 4-position of the azine ring with dehydrating Remove agents to give benzazines of formulas Ia and Ic0 This dehydrogenation takes place very easily, e.g. when a solution of compound I is left to stand (Y = Z = H) in air or when air or oxygen is passed through a such solution. The usual inert solvents are suitable, preferably lower alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol. The dehydration succeeds at temperatures between 00 and 1200, preferably between room temperature and the boiling point of the solvent used.

Die Dehydrierung läßt sich auch durch Einwirkung anderer milder Oxydationsmittel erzielen, z.B. mit Hilfe von PtO2, PdO2, FeCl3, Nitrobenzol oder Kallum-elsen(III)cyanid unter den für derartige Dehydrierungen in der Literatur beschriebenen Bedingungen.Dehydration can also be achieved through the action of other mild oxidizing agents can be achieved, e.g. with the help of PtO2, PdO2, FeCl3, nitrobenzene or kallum-elsen (III) cyanide under the conditions described in the literature for such dehydrations.

Es ist möglich, in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls vor handene freie Hydroxygruppen zu verestern. Eine Veresterung von Hydroxygruppen kann z.B. durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valeran-, Isovalerian-, Capron-, Benzoe-, Nicotin- oder Isonicotinsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridinsoder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.It is possible to optionally present in the product obtained to esterify free hydroxyl groups. Esterification of hydroxyl groups can e.g. by heating with an anhydride or halide of the vinegar, propion, butter, Isobutteric, valeric, isovaleric, caproic, benzoic, nicotinic or isonicotinic acid take place, advantageously in the presence of a base such as pyridine or an alkali salt the corresponding acid or a small amount of mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid.

Zur Herstellung der Schwefelsäure- und Phosphorsäureester von Verbindungen der Formel I, die mindestens eine OH-Gruppe enthalten, setzt man diese mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren um, obei man nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden arbeitet. Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure-bzw. Phosphorsäurederivat, in welchem eine bzw. zwei Hydroxygruppen blockiert sind, durchzuführen und in den so erhaltenen.For the preparation of the sulfuric acid and phosphoric acid esters of compounds of formula I, which contain at least one OH group, this is set with sulfuric acid, Phosphoric acid or a derivative of these acids suitable for esterification, obei one works according to methods known per se from the literature. It is also possible, the reaction with a sulfuric acid or. Phosphoric acid derivative in which a or two hydroxyl groups are blocked, to perform and in the so obtained.

Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschließend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Schließlich kann man die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Metall- bzw.Esters the protective groups present then hydrolytically or to be removed by hydrogenolysis. Finally, the sulfuric acid obtained or phosphoric acid esters by treatment with bases in their physiologically compatible Metal or

Ammoniumsalze überführen.Transfer ammonium salts.

Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I (Y = H) die NH-Gruppe acyliert werden, a.B. durch Umsetzung mit einem Anhydrid oder Halogenid (z.B. Chlorid oder Bromid) einer Carbonsäure, die 1 - 8 C-Atome besitzt, wie Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Önanth-Benzoe-, Capryl-, o-, m- oder p-Toluylsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 2000, vorzugsweise zwischen 20 und 1200, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels.If desired, in a compound of the formula I (Y = H) the NH group are acylated, a.B. by reaction with an anhydride or halide (e.g. chloride or bromide) of a carboxylic acid that has 1 - 8 carbon atoms, such as vinegar, Propion, butter, isobutter, valerian, isovalerian, capron, oenanth benzoin, Caprylic, o-, m- or p-toluic acid, at temperatures between 0 and 2000, preferably between 20 and 1200, in the presence or absence of an inert solvent.

Schließlich ist es möglich, die Benzazine der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.Finally, it is possible to treat the benzazines of formula I by treating to be converted with acids into their physiologically compatible acid addition salts. For this reaction, those acids come into question that are physiologically harmless Deliver salts.

So, können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder nehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, D iäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsa"ure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.So, organic and inorganic acids, such as aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic monobasic or polybasic Carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, Diethyl acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, aminocarboxylic acids, sulfamic acid, Benzoic acid, salicylic acid, phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, Isonicotinic acid, methanesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acid, sulfuric acid, Nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid or phosphoric acids such as orthophosphoric acid can be used.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen und/oder flüssigen Arzneimittelträgern in der Xuman- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche' organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parente rale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten, Dragees, Sirupe oder Säfte, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.The new compounds can be mixed with solid and / or liquid Drug carriers are used in xuman or veterinary medicine. As carrier substances come such 'organic or inorganic substances in question, which for the parente ral, enteral or topical application are suitable and those with the new compounds do not react, such as water, vegetable oils, polyethylene glycols, Gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly, cholesterol. To the Solutions, preferably oily or aqueous, are used in particular for parenteral administration Solutions, as well as suspensions, emulsions or implants. For enteral application tablets, coated tablets, syrups or juices are also suitable for topical application Ointments, creams or powders.

Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabiliserungs- oder Netzmitteln, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzwerden.The specified preparations can optionally be sterilized or with auxiliaries such as preservatives, stabilizers or wetting agents, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, color, taste and / or flavorings are added.

Die erfindungsgenaS.en Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.The substances according to the invention are preferably used in one dosage applied from 1 to 500 mg per dosage unit.

Beispiel 1 a) Eine Lösung von 5,7 g a-(o-Nitrophenoxy)-butyrophenon (erhältlich aus α-Brom-butyrophenon und dem K-Salz des o-Nitrophenols in Aceton in Gegenwart von I(aliumcarhona.t) in 375 ml 70 pigem Aethanol wird mit 5 g Eisenpulver versetzt und zum Sieden erhitzt. Unter Ihren werden 0,32 ml konzentrierte Salzsäure in 5 ml 70 %igem Aethanol zugetropft und das Gemisch 6 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten filtriert man, konzentriert das Filtrat und verteilt zwischen Wasser und Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft0 Man erhält 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoaxin Analog erhält man: aus α-(Methoxy-6-nitro-phenoxy)-butyrophenon (erhältlich aus dem K-Salz des 3-Methoxy-6-nitrophenols und α-Brombutyrophenon): 2-Aethyl-3-phenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzoxazin; a.us p-Benzyloxybutyrophenon-a-o-nitrophenyläther: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin; aus p-Hydroxybutyrophenon-α-o-nitrophenyläther: 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin.Example 1 a) A solution of 5.7 g of a- (o-nitrophenoxy) -butyrophenone (available from α-bromo-butyrophenone and the K salt of o-nitrophenol in acetone in the presence of I (aliumcarhona.t) in 375 ml of 70 pigem ethanol is mixed with 5 g of iron powder added and heated to the boil. You will find 0.32 ml of concentrated hydrochloric acid in 5 ml of 70% ethanol was added dropwise and the mixture was boiled for 6 hours. After this Cooling is filtered, the filtrate is concentrated and partitioned between water and Chloroform. The chloroform phase is washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated. 2-Ethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoaxine is obtained in an analogous manner: from α- (methoxy-6-nitro-phenoxy) -butyrophenone (obtainable from the K salt of 3-methoxy-6-nitrophenols and α-bromobutyrophenone): 2-ethyl-3-phenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzoxazine; a.us p-Benzyloxybutyrophenone-a-o-nitrophenyl ether: 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine; from p-hydroxybutyrophenone-α-o-nitrophenyl ether: 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine.

b) -2,37 g 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazin werden in 100 ml Methanol gelöst und an 0,5 g 5 %igem Pd/C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und eingedampft. Man erhält 2-Aethyl-3-phenyl-l ,4-benzmorpholin, Analog erhält man durch Ilydrierung der entsprechenden 2H-1,4-Benzoxazine: 2-Aethyl-3-phenyl-7-methoxy-i , 4-be nznorphol in , 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzomorpholin.b) -2.37 g of 2-ethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazine are dissolved in 100 ml of methanol dissolved and hydrogenated on 0.5 g of 5% Pd / C. After taking in the calculated amount of hydrogen is filtered and evaporated. 2-Ethyl-3-phenyl-1,4-benzmorpholine is obtained, In an analogous manner, the following is obtained by lydrating the corresponding 2H-1,4-benzoxazines: 2-ethyl-3-phenyl-7-methoxy-i , 4-benznorphol in, 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzomorpholine.

Beispiel 2 a) 3,91 g Kalium werden in 100 ml absolutem Aethanol gelöst.Example 2 a) 3.91 g of potassium are dissolved in 100 ml of absolute ethanol.

Man dampft ein, löst den Rückstand~in 100 ml Tetrahydrofuran, versetzt mit 10,9 g o-Aminophenol und tropft unter Rühren eine Lösung von 29,2 g 1-Phenyl-i,2-dibrom-butan hinzu. Nach 4stündigem Kochen - wobei intermediär vermutlich 1-Phenyli-brom-2-(o-aminophenoxy)-butan entsteht, das nicht isoliert wird - wird eingedampft, der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Chloroformphase mit Wasser gemaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. It is evaporated, the residue is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, added with 10.9 g of o-aminophenol and a solution of 29.2 g of 1-phenyl-i, 2-dibromobutane is added dropwise with stirring added. After 4 hours of boiling - with intermediate presumably 1-phenyli-bromo-2- (o-aminophenoxy) -butane arises, which is not isolated - is evaporated, the residue between chloroform and water distributed, the chloroform phase meshed with water, over sodium sulfate dried and evaporated again.

Man chromatographiert den Rückstand mit Chloroform an Kieselgel und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-1,4-benzmorpholin. The residue is chromatographed on silica gel and chloroform receives 2-ethyl-3-phenyl-1,4-benzmorpholine.

Analog erhält man aus i-p-Benzyloxyphenyl-1,2-dibrom-butan: 2-Aethyl-3-p-benzylo.xyphenyl-1,4-benzmorpholin. Analogously from i-p-benzyloxyphenyl-1,2-dibromobutane: 2-ethyl-3-p-benzylo.xyphenyl-1,4-benzmorpholine is obtained.

b) i g 2-Aethyl-3-phenyl-1,4-benzomorpholin wird in 10 ml Nitrobenzol 30 Minuten gekocht. Man entfernt das Nitrobenzol mit Wasserdampf, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mit Wasser, dampft ein und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazinO c) 0,5 g 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzmorpholin werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 0,2 g 5 zeiger Palladium-Kohle mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck geschüttelt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man 2-Aethyl-4-p-hydroxyphenyl-1,4-benzomorpholin.b) i g of 2-ethyl-3-phenyl-1,4-benzomorpholine is dissolved in 10 ml of nitrobenzene Cooked for 30 minutes. The nitrobenzene is removed with steam and extracted with Chloroform, the chloroform phase washes with water, evaporated and 2-ethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazinO is obtained c) 0.5 g of 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzmorpholine are dissolved in 100 ml of methanol in the presence of 0.2 g of 5 point palladium-carbon with hydrogen at room temperature and normal pressure shaken. After filtration and evaporation, 2-ethyl-4-p-hydroxyphenyl-1,4-benzomorpholine is obtained.

Beispiel 3 a) 19 g α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-benzyloxybutyrophenon (erhältlich aus o-Nitrobenzosulfenylchlorid und p-Benzyloxybutyrophenon in Aethylenchlorid), werden mit 150 ml einer SnCl2-Lösung (hergestellt durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in eine Suspension von 200 g SnCl2.2 1120 in 380 ml Essigsäure) 6 Stunden gekocht. Man kühlt ab , nacht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft und der Rückstand mit Chloroform an Kieselgel chromatographiert. Man erhalt 2-Aethyl-3-p-benzyloxyohenyl-2H-1,24-benzthiazin.Example 3 a) 19 g of α- (o-nitrophenylmercapto) -p-benzyloxybutyrophenone (available from o-nitrobenzosulfenyl chloride and p-benzyloxybutyrophenone in ethylene chloride), are mixed with 150 ml of a SnCl2 solution (prepared by introducing dry Hydrogen chloride in a suspension of 200 g SnCl2.2 1120 in 380 ml acetic acid) boiled for 6 hours. It is cooled off overnight with dilute sodium hydroxide solution alkaline and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, evaporated and the residue chromatographed on silica gel with chloroform. Man get 2-ethyl-3-p-benzyloxyohenyl-2H-1,24-benzothiazine.

Ana.log erhält man: aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-butyrophenon; 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus CL- (o-Nitrophenylmercapto )-p-methyl-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-tolyl-2H-1,4-benzthiazin; a.us a- (o-Nitrophenylmercapto )-p-äthyl-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-athylphenyl-2lI-1,4-benzthia.zin; aus CL- ( o-Nitrophenylmercapto)-p-isopropyl-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-isopropylphenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-isobutyl-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-isobutylphenyl-2H-1,4-benzthiazin; aus α-(2-Nitro-4-methyl-phenylmercapto)-p-benzyloxy-butyrophenon: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-2lI-1,4-benzthiazinj aus α-(2-Nitro-5-methoxy-phenylmercapto)-p-benzyloxybutyrophenon: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-7-methoxy-2LI-1,4-benzthiazin.Ana.log one obtains: from α- (o-nitrophenylmercapto) -butyrophenone; 2-ethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzothiazine; from CL- (o-nitrophenylmercapto) -p-methyl-butyrophenone: 2-ethyl-3-p-tolyl-2H-1,4-benzothiazine; a.us a- (o-nitrophenylmercapto) -p-ethyl-butyrophenone: 2-ethyl-3-p-ethylphenyl-2lI-1,4-benzthia.zin; from CL- (o-nitrophenylmercapto) -p-isopropyl-butyrophenone: 2-ethyl-3-p-isopropylphenyl-2H-1,4-benzothiazine; from α- (o-nitrophenylmercapto) -p-isobutyl-butyrophenone: 2-ethyl-3-p-isobutylphenyl-2H-1,4-benzothiazine; from α- (2-nitro-4-methyl-phenylmercapto) -p-benzyloxy-butyrophenone: 2-Ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-2lI-1,4-benzthiazinj from α- (2-nitro-5-methoxy-phenylmercapto) -p-benzyloxybutyrophenone: 2-Ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-7-methoxy-2LI-1,4-benzthiazine.

b) Eine Lösung von 6 g 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin in 820 ml absolutem Aether werden mit einer Suspension von 2,9 g LiA1114 in 80 ml Aether versetzt und 6 Stunden bei 200 gerührt. Nach Zusatz von 65 ml 10 %iger Kalilauge filtriert man, trennt die Aetherphase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert den Rückstand mit Chloroform an Kieselgel. Man erhält 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin.b) A solution of 6 g of 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine in 820 ml of absolute ether are mixed with a suspension of 2.9 g of LiA1114 in 80 ml Aether is added and the mixture is stirred at 200 for 6 hours. After adding 65 ml of 10% potassium hydroxide solution it is filtered, the ether phase is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with chloroform. Man receives 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine.

Analog erhält man aus den entsprechenden Benzthiazinen: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin. The following is obtained analogously from the corresponding benzothiazines: 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholine; 2-Ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine.

c) 6 g 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholin werden mit 15 ml Acetanhydrid 4 Stunden auf 1000 erhitzt, das Gemisch abgekühlt, in Wasser gegossen, 10 Minuten auf 700 erwärmt, abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird platten-chromatographisch ge- -reinigt. Man erhält 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholin.c) 6 g of 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholine are heated to 1000 for 4 hours with 15 ml of acetic anhydride, the mixture is cooled, poured into water, heated to 700 for 10 minutes, cooled and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oil obtained is plate chromatographed cleaned. 2-Ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholine is obtained.

Analog erhält man mit Benzoylchlorid in Dioxan: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholin. The following is obtained analogously with benzoyl chloride in dioxane: 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-6-methyl-1,4-benzthiomorpholine.

Analog sind aus den entsprechenden 1,4-Benzmorpholinen bzw. Similarly, from the corresponding 1,4-benzmorpholines or

1,4-Benzthiomorpholinen mit geeigneten Säurehalogeniden oder Anhydriden erhältlich: 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-1,4-benzmorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-propionyl-1,4-benzmorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-butyryl-1,4-benzmorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-1,4-benzmorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-propionyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-butyryl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-caproyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl 4-octanoyl -benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-1,4-benzthiomorpholin. 1,4-benzothiomorpholines with suitable acid halides or anhydrides available: 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-1,4-benzmorpholine; 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-propionyl-1,4-benzmorpholine; 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-butyryl-1,4-benzmorpholine; 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-1,4-benzmorpholine; 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-acetyl-1,4-benzthiomorpholine; 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-propionyl-1,4-benzthiomorpholine; 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-butyryl-1,4-benzthiomorpholine; 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-caproyl-1,4-benzthiomorpholine; 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl 4-octanoyl benzothiomorpholine; 2-Ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-4-benzoyl-1,4-benzthiomorpholine.

Beispiel 4 a) 15 g α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-hydroxybutyrophenon (1". 136 -1380; erhältlich durch Umsetzung von o-Nitrobenzolsulfenylchlorid mit p-Acetoxybutyrophenon, wobei gleichzeitig die Acetoxygfllppe verseift wird) werden mit 150 ml einer SnC1 Lösung (hergestellt nach Beispiel 3) 6 Stunden gekocht Man kühlt ab, filtriert die Zinnsalze ab und rührt das Filtrat in eta 1,5 1 Eiswasser ein, wobei sich 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydrochlorid abscheidet; F. 264 -2660 (aus Essigsäure).Example 4 a) 15 g of α- (o-nitrophenylmercapto) -p-hydroxybutyrophenone (1 ". 136-1380; obtainable by reacting o-nitrobenzenesulfenyl chloride with p-Acetoxybutyrophenone, with the acetoxygflppe being saponified at the same time) boiled with 150 ml of a SnCl solution (prepared according to Example 3) for 6 hours cools, the tin salts are filtered off and the filtrate is stirred in about 1.5 l of ice water a, wherein 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine hydrochloride separates; F. 264-2660 (from acetic acid).

Analog erhalt man: aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-p-hydroxy-valerophenon (F. 120 -122°): 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydrochlorid, . 225 - 2270; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-n-pentyl-(p-hydroxyphenyl)-keton: 2-n-Butyl-3-p-hydro-xyphenyl-2II-1,4-benzthiazin-hydrochlorid; aus-[1-(o-Nitrophenylmercapto)-3methyl-butyl]-)p-hydroxyphenyl) keton: 2-Isobutyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydro chlorid; aus a-(o-Nitrophenylmercapto)-n-hesyl-(p-hydroxyphenyl)-Retoll: 2-n-Pentyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin-hydrochlorid; aus α-(o-Nitrophenylmercapto)-n-heptyl-(p-hydroxyphenyl)-keton: 2-n-HeXyl-3-p-hydroxyphenyl-2lI-i,il-benzthiazin-hydrochlorid; aus α-(2-Nitro-5-methoxyphenylmercapto)-p-hydroxybutyrophenon: 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazinhydrochlorid. Analogously one obtains: from α- (o-nitrophenylmercapto) -p-hydroxy-valerophenone (M.p. 120-122 °): 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine hydrochloride,. 225-2270; from α- (o-nitrophenylmercapto) -n-pentyl- (p-hydroxyphenyl) ketone: 2-n-butyl-3-p-hydroxyphenyl-2II-1,4-benzthiazine hydrochloride; from- [1- (o-Nitrophenylmercapto) -3methyl-butyl] -) p-hydroxyphenyl) ketone: 2-isobutyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine hydrochloride; from a- (o-nitrophenylmercapto) -n-hesyl- (p-hydroxyphenyl) -retoll: 2-n-pentyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine hydrochloride; from α- (o-nitrophenylmercapto) -n-heptyl- (p-hydroxyphenyl) ketone: 2-n-HeXyl-3-p-hydroxyphenyl-2lI-i, il-benzthiazine hydrochloride; from α- (2-nitro-5-methoxyphenylmercapto) -p-hydroxybutyrophenone: 2-Ethyl-3-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine hydrochloride.

b) Man löst 10 g 2-Aethyl-3-(p-hydroxyphenyl)-2H-1,4-benzthiazinhydrochlorid in 50 ml Pyridin, gibt 2 g NaI3H4 hinzu und rührt etwa 3 Stunden bei 50°. Man gibt dann weitere 1,2 g NaBH4 hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach gießt man die Lösung in Wasser, extrahicrt mit Chloroform, wäscht den Chloroformextra.kt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, da.mpft ein, ohromatographiert mit Benzol an Kieselgel und erhält 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin, F. 152 - 154° (aus Benzol/Petroläther).b) 10 g of 2-ethyl-3- (p-hydroxyphenyl) -2H-1,4-benzothiazine hydrochloride are dissolved in 50 ml of pyridine, add 2 g of NaI3H4 and stir for about 3 hours at 50 °. One gives then a further 1.2 g of NaBH4 are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. After that pours the solution is extracted in water, extracted with chloroform, the chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulphate, concentrated, chromatographed with benzene on silica gel and receives 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine, F. 152 - 154 ° (from benzene / petroleum ether).

Analog erhält man aus den entsprechenden Benzthiazinen: 2-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin, F. 116 - 1170; 2-n-Butyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Isobutyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-n-Pentyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-n-Hexyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin; 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin.-c) 4 g 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin werden mit 40 ml Pyridin und 2 g Nicotinsäurechlorid 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt anschließend in Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 2-n-Propyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin, F. 162 - 163° (aus Aceton). The following is obtained analogously from the corresponding benzothiazines: 2-propyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine, F. 116-1170; 2-n-butyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine; 2-isobutyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine; 2-n-pentyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine; 2-n-hexyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine; 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine.-c) 4 g of 2-n-propyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine with 40 ml of pyridine and 2 g of nicotinic acid chloride for 17 hours at room temperature touched. It is then poured into water, filtered off with suction, washed with water and obtained 2-n-Propyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine, mp 162-163 ° (from acetone).

Analog erhält man durch Umsetzung der entsprechenden freien Phenole mit den korrespondierenden Säurechloriden oder -a.nhydriden: 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benzmorpholin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-n-Propyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benztlliomorpllolin S-n-Propyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-7-methoxyZ -benzthiomorpllolin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzmorpholin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2lI-1,4-benzthia.zin 2-n-Propyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxypllenyl-T-methoxy-2E-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-Aethyi-3-p-nicotinoylo.xyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1,4-benzmorpholin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-n-Propyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-n-Propyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1 , 4-benzthiomorpholin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-7methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-7-methoxy-1 4-benzthiomorpholin. Analogously, one obtains by reacting the corresponding free phenols with the corresponding acid chlorides or -a.nhydrides: 2-ethyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine 2-Ethyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benzmorpholine 2-Ethyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzothiazine 2-n-Propyl-3-p-acetoxyphenyl-2H-1,4-benzothiazine 2-ethyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benzyliomorphololine S-n-Propyl-3-p-acetoxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine 2-ethyl-3-p-acetoxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine 2-Ethyl-3-p-acetoxyphenyl-7-methoxyZ -benzthiomorpllolin 2-Ethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine 2-ethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzmorpholine 2-ethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2lI-1,4-benzthia.zin 2-n-Propyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine, 2-ethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-T-methoxy-2E-1,4-benzthiazine 2-Ethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine 2-Ethyi-3-p-nicotinoylo.xyphenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine 2-ethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine 2-ethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1,4-benzmorpholine 2-ethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-n-propyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-ethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine 2-n-propyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine 2-ethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine 2-Ethyl-3-p-isonicotinoyloxyphenyl-7-methoxy-14-benzthiomorpholine.

d) 3 g 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin werden mit 30 ml Pyridin und 3 g Amidosulfonsäure 50 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Man filtriert, schüttelt das Filtrat mit 9n-Natronlauge gut durch, trennt die Pyridinphase ab und wäscht sie mehrfach mit Aether. Das erhaltene Sulfat des Natriumsalzes des 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholin-schwefelsäureesters wird chromatographisch an Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform/Methanol 9:1) gereinigt.d) 3 g of 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine are with 30 ml of pyridine and 3 g of sulfamic acid for 50 minutes while stirring on the steam bath heated. It is filtered, the filtrate is shaken well with 9N sodium hydroxide solution and separated the pyridine phase and washes it several times with ether. The obtained sulfate des Sodium salt of 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine-sulfuric acid ester is purified by chromatography on silica gel (eluent chloroform / methanol 9: 1).

Analog erhält man aus den entsprechenden freien Phenolen die Sulfate vo: 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzoxazin-Natriumsalz, 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-1,4-benzmorpholin-Natriumsalz, 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzthiazin-Natriumsalz, 2-n-Propyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzthiazin-Natriumsalz, 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin-Natriumsalz, 2-n-Propyl-3-p-suliatophenyl-i,4-benzthionorpllolin-Natriumsalz 2-Aethyl-3-p-sulfatophenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholin-Natriiiiisalz. The sulfates are obtained analogously from the corresponding free phenols vo: 2-ethyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzoxazine sodium salt, 2-ethyl-3-p-sulfatophenyl-1,4-benzmorpholine sodium salt, 2-ethyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzthiazine sodium salt, 2-n-propyl-3-p-sulfatophenyl-2H-1,4-benzthiazine sodium salt, 2-Ethyl-3-p-sulfatophenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine sodium salt, 2-n-propyl-3-p-suliatophenyl-1,4-benzthionorplloline sodium salt 2-Ethyl-3-p-sulfatophenyl-7-methoxy-1,4-benzthiomorpholine sodium salt.

e) Eine Lösung von 2 g 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazin in 20 ml absolutem Pyridin wird bei - 250 mit 10 ml einer Lösung von Phosphorsäuredibenzylesterchlorid in absolutem Aether versetzt, 1 Stunde bei - 25° gerührt und über Nacht bei - 5° stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit Aether extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der aus der Aetherlösung erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 180 mg 10 tOiger Palladiumkohle wird bis zum Stillstand der Wasserstoff-Aufnahme hydriert, Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein und erhält 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzoxazin.e) A solution of 2 g of 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzoxazine in 20 ml of absolute pyridine is at - 250 with 10 ml of a solution of phosphoric acid dibenzyl ester chloride added in absolute ether, stirred for 1 hour at - 25 ° and overnight at - 5 ° ditched. The reaction mixture is stirred into ice water with hydrochloric acid acidified to pH 4, extracted with ether and dried over sodium sulfate. Of the The residue obtained from the ether solution is dissolved in 100 ml of methanol. After adding of 180 mg of 10 tOiger palladium carbon is stopped until the hydrogen uptake hydrogenated, the catalyst is filtered off, evaporated and 2-ethyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzoxazine is obtained.

Analog erhält man aus den entsprechenden freien Phenolen: 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzmorpholin 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-n-Propyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzthiomorpholin 2-n-Propyl-3-p-phos phatophenyl-1 , 4-benzthiomorphol in 2-Aethyl-3-p-phosphatophenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazin 2-Aethyl-3-p-phosphatopllenyl--7-methoxy-1,4-benztlliomorpholin. The following is obtained analogously from the corresponding free phenols: 2-ethyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzmorpholine 2-ethyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-n-propyl-3-p-phosphatophenyl-2H-1,4-benzthiazine 2-ethyl-3-p-phosphatophenyl-1,4-benzthiomorpholine 2-n-propyl-3-p-phosphatophenyl-1 , 4-benzthiomorphol in 2-ethyl-3-p-phosphatophenyl-7-methoxy-2H-1,4-benzthiazine 2-Ethyl-3-p-phosphatoplenyl-7-methoxy-1,4-benztlliomorpholine.

Beispiel 5 19,3 g 2-Aethyl-1,4-benzthiomorpholin-3-on erden in 250 ml absolutem Dioxan gelöst. Man tropft zu dieser Lösung eine aus 31,6 g -p-Benzyloxybrombenzol und 3 g 5.Iagnesium in 250 ml Aether bereitete Grignard-Lösung unter Rühren, erhitzt noch etwa 20 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt das Gemisch, das 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-3-hydroxy-1,4-benzthiomorpholin enthält, auf Raumtemperatur ab und rührt in halb-konzentrierte Salzsäure ein.Example 5 19.3 g of 2-ethyl-1,4-benzthiomorpholin-3-one earth in 250 ml of absolute dioxane dissolved. One of 31.6 g -p-benzyloxybromobenzene is added dropwise to this solution and 3 g of 5th magnesium in 250 ml of ether prepared Grignard solution with stirring, heated Another 20 minutes on the steam bath cools the mixture, the 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-3-hydroxy-1,4-benzthiomorpholine contains, to room temperature and stirred into half-concentrated hydrochloric acid.

Man wäscht die saure Lösung mehrfach mit Chloroform, gibt Natriumcarbonatlösung bis zur alkalischen Reaktion hinzu und extrahiert mehrfach mit Chloroform0 Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzthiazin.The acidic solution is washed several times with chloroform, and sodium carbonate solution is added until added to the alkaline reaction and extracted several times with chloroform0 The extract is washed with water, the chloroform is distilled off and the residue with chloroform chromatographed on silica gel. 2-Ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-2H-1,4-benzothiazine is obtained.

Beispiel 6 i g 1-Amino-i-p-benzyloxyphenyl-2-(o-a.mino-phenoxy)-butan (erhältlich durch Umsetzung von 1-p-Benzyloxyphenyl-2-äthyl-äthylenoxid mit methanolischem NH3 zu l-stmino-i-p-benzyloxyphenyl-2-butanol und Kondensation mit o-Aminophenol in Gegenwart von H2S04) wird mit 20 mg Jod 4 Stunden lang auf 2000 erhitzt. Nach den Abkühlen nimmt man in Chloroform auf, filtriert die Lösung über basisches Aluminiumoxid, versetzt das Eluat mit Petrolather und erhält 2-Aethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1 ,4-benzmorpholin.Example 6 i g 1-Amino-i-p -benzyloxyphenyl-2- (o-a.mino-phenoxy) -butane (obtainable by reacting 1-p-benzyloxyphenyl-2-ethyl-ethylene oxide with methanolic NH3 to l-stmino-i-p-benzyloxyphenyl-2-butanol and condensation with o-aminophenol in the presence of H2S04) is heated with 20 mg iodine for 4 hours to 2000. To the cooling is taken up in chloroform, the solution is filtered over basic aluminum oxide, the eluate is mixed with petroleum ether and 2-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-1,4-benzmorpholine is obtained.

Beispiel 7 Man löst 1 g 1-Phenyl-1-(o-hydroxyphenyl-imino)-2-butanol (erhältlich durch Kondensation von o-Aminophenol mit 1-Phenyl-2-propanol-1-on) in 20 ml Methylenchlorid und versetzt dann mit i,6 g festem Dicyclohexylcarbodiimid. Nach kurzem Umschütteln läßt man 24 Stunden bei ilaumtemperatur stehen. Man filtriert den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, schüttelt die Methylenchloridphase mit In NaOII durch, bis kein Dicyclohexylharnstoff mehr ausgeschieden wird, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht sie mit Wasser neutral, arbeitet wie in Beispiel 1 auf und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazin.Example 7 1 g of 1-phenyl-1- (o-hydroxyphenyl-imino) -2-butanol is dissolved (obtainable by condensation of o-aminophenol with 1-phenyl-2-propanol-1-one) in 20 ml of methylene chloride and then mixed with 1.6 g of solid dicyclohexylcarbodiimide. After brief shaking, the mixture is left to stand at room temperature for 24 hours. Filter the dicyclohexylurea formed, shakes the methylene chloride phase with In NaOII until no more dicyclohexylurea is excreted, separates the Methylene chloride phase, washes it neutral with water, works as in example 1 and receives 2-ethyl-3-phenyl-2H-1,4-benzoxazine.

Beispiel 8 i g o-(1-Phenyl-butylidonamino)-phenylschwefelchlorid (erhältlich durch Kondensation von o,o'-Diamino-diphenyl-disulfid mit Butyrophenon und anschließende Spaltung der Disulfidbrücke mit Chlor in CC14) wird in 20 ml Trichloräthylen 6 Stunden gekocht.Example 8 i g o- (1-Phenyl-butylidonamino) -phenylsulfur chloride (available by condensation of o, o'-diamino-diphenyl disulfide with butyrophenone and then Cleavage of the disulfide bridge with Chlorine in CC14) is in 20 ml of trichlorethylene Cooked for 6 hours.

Nach dem Abkühlen wäscht man mit Wassor, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-2H-1 , 4-benzthiazin.After cooling, it is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporates and receives 2-ethyl-3-phenyl-2H-1, 4-benzthiazine.

Beispiel 9 Eine Lösung von i g 1-Phenylimino-1-phenyl-2-butyschwefelchlorid [erhältlich durch Kondensation von Anilin mit Bis-(1-phenyl-1 oxo-2-butyl)-disulfid und anschließende Spaltung der Disulfidbrücke mit Chlor in CCl4] in 20 ml Nitrobenzol wird unter Eiskühlung und Rühren mit i g Aluminiumchlorid versetzt und anschließend noch 2 Stunden gerührt. Man gießt auf ein Gemisch von Eis und Salzsäure, versetzt mit Chloroform, trennt ab, wäscht die Chloroformschicht mehrfach mit Wasser, entfernt die organischen Lösungsmittel mit Wasserdampf und erhält 2-Aethyl-3-phenyl-1, 4-2E-benzthiazinO Beispiel 10 a) 0, 5 g α-(o-Nitrophenoxy)-p-acetoxy-butyrophenon (erhältlich aus a-Brom-p-acetoxy-butyrophenon und dem K-Salz des o-Nitrophenols) werden in 50 ml Methanol suspendiert und bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme an 0,1 g Itaney-Nickel unter Sciittttcln hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 2-Aethyl-3-pacetoxyphenyl-1,4-benzmorpholin.Example 9 A solution of 1 g of 1-phenylimino-1-phenyl-2-butysulfur chloride [obtainable by condensation of aniline with bis (1-phenyl-1-oxo-2-butyl) disulfide and subsequent cleavage of the disulfide bridge with chlorine in CCl4] in 20 ml of nitrobenzene i g of aluminum chloride is added with ice-cooling and stirring, and then stirred for another 2 hours. It is poured onto a mixture of ice and hydrochloric acid, added with chloroform, separates, the chloroform layer is washed several times with water, removed the organic solvent with steam and receives 2-ethyl-3-phenyl-1, 4-2E-benzthiazinO Example 10 a) 0.5 g of α- (o-nitrophenoxy) -p-acetoxy-butyrophenone (available from a-bromo-p-acetoxy-butyrophenone and the K salt of o-nitrophenol) are in 50 ml of methanol suspended and 0.1 g of Itaney nickel until the end of hydrogen uptake Hydrogenated with Sciittttcln. It is filtered and evaporated, and 2-ethyl-3-pacetoxyphenyl-1,4-benzmorpholine is obtained.

b) 0,2 g 2-Aethyl-3-p-acetoxyphenyl-1 , 4-benzmorpholin wurden mit 3 ml 10 %iger methanolischer Kalilauge über Nacht stehengelassen. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an, kühlt ab und erhält 2-Aethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholin.b) 0.2 g of 2-ethyl-3-p-acetoxyphenyl-1, 4-benzmorpholine were with 3 ml of 10% strength methanolic potassium hydroxide solution were left to stand overnight. You acidify with dilute hydrochloric acid, cools and receives 2-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzmorpholine.

Beispiel 11 Ein Gemisch von i g 1-Phenyl-1-o-hydroxyanilino-2-butanol (erhältlich aus o-Aminophenol und 1-Phenyl-brom-2-butanol) und 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden lang auf 120 - 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisiert, mit Chloroform extrahiert und wie in Beispiel 2 a) aufgearbeitet. Man erhält 2-Aethyl-3-phenyl-1,4-benzmorpholin.Example 11 A mixture of 1 g of 1-phenyl-1-o-hydroxyanilino-2-butanol (available from o-aminophenol and 1-phenyl-bromo-2-butanol) and 1 g of p-toluenesulfonic acid is heated to 120-140 ° for 4 hours. After cooling, water is added, alkalized with sodium hydroxide solution, extracted with chloroform and as in Example 2 a) worked up. 2-Ethyl-3-phenyl-1,4-benzmorpholine is obtained.

Beispiel 12 Man löst i g 1-Phenyl-1-o-hydroxyaninlino-2-butanol in 50 ml absolutem Benzol, fügt 3 g Calciunchlorid hinzu, sättigt mit trockenem Chlorwasserstoff, kocht das Gemisch 6 Stunden und arbeitet wie in Beispiel 11 1 auf. Man erhält 2-Aethyl-3-phenyl-1, 4-benzm"orpholin0Example 12 1 g of 1-phenyl-1-o-hydroxyaninlino-2-butanol is dissolved in 50 ml of absolute benzene, add 3 g of calcium chloride, saturate with dry hydrogen chloride, the mixture boils for 6 hours and works up as in Example 11 1. 2-Ethyl-3-phenyl-1 is obtained, 4-benzm "orpholin0

Claims

Claims le Process for the preparation of 3-aryl-benzazines of the general formula I wherein R1 H, optionally esterified OH, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, R² H, optionally esterified OH, alkyl with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, R3 alkyl with 2 - 6 carbon atoms, X 0 or S, YB, hydrocarbon acyl with 1-8 carbon atoms or together with Z denote an additional CN bond and Z II or together with Y denote an additional CN bond, as well as physiologically harmless ones Acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula II, in which A¹ is HN2 or Hal, A² = O, = S, = NH, (H, NH2) or (II, IIal) and Hal is C1, Br or J, but in which at least one of the radicals A1 or A2 contains a nitrogen atom, or a compound of the general formula III, where B1 and B2 optionally reactively functionalized OH or optionally reactive functionalized 511, one of these radicals also signify H or IIal, treated with cyclizing agents or that a compound of the general formula IV where W is 011 or Z, treated with reducing and / or dehydrating agents or in a compound otherwise corresponding to formula I, but which contains instead of the radicals R¹ and / or ~ 2 functionally modified OE groups, these by treatment with hydrolysing or hydrogenolysing agents are set free and / or that hydrogen atoms present in a compound of the general formula 1 in the 3- and 4-positions of the azine ring are removed with dehydrating agents and / or free OH groups are esterified with esterifying agents and / or a NH group is acylated by treatment with acylating agents and / or compounds of the formula I are converted into their physiologically acceptable acid addition salts. 2. 3-Aryl-benzazines of the general formula I wherein R¹ is H, optionally esterified OII, alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, R² H, optionally esterified OII, alkyl with 1-4 carbon atoms or benzyloxy, R³ alkyl with 2 - 6 carbon atoms, X 0 or S, YH, hydrocarbon acyl with 1 - 8 carbon atoms or together with Z an additional CN bond and ZH or together with Y an additional CN bond, as well as their physiologically harmless acid addition salts .

3. Compounds of the general formulas Ia to Iii, as well as the physiological harmless acid addition salts of these compounds.

4. 2-Ethyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzothiazine and its hydrochloride.

5. 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-2H-1,4-benzothiazine and its hydrochloride.

6. 2-Ethyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine.

7. 2-n-Propyl-3-p-hydroxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine.

8. 2-Ethyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine.

9. 2-n-Propyl-3-p-nicotinoyloxyphenyl-1,4-benzthiomorpholine.

10. A pharmaceutical preparation containing an effective dose of a Compound of the formula 1 and / or optionally its physiologically harmless Acid addition salts in addition to the usual carriers and additives.

11. Pharmaceutical preparation containing between 9 and 500 mg a compound of the formula I and / or optionally its physiologically harmless Acid addition salts in addition to the usual carriers and additives.

12. Process for obtaining a cholesterol lowering effect in living things, characterized in that there is an effective dose of a compound of formula 1 administered0