DE1795030A1

DE1795030A1 - New 2,6-bis (diaethanolamino) pyrimido [5,4-d] pyrimidines

Info

Publication number: DE1795030A1
Application number: DE19681795030
Authority: DE
Inventors: Josef Dipl-Chem Dr Roch; Erich Dipl-Chem Dr Mueller; Dipl-Chem Dr Berthold; Hans Dipl-Chem Dr Machleidt
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1968-07-31
Filing date: 1968-07-31
Publication date: 1972-01-27

Description

Neue 2,6-Bis-(.diäthanolamino)-pyrimidoZ5-94-!7PYrimidine Im DBP 1 116 676 sowie im DBP ...... (Aktenzeichen 2 14 70 341- 4) werden zahlreiche basisch aubstituierte Pyrimido£5-,4-17pyrimidine mit coronarerweiternder Wirksamkeit beschrieben. Es wurde nunmehr festgestellt, daß 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-pyrimidoj594-A7-pyrimidine der allgemeinen Formel I in der R den 1,2,5,6-Tetrahydropyridino-, den 3-Methylpiperidinorest oder den 2,6-Dimethylpiperidinorest bedeutet, neben einer Herz-und Kreislaufwirkung eine sehr starke Hemmwirkung auf die Tromboeytenaggregation aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft also die neuen Verbindungen der Formel I sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. New 2,6-bis- (. Diethanolamino) -pyrimidoZ5-94-! 7PYrimidine In DBP 1 116 676 and in DBP ...... (file number 2 14 70 341-4) numerous basic substituted pyrimido £ 5-, 4-17pyrimidines with coronary-expanding activity are described. It has now been found that 2,6-bis- (diethanolamino) -pyrimidoj594-A7-pyrimidines of the general formula I. in which R denotes the 1,2,5,6-tetrahydropyridino, the 3-methylpiperidino radical or the 2,6-dimethylpiperidino radical, have a very strong inhibitory effect on the aggregation of the thrombus in addition to a cardiovascular effect. The present invention thus relates to the new compounds of the formula I and to processes for their preparation.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man ein Pyrimidopyrimidin der Yormel 11 in der die beiden Reste R gleich sind und die eingangs erwähnten Bedeutun-. gen aufweiseng mit reduzierenden Mitteln behandelt und die erhaltenen 1,2,3,4-Tetrahydroverbindungen der Formel III oxydiert. Als reduzierende Mittel haben sich naazierender oder katalytisch erregter Wasserstoff sowie die elektrolytische Reduktion als besonders vorteilhaft erwiesen, die Reduktion wird in Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere eines polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise in schwach saurer Lösung bei einem pH von etwa 2 - 5 durchgeführt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel III könneng zweckmäßig unter Luftausschluß, isoliert worden; vorteilhaft werden sie jedoch direkt mit einem üblichen Oxydationsmittel oxydiert. Als Oxydationsmittel können beispielsweise eine methanolische Brom- oder Jodlösung, Wasserstoffperoxid, Kaliumbromat oder Kaliumpermanganat verwendet werden. Der pH-Wert des Heaktionsgemisches richtet sich hierbei nach deiu verwendeten Oxydationsmittel: Oxydiert man beispielsweise mit einer Brom- oder Jodlösung, stellt man den pH-Wert zweckmäßig auf 6 oder darüber ein, man kann aber auch bei Verwendung von beispielsweise Kaliumper -.inganat oder Wasserstoffperoxid in saurem Bereich arbeiten.The new compounds are prepared in such a way that a pyrimidopyrimidine of the formula 11 in which the two radicals R are the same and have the meanings mentioned at the outset. gene have treated with reducing agents and the resulting 1,2,3,4-tetrahydro compounds of formula III oxidized. The reducing agents are naazierender or catalytically excited hydrogen and electrolytic reduction have proved to be particularly advantageous, the reduction is preferably in the presence of a solvent, particularly a polar solvent in weakly acidic solution at a pH of about 2 - carried out. 5 The compounds of the formula III obtained can advantageously be isolated with the exclusion of air; however, they are advantageously oxidized directly with a conventional oxidizing agent. A methanolic bromine or iodine solution, hydrogen peroxide, potassium bromate or potassium permanganate, for example, can be used as the oxidizing agent. The pH of the reaction mixture depends on the oxidizing agent used: If one oxidizes, for example, with a bromine or iodine solution, the pH is expediently set to 6 or above, but one can also use, for example, potassium peringanate or Hydrogen peroxide work in acidic range.

Die neuen Verbindungen lassen sich aber auch durcli Umoetzung einer Verbindung der Formel IV in der die Reste A, A 1 und A 2 Halogenatome, Phenoxyreste oder Alkylinereaptogruppen bedeuten, wobei 1 bis 2 dieser Reste bereits die Diätlianolaminogruppe oder den Rest R bedeuten können, mit einer Verbindiulg I der Formel RH, in der R die oben erwähnten aufweit, und/oder mit Diäthanolamin bei erhöhten Teml;-irai,ii,.-eij 0 weise bei Temperaturen über 150 0, erhalten. Die in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einf#ja li(ichsied;- Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamiti, -v-ni,zligGwf-i:-(e wird jedoch ein entsprechender Überschuß der Verbj-ndmt# RIT von Diäthanolamin gleichzeitig als Lösungsmittel und al s P#*#v--r - bindendes Mittel verwendet. Die Ausgangestoffe der Formeln II und IV können beispielsweise nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 116. 676 hergestellt werden.The new compounds can, however, also be converted into a compound of the formula IV in which the radicals A, A 1 and A 2 mean halogen atoms, phenoxy radicals or alkylinereapto groups, where 1 to 2 of these radicals can already mean the diethylamino group or the radical R, with a compound I. of the formula RH, in which R expands the above, and / or with diethanolamine at elevated Teml; -irai, ii, .- eij 0 wise at temperatures above 150 0, obtained. the in the presence of an acid-binding agent in einf # ja li (ichsied; - Solvent, for example in Dimethylformamiti, -v-ni, zligGwf-i :-( e however, a corresponding excess of the Verbj-ndmt # RIT of diethanolamine at the same time as a solvent and as s P # * # v - r - binding agent used. The Ausgangestoffe of the formulas II and IV can, for example, by the process of German Patent Specification 1 116 676 can be produced.

Die'nachfolgendenden Beispiele dienen zur nähereü Brläüterung der grfindung: Beispiel 1 In eine Lösung von 5,0 9 (0901 Mol) 2,6-Bis(diäthanoiamino)- 4,8-bis(11,21,51961-tetrahydropyridino)-pyrimidoL3,4-A7pyrimidin in etwa 100 ml 10%iger Eseigeäure oder Ameisensäure wurden 3,3 g (0,05 Mol) Zinkpulver eingetragen und unter RUhren etwa 45 Min. lang auf dem Wasserbad erwärmt. Anschließend wurde das unverbrachte Zinkpulver abgeaaugt und durch Zugabe konzentrierten Ammoniaks die erhaltene fast farblose Lösung auf ein pH von etwa 7 eingestellt. Durch Zutropfenlassen von 10 ml einer 1-mola--en methanolischen Jodlösung unter Einhalten des pE durch Zugabe von Ammoniak wurde dann das 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(11,21,51,6f- tetrahydropyridino)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido5,4-17pyrimidin in das 296-Bis(diäthanolamino)-8-(11,21,51,61-tetrahydropyridino)- pyrimidoZ5-94-#d7pyrimidin übergeführt. Die Vollständigkeit der Oxydation wurde mittels Stärkelösung kontrolliertp ein geringer Jodüberschues durch Zugabe von NatriumbisulfitlÖaung entfernt. Das als gelber Niederschlag abgeschiedene Reaktionsprodukt wurde nach kurzem Stehen abgeoaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 3,5 g (83 % der Theorie). Zur Reinigung wurde einmal aus Methanol umkristallisiert: Schmelzpunkt 146 - 148 0 (). Beispiel 2 395 g (0,01 Mol) 6-Chlor-2-diäthanolamino-8-(1192'951,61-tetra- hydropyridino)-pyrimido£5-14-17pyrimidin (2- 153 - 15500 wurden mit 15 g Diäthanolamin 45 Minuten lang auf etwa 170 OC erhitzt. Belm Aufnehmen der erhaltenen orangefarbenen Lösung in etwa 200 ml Wasser schied sich nach kurzem Stehen das 2,6-Bis(diäthanolamino)- 8-(11,21,51,61-tetrahydropyridino)-pyrimido15-,4-17pyrimidin als gelber Niederschlag ab. Nach Abeaugeng Waschen und Trocknen betrug die Ausbeute 3,1 9 (74 % der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 146 - 1480 0; sie ist mit der im Beispiel 1 erhaltenen identisch.The following examples serve to clarify the founding: Example 1 In a solution of 5.0 9 (0901 mol) 2,6-bis (diethanoiamino) - 4,8-bis (11,21,51961-tetrahydropyridino) -pyrimidoL3,4-A7-pyrimidine 3.3 g (0.05 mol) of zinc powder were added to about 100 ml of 10% acetic acid or formic acid and heated on the water bath for about 45 minutes while stirring. The zinc powder that had not been removed was then sucked off and the almost colorless solution obtained was adjusted to a pH of about 7 by adding concentrated ammonia. By adding 10 ml of a 1 molar methanolic iodine solution while maintaining the pE by adding ammonia, the 2,6-bis (diethanolamino) -8- (11,21,51,6f- tetrahydropyridino) -1,2,3,4-tetrahydropyrimido5,4-17pyrimidine into the 296-bis (diethanolamino) -8- (11,21,51,61-tetrahydropyridino) - pyrimidoZ5-94- # d7pyrimidine transferred. The completeness of the Oxidation was controlled with a starch solution. A small excess of iodine was removed by adding sodium bisulfite solution. The reaction product, which separated out as a yellow precipitate, was filtered off with suction after standing for a short time, washed with water and dried. Yield 3.5 g (83 % of theory). For cleaning was recrystallized once from methanol: mp 146-148 0 (). Example 2 395 g (0.01 mol) of 6-chloro-2-diethanolamino-8- (1192'951,61-tetra- hydropyridino) pyrimido £ 5-14-17pyrimidine (2- 153-15500 were heated with 15 g diethanolamine for 45 minutes at about 170 ° C. When the orange-colored solution obtained was taken up in about 200 ml of water, the 2,6-bis (diethanolamino) - 8- (11,21,51,61-tetrahydropyridino) -pyrimido15-, 4-17pyrimidine as yellow precipitate. After Abeaugeng washing and drying, the yield was 3.1 9 (74 % of theory). After recrystallization from methanol, the substance melts at 146 - 1480 0; it is identical to that obtained in Example 1 .

Beispiel 3 A.usgehend von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-bis(31-methylpiperidino)- pyrimidoj5,4-A7pyrimidin (F. 188 - 19000) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben, 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(31-methylpiperidino)- pyrimido15-,4-A7pyrimidin hergestellt. Ausbeute 78 % der Theorie. Aus Methanol umkristallisiert: 2. 159 - 16100. Beis2iel 4 .Aus 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-bis(21,61-dimethylpiperidino)- pyrimido£5-94-17pyrimidin (F. 230 - 23300) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben, 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(21,61-dimethylpiperidino)- pyrimido15-,4-17pyrimidin hergestellt. Ausbeute 69 % der Theorie. Aus Äthylenehlorid umkristallisiert: F. 160 - 162 0 0. Example 3 A. starting from 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-bis (31-methylpiperidino) - pyrimidoj5,4-A7pyrimidine (m.p. 188-19000 ) was prepared as in Example 1 described, 2,6-bis (diethanolamino) -8- (31-methylpiperidino) - pyrimido15-, 4-A7pyrimidine prepared. Yield 78% of theory. Recrystallized from methanol: 2.159 - 16100. Example 4. From 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-bis (21,61-dimethylpiperidino) - pyrimido £ 5-94-17pyrimidine (m.p. 230-23300) was as in Example 1 described, 2,6-bis (diethanolamino) -8- (21,61-dimethylpiperidino) - pyrimido15-, 4-17pyrimidine. Yield 69% of theory. Recrystallized from ethylene chloride: F. 160 - 162 0 0.

Die neuen Verbindungen lassen sich für die therapeutische Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate einarbeiteng die Einzeldosie beträgt hierbei 10 - 500 mg, vorzugsweise 30 - 300 mg. Beispiel I Tabletten mit 100 mg 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(2,6-dimethv1-Diperidino)-Pyrimido/-5,4-d7-pyrimidin Zusammensetzung: 1-Tablette enthält: 6 2,6-Bis(diäthanolamino)-8# -dimethyl- 10090 mg piperidino)-pyrimidoj,4-,2 pyrimidin Milchzucker 70,0 mg Kartoffelstärke 4090 mg Polyvinylpyrrolidon 890 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 22090 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 15%igen alkoholiechen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 45 0 getrocknet. Das so erhaltene Granulat wird no,chmals durch Sieb 1 mm geschlagen, mit Magnesiumotearat geziaoht und zu Tablätten verpreßt.For therapeutic use, the new compounds can be incorporated into the usual pharmaceutical preparations; the single dose here is 10-500 mg, preferably 30-300 mg. Example I Tablets with 100 mg of 2,6-bis (diethanolamino) -8- (2,6-dimethv1-diperidino) -pyrimido / -5,4-d7-pyrimidine Composition: 1 tablet contains: 6th 2,6-bis (diethanolamino) -8 # -dimethyl- 10090 mg piperidino) -pyrimidoj, 4-, 2 pyrimidine Milk sugar 70.0 mg Potato starch 4090 mg Polyvinylpyrrolidone 890 mg Magnesium stearate 2.0 mg 22090 mg Production process: The mixture of the active substance with lactose and potato starch is moistened with a 15% alkoholiechen solution of the polyvinylpyrrolidone, granulated through sieve 1.5 mm and dried at 45 0th The granules obtained in this way are beaten once more through a 1 mm sieve, treated with magnesium otearate and pressed into tablets.

Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm Beispiel II Dragbes mit 100 mg 226-Bis(diäthanolamino)-8-(2,6-dimeth-vl- Diperidino)-,P.vrimido/5.4-d7pyrimidin Die na eh Beispiel 1 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Dr*agbehülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragbeo werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.Tablet weight: 220 mg Punch: 9 mm Example II Dragbes with 100 mg of 226-bis (diethanolamino) -8- (2,6-dimeth-vl- Diperidino) -, P.vrimido / 5.4-d7pyrimidine The tablets produced according to Example 1 are coated in a known manner with a dr * agsheath consisting essentially of sugar and talc. The finished Dragbeo are polished with the help of beeswax.

Dra#begewicht: 300 mg Beispiel III Gelatine-Steckkapseln mit 200 mg 2,6-Bis(diäthanolamlno)-8- (2,6-dimethyl]2i-peridino)-Pyrimido/-5,4-d7pyrimidin Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(2,6-dimethyl- piperidino)-pyrimido£5-,4-17pyrimidin 200,0 mg Maisstärke 9090 mg Talkum 1090 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln Größe 1 abgefüllt.Dra # begewicht: 300 mg Example III gelatin push-fit capsules with 200 mg 2,6-bis (diäthanolamlno) -8- (2,6-dimethyl] 2i-peridino) -pyrimido / -5,4-d7-pyrimidine Composition: 1 capsule contains: 2,6-bis (diethanolamino) -8- (2,6-dimethyl- piperidino) pyrimido £ 5-, 4-17pyrimidine 200.0 mg Corn starch 9090 mg Talc 1090 mg 300.0 mg Manufacturing process: The substances are mixed intensively and filled into size 1 gelatine capsules.

Kapselfüllung: 300 mg Beispiel IV .Ampullen mit 20 mg 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(3-methylpiT)eridino-)- pyrimido/-5,4-d7-pyrimidin Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: 2,6-]3is(diäthanolamino)-8-(3-methylpiperidino)- pyrimid6£5-,4-17pYrimidin 30,0 mg Polyäthylenglykol 600 10090 mg 1-N-Salzsäure ad pH 3P0 q.a., Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Das Polyäthylenglykol wird in Wasser gelöet.und 2,6-Bis(diäthanol- amino)-8-(3-Methylpiperidino)-pyrimido£5-t 4-A7pyrimid.in.. darin auspendiert. Durch Zugabe von N-Salzsäure wird die Substanz gelöst und der pH-Wert eingestellt. Man füllt mit dest..Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert die Lösung steril.Capsule filling: 300 mg Example IV. Ampoules with 20 mg 2,6-bis (diethanolamino) -8- (3-methylpiT) eridino -) - pyrimido / -5,4-d7-pyrimidine Composition: 1 ampoule contains: 2,6-] 3is (diethanolamino) -8- (3-methylpiperidino) - pyrimid6 £ 5-, 4-17 pYrimidine 30.0 mg Polyethylene glycol 600 10090 mg 1-N-hydrochloric acid ad pH 3P0 qa, Distilled water to 2.0 ml Manufacturing process: The polyethylene glycol is dissolved in water and 2,6-bis (diethanol- amino) -8- (3-methylpiperidino) -pyrimido £ 5-t 4-A7pyrimid.in .. therein paid out. The substance is dissolved by adding N-hydrochloric acid and the pH is adjusted. It is made up to the given volume with distilled water and the solution is sterile filtered.

Abfüllung: in farblose 2.m1-Ampullen mit Schmtzbegasung 0 Sterilisation: 20 Minuten bei 120 Beispiel V Tro-Pflösung mit 50 mg 2,6-Bie(diäthanolamino)-8-(3-moNimIriperidiii-0) Pyrimido/-5,4-d7#pyrimidin pro ml Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(3-methylpiperidino)- pyrimido£5-,4--_d7pyrimidin 590 9 Weinsäure 095 g Rohrzucker 3090 9 Sorbinsäure g Aroma (z.B. Bitteressenzp 490 g Firma H.&R.) Äthanol, rein 2090 g Polyäthylenglykol 600 2-090 g Dest. Wasser ad IOOXO ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin werden 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(3-Methyl- piperidino)-pyrimidoj5,4-17pyrimidin und Weinsäure unter Rühren gelöst (Lösung 1)0 Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2). Lösung (2), das Polyäthylenglykol und das Aroma werden der Lösung (1) unter Rühren zugefügt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.Filling: in colorless 2.m1 ampoules with lubricant gassing 0 Sterilization: 20 minutes at 120 Example V Tro-P solution with 50 mg 2,6-Bie (diethanolamino) -8- (3-moNimIriperidiii-0) Pyrimido / -5,4-d7 # pyrimidine per ml Composition: 100 ml of drop solution contain: 2,6-bis (diethanolamino) -8- (3-methylpiperidino) - pyrimido £ 5-, 4 --_ d7pyrimidine 590 9 Tartaric acid 095 g Cane sugar 3090 9 Sorbic acid g Aroma (e.g. bitter essence p 490 g Company H. & R.) Ethanol, pure 2090 g Polyethylene glycol 600 2-090 g Distilled water to 100 ml Manufacturing process: The sorbic acid is dissolved in alcohol and the same amount of water is added. It contains 2,6-bis (diethanolamino) -8- (3-methyl- piperidino) -pyrimidoj5,4-17pyrimidine and tartaric acid with stirring dissolved (solution 1) 0 The sugar is dissolved in the remaining water (solution 2). Solution (2), the polyethylene glycol and the aroma are added to solution (1) with stirring. Filter through a suitable filter.

1 ml Tropflösuna enthält 50 mg 2,6-Bis(diäthanglamino)-8- (3-methYlpizeridin0)-u.vriMidor5*4-d7vvrimidin Beispiel VI Tabletten mit 160 mg 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(3-metli#ylripe:ridino)- pyrimido/7,4-dZ2,vrimidin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: 2,6-Bis(diäthanolamino)-87#3-methyl- piperidino)-pyrimido£5-,4-1/pyrimidin 160,0 mg Kartoffelstärke 52,0 mg Gelatine 6,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung aus der Wirksubstanz und Kartoffelstärke wird mit einer 10%igen wäserigen Lösung der Gelatine durch Sieb 1,5 mm granuliert und bei 45 0 getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch obiges Sieb gesiebt, mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt. 1 ml Tropflösuna contains 50 mg 2,6-bis (diethanglamino) -8- (3-methYlpizeridin0) -u.vriMidor5 * 4-d7vvrimidin Example VI Tablets with 160 mg of 2,6-bis (diethanolamino) -8- (3-metli # ylripe: ridino) - pyrimido / 7,4-dZ2, vrimidine Composition: 1 tablet contains: 2,6-bis (diethanolamino) -87 # 3-methyl- piperidino) pyrimido £ 5-, 4-1 / pyrimidine 160.0 mg Potato starch 52.0 mg Gelatin 6.0 mg Magnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg Method of Preparation The mixture of the active ingredient and potato starch is granulated through 1.5 mm sieve with a 10% wäserigen solution of the gelatin and dried at 45 0th The dried granulate is sieved again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and compressed into tablets.

Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm Beispiel VII Dragbes mit 160 mg 2,6-Bis(diäthanolamino)--8-(3-MethYl«Piperidino)- p.vrimido/-5,4-d7p.vrimidin Die unter Beispiel VIlurgestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Fülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragbee worden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.Tablet weight: 220 mg Punch: 9 mm Example VII Dragbes with 160 mg of 2,6-bis (diethanolamino) - 8- (3-MethYl «Piperidino) - p.vrimido / -5,4-d7 p.vrimidin The tablets presented under Example VI are coated in a known manner with a filling consisting essentially of sugar and talc. The finished Dragbee has been polished with the help of beeswax.

Dragbegewicht: 300 mg Beispiel VIII Sup-Positorien-mit 300 mg 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(1.2.5,6- tetrah,ydro-p,Vridino)-p,yrimido/5,4-d7-p,vrimidin Zusammensetzung. 1 Zäpfchen enthält: 2,6-Bis(diäthanolamino)-8-(1,2,5,6- tetrahydropyridino)-pyrimido15-,4.#17,pyrimidin 30090 mg Suppositorienmasse 145090 mg (z.B. Witepsol W 45) 1750,0 mg Herstellungsverfahren,-Die feinpulverisierte Wirksubstanz- wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in der geschmolzenen und auf 370 abgekühlten Suppositoriermasse auspendiert undin leicht vorgektUilte Formen ausgegossen.Drag weight: 300 mg Example VIII Sup positories with 300 mg 2,6-bis (diethanolamino) -8- (1.2.5.6- tetrah, ydro-p, vridino) -p, yrimido / 5,4-d7-p, vrimidin Composition. 1 suppository contains: 2,6-bis (diethanolamino) -8- (1,2,5,6- tetrahydropyridino) pyrimido 15- , 4. # 17, pyrimidine 30090 mg Suppository mass 145090 mg (e.g. Witepsol W 45) 1750.0 mg Production process - the finely powdered active substance - is poured into the melted suppository mass, cooled to 370 , with the aid of an immersion homogenizer and poured into slightly pre-poured molds.

Zäpfehengewicht: 1,75 g.Suppository weight: 1.75 g.

Claims

2 atentan ap r u che 1) New 2,6-bis (diethanolamino) -pyrimido £ 5-94-A7pyrimidines

of formula I. in which R denotes the 1,2,5,6-tetrahydropryridino-9, the 3-methylpiperidino radical or the 2,6-dimethylpiperidino radical.

2) Process for the preparation of compounds of the above formula I, characterized in that a) a compound of the formula II in which the radicals R, which are identical to one another, have the above meanings, are treated with reducing agents and the 1,2,3,4-tetrahydropyrimidopyrimidine unsubstituted in the 4-position obtained is oxidized, preferably without prior isolation, or that b) a compound of formula IV in which At A 1 and A 2 represent halogen atoms, phenoxy pent or alkyl mereapto groups, 1 to 2 of these radicals can already mean the radical R or the diethanolamino group with one of the compounds of the formula RH, where R has the meanings given, and / or with Diethanolamine is reacted at elevated temperatures, preferably at temperatures above 150oC. 2,6-bis (diethanolamino) -8- (2,6-dimethylpiperidino) - pyrimidoZ5-, 4-17 pyrimidine. 2,6-bis (diethanolamino) -8- (3-methylpiperidino) -pyrimido594-A7- pyrimidine. 2,6-bis (diethanolamino) -8- (1929596-tetrahydropyridino) - pyrimidoj5,4-_d7pyrimidine.