DE1804999C3 - New guanidino fatty acid esters and their method of classification - Google Patents

New guanidino fatty acid esters and their method of classification

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DE1804999C3 DE19681804999 DE1804999A DE1804999C3 DE 1804999 C3 DE1804999 C3 DE 1804999C3 DE 19681804999 DE19681804999 DE 19681804999 DE 1804999 A DE1804999 A DE 1804999A DE 1804999 C3 DE1804999 C3 DE 1804999C3
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Description

oderor

(—Γ1-7(-Γ1-7

-COOH-COOH

H,NH, N

C-NH-(CH2Jn-COOHC-NH- (CH 2 J n -COOH

HNHN

mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R-OHwith an alcohol of the general formula
RAW

worin η und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, verestert,
oder daß man in an sich bekannter Weise einen Aminofettsäureester der allgemeinen Formelwherein η and R have the meanings given in claim 1, esterified,
or that an amino fatty acid ester of the general formula can be used in a manner known per se

H2N(CH2JnCOORH 2 N (CH 2 J n COOR

worin η und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit S-Methylthioharnstoff oder Cyanamid umsetztwherein η and R have the meanings given in claim 1, with S-methylthiourea or cyanamide

und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer zur Salzbildung mit einer Guanidinobase befähigten Säure umsetzt.and that optionally the product obtained with a salt formation with a guanidino base capable acid converts.

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 definierten w-Guanidinofettsäureester und deren Herstellung. The invention relates to the w-guanidino fatty acid esters defined in claim 1 and their preparation.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Guanidinofetlsäurcester wird eine Guanidinofeltsäure nach dem folgenden Reaktionsschema mit einem Alkohol verestert: For the preparation of the guanidino fatty acid esters according to the invention a guanidinofelt acid is esterified with an alcohol according to the following reaction scheme:

H2N- C—NH- (CH1),- COOH + R-OHH 2 N-C-NH- (CH 1 ), -COOH + R-OH

worin η eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 und R die Gruppe D-C5Hn, n-QH13,where η is an integer from 3 to 5 inclusive and R is the group DC 5 H n , n-QH 13 ,

oder, wenn η 4 oder 5 ist, R außerdem noch n-QHg bedeutet, und deren Salze.or, when η is 4 or 5, R also denotes n-QHg, and salts thereof.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Guanidinofettsäure der allgemeinen Formel NH2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a guanidino fatty acid of the general formula NH is used in a manner known per se

> H2N-C-NH-(CH2Jn-COOR + H2O > H 2 NC-NH- (CH 2 J n -COOR + H 2 O

NHNH

In diesen Formeln bedeutet π eine ganze Zahl von 3—5 und R eine n-Amyl-, n-Hexyl-, Benzyl- oder p-Carboxybenzylgruppe. Wenn π 4 oder 5 ist kann R außerdem noch eine n-Butylgruppe sein.In these formulas, π denotes an integer from 3 to 5 and R denotes an n-amyl, n-hexyl, benzyl or p-carboxybenzyl group. When π is 4 or 5, R also still be an n-butyl group.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung dieser Guanidinofettsäureester besteht darin, einen entsprechenden Aminofettsäureester mit S-Methylthioharnstoff oder Cyanamid umzusetzen, wie dies durch die folgende Gleichung dargestellt wird:Another process for the production of these guanidino fatty acid esters is to prepare a corresponding To implement amino fatty acid esters with S-methylthiourea or cyanamide, as indicated by the the following equation is shown:

NH2
+ CNNH2 oder C-S-CH3 NH 2
+ CNNH 2 or CS-CH 3

NH2 NH 2

H2N-(CH2)„-COOR->H2N-CNH-(CH2)„-COORH 2 N- (CH 2 ) "- COOR-> H 2 N-CNH- (CH 2 )" - COOR

NHNH

worin η und R die obengenannte Bedeutung haben.where η and R are as defined above.

Die Guanidinofettsäureester der Erfindung sind basisch und werden daher vorzugsweise nach Uberführung in ein Salz mit einer Säure, die zur Salzbildung mit einer Guanidinobase befähigt ist, abgetrennt. Beispiele solcher Säuren sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Kohlensäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure, Weinsäure oder p-Toluolsulfonsäure. The guanidino fatty acid esters of the invention are basic and are therefore preferred after conversion separated into a salt with an acid which is capable of salt formation with a guanidino base. Examples of such acids are inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid or carbonic acid, and organic acids such as oxalic acid, tartaric acid or p-toluenesulfonic acid.

Die ω-Guanidinofettsäureester der Erfindung sind neue Verbindungen und üben eine sehr starke Inhibierung der Hydrolyse von Argininestern durch Kallikrein aus, wie dies in der Zeichnung gezeigt ist, und sind daher wertvoll in der Medizin als Antikallikreinmittel.The ω-guanidino fatty acid esters of the invention are new compounds and exert a very strong inhibition of the hydrolysis of arginine esters Kallikrein from as shown in the drawing, and are therefore valuable in medicine as Anticallic cleanser.

Die Guanidinosäureester der Erfindung inhibieren auch die Hydrolyse von Kasein durch Plasmin. Daher sind die Ester auch wertvoll als Antiplasminmittel.The guanidinoic acid esters of the invention also inhibit the hydrolysis of casein by plasmin. Therefore the esters are also valuable as antiplasmin agents.

Die Wirkung der Guanidinofettsäureester bei Hunden mit experimenteller Pankreatitis wurde nach der Methode von D.W. Elliott (Ann. Surg. 146, 669, 1957) untersucht. Amyl-ä-guanidinovalerat und Benzyl-f-guanidinocaproat wurden jeweils intravenös in einer Menge von 5 mg/kg Körpergewicht vor der Operation injiziert und nach der Operation in einer Menge von 100 mg/Tier durch Infusion eingebracht. Ferner wurde zum Vergleich die Wirkung von »Trasylol«, einem llandelsprodukt der Firma Bayer AG mit der gleichen Wirkungsrichtung, untersucht. Hierzu wurde »Trasylol« in einer Menge von 2000KIU/kg vor der Operation intravenös injiziert und nach der Operation in einer Menge von 25 000 KIU/Tier durch Infusion zugeführt. 1 KIU = Menge an Kallikrcin-Trypsin-Inhibilor, der auf Rinder zurückgeht und die biologische Aktivität von zwei Einheiten Kallikrein um 50% inhibiertThe effect of guanidino fatty acid esters in dogs with experimental pancreatitis has been determined according to the Method of D.W. Elliott (Ann. Surg. 146, 669, 1957) examined. Amyl-a-guanidinocaproate and benzyl-f-guanidinocaproate were each injected intravenously in an amount of 5 mg / kg body weight before the operation and in one after the operation An amount of 100 mg / animal introduced by infusion. The effect of "Trasylol", an island product from Bayer AG with the same direction of action, was investigated. For this purpose, "Trasylol" was injected intravenously in an amount of 2000KIU / kg before the operation and administered by infusion after the operation in an amount of 25,000 KIU / animal. 1 KIU = amount of kallikrcin trypsin inhibitor that is derived from cattle and inhibits the biological activity of two units of kallikrein by 50%

(vgl. Handbook of Experimental Pharmacology, Band 25, Bradykinin, Kallidin und Kallikrein, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg und New York, 1970, Seiten 662, 217 und 218). Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt(cf. Handbook of Experimental Pharmacology, Volume 25, Bradykinin, Kallidin and Kallikrein, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg and New York, 1970, pages 662, 217 and 218). The results are in the Table 1 compiled

Tabelle 1Table 1

Wirkung von Guanidinosäureestern bei Hunden mit experimenteller PankreatitisEffect of guanidinoic acid esters in dogs with experimental pancreatitis

MortaMorta Zunahmeincrease Serum-Serum- litätlity anat amylaseamylase Hämato-Hematopoietic kxitkxit (%, 24 h(%, 24 hours (Einheiten,(Units, nachafter 24 h nach24 h after OperaOpera Operation)Surgery) (%)(%) tion)tion)

Kontrollecontrol

Amyl-ö-guanidino-Amyl-ö-guanidino-

valeratvalerate

Benzyl-f-guanidino-Benzyl-f-guanidino-

caproatcaproat

»Trasylol«"Trasylol"

Die inhibierende Wirkung von Guanidinosäureestern der Erfindung auf die Hydrolyse von Methyl-N-a-tosyl-L-arginat durch Plasmakallikrein und aufThe inhibiting effect of guanidinoic acid esters of the invention on the hydrolysis of methyl N-α-tosyl-L-arginate by plasma kallikrein and on

Tabelle 2Table 2

53
4453
44

46
3846
38

2750
21002750
2100

1500
15801500
1580

die Kaseinolyse durch Plasma zeigt die Tabelle 2. wobei wiederum Vergleichsversuche mit »Trasylol« angestellt wurden:Caseinolysis by plasma is shown in Table 2. Again, comparative tests with "Trasylol" were employed:

Inhibierung der Hydrolyse (%)Inhibition of hydrolysis (%)

Konz. an Inhibitor (mM)Conc. Of inhibitor (mM)

1 21 2

Inhibierung der Kaseinolyse (%)Inhibition of caseinolysis (%)

Konz. an Inhibitor (mM)Conc. Of inhibitor (mM)

1 2 41 2 4

Hexyl-(5-guanidinovalerat
Amyl-(5-guanidinovaleratHexyl (5-guanidine valerate
Amyl (5-guanidine valerate

Benzyl-o-guanidinovaleratBenzyl o-guanidine valerate

Benzyl-f-guanidinocaproatBenzyl-f-guanidinocaproate

p-Carboxybenzyl-p-carboxybenzyl

(5-guanidinovalerat(5-guanidine valerate

p-Carboxybenzyl-p-carboxybenzyl

f-guanidinocaproatf-guanidinocaproate

n-Butyl-(5-guanidinovaleratn-butyl (5-guanidine valerate

»Trasylol«"Trasylol"

33,233.2 63,063.0 44,244.2 72,072.0 85,085.0 38,038.0 62,0
(5mM)62.0
(5mM) 34,334.3 71,071.0 75,375.3 35,835.8 53,753.7 70,4
(5mM)70.4
(5mM) 73,473.4 54,054.0 65,365.3 83,083.0 66,066.0 40,540.5 37,137.1 37,137.1 94,794.7 97,297.2 35,735.7 39,939.9 66,4
(10 KIU)66.4
(10 KIU) 79,879.8 91,591.5 34,834.8 75,4
(5mM)75.4
(5mM) 55,055.0 9,6
(10 KIU)9.6
(10 KIU) 13,0
(20 KIU)13.0
(20 KIU) 71,3
(20 KIU)71.3
(20 KIU)

Die Verabreichung der Guanidinofettsäureesler der Erfindung an Menschen kann in geeigneter Form, z. B. als Kapseln, Emulsionen, Pulver, Tabletten oder durch Injektion erfolgen, wobei die KonfeMionierung sowie der eventuelle Zusatz von in der pharmazeutischen Technik üblichen HilfsstolTen (wie Exzipienlien, Tablettierungsmittel, Lösunosin!UL.l u. dgl.) in an sich bekannter Weise erfolgt.Administration of the guanidino fatty acid esters of the invention to humans can be in any suitable form, e.g. B. as capsules, emulsions, powders, tablets or by injection, the confectioning and the possible addition of auxiliary substances common in pharmaceutical technology (such as excipients, tabletting agents, solutions , etc.) per se takes place in a known manner.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

Allgemeine Arbeitsweise IGeneral working method I

0,1 Mol der zu veresternden n>-GuanidinofeUsäurc, 0,11 Mol p-Toluolsulfonsäure, 100 ml des betreffenden Alkohols und 400—500 ml Tetrachlorkohlenstoff werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird erhitzt und unter Rückfluß gehalten, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird. Nach 10- bis 12stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder abgekühlt, und das Produkt durch Zugabe von Äther oder Petroläther kristallin ausgefällt. Die rohen Kristalle werden aus Aceton oder einem Äther umkristallisierl.0.1 mol of the n> -GuanidinofeUsäurc to be esterified, 0.11 mol of p-toluenesulfonic acid, 100 ml of the relevant Alcohol and 400-500 ml carbon tetrachloride are mixed together. The mixture is heated and refluxed, removing the water formed during the reaction. After 10 to 12 hours of reaction, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure or cooled, and the product precipitated in crystalline form by the addition of ether or petroleum ether. The raw crystals are recrystallized from acetone or an ether.

Allgemeine Arbeitsweise IIGeneral working method II

Ein (u-Aminofettsäureester, der als Ausgangsmalerial im Verfahren der Erfindung dient, kann wie folgt hergestellt werden. 0,2 Mol o-Aminosäurc, 150 ml des entsprechenden Alkohols und 150 ml BenzolA (u-amino fatty acid ester, which is used as a starting material Serving in the process of the invention can be prepared as follows. 0.2 mol o-amino acid c, 150 ml of the corresponding alcohol and 150 ml of benzene

I:JI: J

werden miteinander gemischt. Das Gemisch wird erwärmt und unter Rückfluß gehalten, während trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Die Veresterungsreaktion wird 4 bis 5 Stunden lang durchgeführt Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Wasser, Alkohol oder Aceton umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des ™-Aminofettsäureesters. are mixed together. The mixture is heated and refluxed while dry Hydrogen chloride gas is introduced. The esterification reaction is carried out for 4 to 5 hours The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and the residue is eliminated Recrystallized from water, alcohol or acetone. The hydrochloride of the ™ -amino fatty acid ester is obtained in this way.

Das so hergestellte ω-AminofeUsäureester-hydrochlorid wird dann in 200 bis 300 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,1 Mol S-Methylthioharnstoff gegeben, und das Gemisch wird bei 20 bis 30° C 5 Stunden reagieren gelassen. Dann wird es bei Zimmertemperatur stehengelassen und nach etwa 20 Stunden mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.The ω-amino acid ester hydrochloride produced in this way is then dissolved in 200 to 300 ml of water. 0.1 mol of S-methylthiourea are added to this solution and the mixture is allowed to react at 20 to 30 ° C for 5 hours. Then it will be at Let stand room temperature and after about 20 hours cooled with ice. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from water.

Alternativ wird das ω-Aminofettsäureester-hydrochlorid in eine wäßrige Lösung von 1—10% Ammoniak in Gegenwart von 10—20% Cyanamid eingemischt Das Gemisch wird reagieren gelassen, bis die Endkonzentration an Aminoester 30—40% beträgt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur oder Normaltemperatur stehengelassen oder unter vermindertem Druck eingeengt. Es bilden sich Kristalle, die abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert werden.Alternatively, the ω-amino fatty acid ester hydrochloride is used mixed into an aqueous solution of 1-10% ammonia in the presence of 10-20% cyanamide The mixture is allowed to react until the final concentration of amino ester is 30-40%. The solution is allowed to stand at room temperature or normal temperature or under reduced pressure Pressure restricted. Crystals form, which are separated off and recrystallized from water.

Die in der Tabelle 3 zusammengestellten Verbindungen wurden nach den obigen allgemeinen Arbeitsweisen I bzw. II hergestellt.The compounds listed in Table 3 were made according to the general procedures above I or II produced.

Die Art des verwendeten Alkohols ist durch die Gruppe R in der Tabelle 3 gezeigt. Das nach der Umsetzung erhaltene Reaktionsprodukt wurde jeweilsThe kind of alcohol used is shown by the group R in Table 3. That after the Reaction obtained reaction product was each

to in 2 Teile geteilt, wovon 1 Teil eingeengt und der andere Teil abgekühlt wurde. Die Ausfällung der Kristalle wurde dann wiederum an jeweils 2 Teilmengen einmal mit Petroläther und einmal mit Diäthyläther vorgenommen. Auch das Umkristallisieren wurde aus Aceton einerseits und aus Diäthyläther andererseits an jeweils 2 Teilmengen durchgeführt. Vor der Isolierung wurde die Verbindung jeweils mit der mit dem Symbol X bezeichneten Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt, um die Isolierung und Reinigung zu erleichtern. Die Isolierung und Reinigung der freien Base ist in an sich bekannter Weise möglich, jedoch umständlicher und daher weniger vorteilhaft.to divided into 2 parts, of which 1 part was concentrated and the other part was cooled. The precipitation of the Crystals were then in turn in each case 2 aliquots once with petroleum ether and once with Diethyl ether made. The recrystallization was also carried out from acetone on the one hand and from diethyl ether on the other hand carried out on 2 subsets each. Before the isolation was the connection in each case converted into the corresponding acid addition salt with the acid marked with the symbol X, to facilitate isolation and cleaning. The isolation and purification of the free base is on known way possible, but more cumbersome and therefore less advantageous.

Tabelle 3
H2NTable 3
H 2 N

C—NH-(CH2),-COOR · XC-NH- (CH 2 ), -COOR • X

HCI
HCIHCI
HCI

F, CF, C

Formelformula

Analyse, % CAnalysis,% C

84—86
84—8584-86
84-85

116—118116-118

95—10095-100

100—107100-107

94—9694-96

71—72
116—11871-72
116-118

100—105
101—103
120—123100-105
101-103
120-123

C10H22N3O2ClC 10 H 22 N 3 O 2 Cl ger.
ber.ger.
ber. 47,75
47,7047.75
47.70 8,80
8,418.80
8.41 16,96
16,6916.96
16.69 II. Q1H21N3O2CIQ 1 H 21 N 3 O 2 CI gef.
Der.found
Of the. 49,72
49,7149.72
49.71 8,75
8,348.75
8.34 16,04
15,8116.04
15.81 C18H31N3O5SC 18 H 31 N 3 O 5 S gef.
ber.found
ber. 54,09
53,8554.09
53.85 8.01
7,788.01
7.78 10,51
10,4710.51
10.47 jj C11H23N3O5 C 11 H 23 N 3 O 5 gef.
ber.found
ber. 47,36
47,6447.36
47.64 8,32
8368.32
836 14,96
14,1514.96
14.15 C12H25N3O5 C 12 H 25 N 3 O 5 gef.
ber.found
ber. 49,07
49,4749.07
49.47 8,75
8,658.75
8.65 14,70
14,4214.70
14.42 II. C19H33N3O5SC 19 H 33 N 3 O 5 S gef.
ber.found
ber. 55,14
54,9255.14
54.92 8,31
8,008.31
8.00 9,99
10,119.99
10.11 C20H35N3O5SC 20 H 35 N 3 O 5 S gef.
ber.found
ber. 55,88
55,9255.88
55.92 8,31
8,218.31
8.21 9,71
9,789.71
9.78 II. Q3H27N3O5 Q 3 H 27 N 3 O 5 gef.
ber.found
ber. 51,07
51,1351.07
51.13 9,08
8,919.08
8.91 14,04
13,7614.04
13.76 C14H21N3O5 C 14 H 21 N 3 O 5 gef.
ber.found
ber. 53,85
54,0153.85
54.01 6,79
6,796.79
6.79 13,86
13,5013.86
13.50 C15H23N3O5 C 15 H 23 N 3 O 5 gef.
ber.found
ber. 55,66
55,3855.66
55.38 7,22
7,127.22
7.12 12,84
12,9412.84
12.94 i.i. C22H29N3O7SC 22 H 29 N 3 O 7 S gef.
ber.found
ber. 55,29
55,1055.29
55.10 6,48
6,106.48
6.10 8,54
8,768.54
8.76 S
jS.
j

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings

Claims (1)

Paten tansprüche:Patent claims: 1. Guanidinofettsäureester der allgemeinen Formel1. Guanidino fatty acid ester of the general formula H,NH, N C-NH-(CH2Jn-COORC-NH- (CH 2 J n -COOR HNHN
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