DE1793055B2 - 18-methyl-1,4-androstadiene, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

18-methyl-1,4-androstadiene, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE1793055B2 DE19681793055 DE1793055A DE1793055B2 DE 1793055 B2 DE1793055 B2 DE 1793055B2 DE 19681793055 DE19681793055 DE 19681793055 DE 1793055 A DE1793055 A DE 1793055A DE 1793055 B2 DE1793055 B2 DE 1793055B2
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Description

fl)
worin R einen Methyl-, Äthyl-, Vi^yI- oder Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen Carbonsäurerest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende, in 1,2-Stellung gesättigte Steroide in an sich bekannter Weise dehydriert und gewünschtenfalls anschließend eine im Primärprodukt anwesende freie 17-Hydroxygruppe acyliert oder gegebenenfalls eine 17-Acyloxygruppe verseift
Die Erfindung betrifft 18-Methyl-l,4-androstadiene der allgemeinen Formel I
worin R einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen Carbonsäurerest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Als Acylreste R1 kommen Reste in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewandt werden. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein.
Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R1 seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Chloressigsäure, Dichloroessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Bernsteinsäure, u. ä.
Die neuen 18-Methyl-l,4-androstadiene der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind beispielsweise durch ein überraschend günstiges Verhältnis von anaboler Hauptzu androgener Nebenwirkung ausgezeichnet Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen Wirkstoffe am Beispiel des 17ß- Hydroxy- 17α,18-dimethyI-l,4-androstadien-3-ons (I) im Vergleich zu den Handelspräparaten 17ß- Hydroxy-17a-methyl-1,4-androstadien-3-on (II) und 17a-MethyI-5«-androstano-[3,2-c]-l'H-pyrazoI-17jS-ol (Androstanazol) (III). Die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach peroraler Applikation im üblichen Levator ani/Samenblasentest ermittelt
Tabelle
Lfd. Nr. Geprüfte Substanz Dosis Lev. ani-Gew. Samenblasen
gewicht
in mg in mg in mg
1 17p-Hydroxy-17«,18-di- 1 mg 27 9
methyl-1,4-androstadien-3-on
H 170-Hydroxy-17a-methyi- 1 mg 29 27
1,4-androstadien-3-on
HI 17<x-Methyl-5Ä-androstano- 1 mg 19 15
[3,2^c]-rH-pyrazol-
17jS-ol (Androstanazol)
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Zusätzen zur Herstellung anabol wirksa* mer Arzneimittel dienen. Beispielsweise folgende Zubereitungen in Frage:
kommen'
a) Tabletten zu5 mg 17^-Hydroxy-17(x,18-dimethyl·
l,4-androstadien-3-on
Zusammensetzung für l Tablette:
5 mg 17#-Hydroxy-17Ä ,18-dimethyl-l,4-androsia-
dien-3-on (mikronisiert)
105 mg Milchzucker (DAB 6)
8 mg Maisstärke(USPXVi)
1 mg Magnesiumsterat (USP XVI)
lmg Talkum(DAB 6)
120 mg
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt (5
Durchmessen 7 mm mit Bruchkerbe, Höhe: 2,7 - 2,8 mm, Härte: ca. 4 - 5 kg
Die Tabletten zerfallen im Magensaft bei 37° C in ca. 15 Sekunden.
b) Kapseln zu 1 mgl7jJ-Hydroxy-17a,18-dimethyl-
1,4-androstadien-3-on
Zusammensetzung für eine Kapsel
1,0 mg 17/?-Hydroxy-1 7<x,l 8-dimethyl-1,4-androsta-
dien-3-on (mikronisiert)
66,5 mg Milchzucker(DAB 6)
67,5 mg
chinon arbeitet man zweckmäßigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert-ButsnoL Essigsäureester, Eisessig, Benzol, Dioxan, Tetrahydofuran usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen Nitrobenzol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.
Die Dehydrierung in 1,2-Stellung kann außer durch chemische auch noch durch mikrobiologische Verfahren erfolgen. Für die mikrobiologische Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die zum Beispiel folgenden Gattungen angehören: Calonectria, Colletotrichum, Didymella, Fusarium, Septomyxa, Verraicularia, Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Bacillus (besonders Bacillus lentus MB 284), Corynebacterium (besonders Coryneb&rterium simplex), Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Pseudomonas, Streptomycesusw.
Die bisher nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II
Die Substanz wird wie üblich in Hartgelantine-Steck-•kapseln abgefüllt
Die neuen Wirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus erforderlich ist Solche Indikationen sind zum Beispiel: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und Zytostatikatherapie, bei fortgeschrittenem Mamma- und Geniialkarzinom als Zusatzbehandlung, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Hyperthyreose, Muskeldystrophie, bei schlecht gedeihenden und dystrophischen Säuglingen, bei Wachstumsstörungen u. a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles und beträgt etwa 2 bis 25 mg pro Tag.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der neuen 18-Methyl-l,4-androstadiene der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende, in 1,2-Stellung gesättigte Steroide in an sich bekannter Weise dehydriert und gewünschtenfalls anschließend eine im Primärprodukt anwesende freie 17-Hydroxygruppe acyliert oder gegebenenfalls eine 17- Acyloxygruppe verseift.
Die erfindungsgemäße Dehydrierung erfolgt nach Methoden, wie sie in der Steroidchemic zur Einführung einer Αλ -Doppelbindung in ein 44-3-Ketosteroid bekanntermaßen angewendet werden.
Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid oder Chinonen, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.
Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungsmittel beispielsweise teft»Bütänol, tert-Amylalkohol oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa 10 bis 50 Stünden beendet
Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5(6-dicyan-benzo-
(H)
worin R2 einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen Carbonsäurerest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 3-Methoxy-17j3-acetoxy-18-methyl-l,3,5(10),8,14-östrapentaen wird hydriert, der Birch-Reduktion unterworfen, in 17-Stellung reacetyliert und die 3-Methoxy-2,5(10)-17jS-acetoxy-Verbhdung der Enolätherspaltung unterworfen.
Das so erhaltene 17-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3-on (F. 145-146°C) wird mit Natriumborhydrid in wasserhaltigem Tetrahydrofuran reduziert. Das aus dem Epimerengemisch abgetrennte 17/?-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3/?-ol wird nach Simmons und Smith mit Methylenjodid und Zink-Kupfer methyleniert zum np-Acetoxy-ie-methyl-S.lOß-methylen-Sßöstran-30-ol (F. 128,5-129,5° C). Nach Oxydation zum entsprechenden 3-Keton (F. 141-144°C) wird der Methlenring des ^-Acetoxy-ie-methyl-S.lOjS-methylen-5/J-östran-3-ons durch Erhitzen der Substanz in Essigsäure/konz. Salzsäure (3:1) aufgespalten und die 17jS-Acetoxygruppe verseift Das resultierende 17/3-Hydroxy-18-methyl-4-androsten-3-on (R2=H, R' = H; F. 176,5-177,5° C) wird durch Erhitzen mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in Benzol in 3-Stellung ketalisiert und anschließend durch Behandeln mit Chromsäurelösung in 17-Stellung oxydiert Je nach der Bedeutung, die R2 im Endprodukt haben soll, wird das erhaltene S.S-Äthylendioxy-ie-methyl-S-androsten-17-on (F. 197 - 200°C) beispielsweise mit Methylmagnesiumjodid oder Lithiumacetylid umgesetzt Nach Ketal-
spaltung erhält man 17j3-Hydroxy-17it)18idimethyl-4-
androsten-3-on vom Schmelzpunkt 182,5-189°C bzw, 17/?-Hydroxy-18-methyl-17«-äthinyl-4-androsten'3^on
vom Schmelzpunkt 232-2346C. Zur Hefstellung der 17a- Vinyl- und 17a-Äthylvef bindung wird die 17<%-Äthinylverbindung vor der Ketalspaltung hydriert Man erhält so z.B. ^SiehM^hM
drosten-3-on vom Schmelzpunkt 132—133° C Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Π mit R1 in der Bedeutung eines aliphatischen Carbonsäurerests mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen könen die entsprechenden 170-Hydroxyve.ijindungen in an sich bekannter Weise verestert werden. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien und der Umsatz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.
Beispiel 1
1,25 g 170-Hydroxy-17a,18-dimethyl-4-androsten-3-on und 375 mg Selendioxid werden in 62£ ml abs. tert-Butanol und 0,63 ml Eisessig 24 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt Man gibt noch einmal 375 mg Selendioxid hinzu und erhitzt erneut 24 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft Man nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Lösung nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat Im Vakuum wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand an 100 g Kieselgel Chromatographien. Nach Gradientenelution mit Pentan/15%-Aceton und Umkristallisation aus Hexan/Aceton erhät man 705 mg 17/J-Hydroxy-17jc,18-dimethyl-l,4-androstadien-3-on mit dem Schmelzpunkt 150-1510C; UV (Methanol): 6244=15 500.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden 800 mg 17/?-Hydroxy-18-methyl-17«-äthinyl-4-androsten-3-on in 40 ml abs. tert-Butanol, das 0,4 ml Eisessig enthält mit 2 χ 250 mg Selendioxid 48 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß ίο erhitzt Nach entsprechender Aufarbeitung, Chromatographie an Kieselgel und Umkristallisation aus Hexan/ Aceton erhält man 400 mg 170-Hydroxy-18-inethyl-17aäthinyl-l,4-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 162— 163°C; UV (Methanol): ε244= 14 900.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 werden 800 mg 17j?-Hydroxy-18-mediyl-17a-äthyl-4-androsten-3-on in 40 ml abs. tert-Butanol, das 0,4 ml Eisessig enthält, mit 2 χ 250 mg Selendioxid dehydriert Nach entsprechender Aufarbeitung des Reaktionsansatzes, Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel und Umkristallisation aus Diisopropyläther erhält man 232 mg 17/J-Hydroxy-18-methyl-17a-äthyl-l,4-androstadien-3-on mit dem Schmelzpunkt 178-1810C; UV (Methanol): 6245=14 8000.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, 18-Methj'J-l,4-androstadiene der allgemeinen
    tFormell
    worin R einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R' Wasserstoff oder einen aliphatischen Carbonsäurerest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    Z Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1.
    3. Verfahren zur Herstellung neuer 18-Methyl-1,4„ andjostadieneder allgemeinen Formel I
DE19681793055 1968-07-27 1968-07-27 18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1793055C3 (de)

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