DE1768142B

DE1768142B - Process for the preparation of cardiac glycoside derivatives and drugs

Info

Publication number: DE1768142B
Application number: DE19681768142
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem. 3200 Hildesheim Schmidt
Original assignee: Fa. Johann A. Wülfing, 4000 Düsseldorf
Filing date: 1968-04-04

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, 2. B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungscigenschaften eine besondere Bedeutung fur die Herztherapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten z.B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei 0% bzw. 20 bis 30%. Deshalb haben diese Verbindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit. Cardiac glycosides derived from the genin k-strophanthidin or strophanthidol, 2. B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-strophanthin, cymarin, cymarol, helveticoside and helveticosol, have due their special effectiveness and properties a special meaning for heart therapy. The application remains essentially limited to injection, as only a small proportion of these glycosides come from the gastrointestinal tract be absorbed. The absorption rates of e.g. Helveticoside and Cymarin are 0% and 20 to, respectively 30%. Therefore, when administered enterally, these compounds are therapeutically inadequate.

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, umNumerous attempts have been made to

besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemische Veränderungen der Moleküle, z. B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat vom Strophanthidintyp bekanntgeworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht geworden wäre, vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 13 (1963), S. 142 bis 149, und niederländische Offenlegungsschrift 6 702 085.to find more absorbable cardiac glycosides of the strophanthidine type or through chemical changes of the molecules, e.g. B. by acylation of hydroxyl groups, the resorptive properties improve. So far, however, no glycoside derivative of the strophanthidine type has become known, that would have done justice to the sought-after therapeutic properties, see drug research, Vol. 13 (1963), pp. 142 to 149, and Dutch laid-open specification 6 702 085.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen.The object of the invention is to provide a process for the preparation of a new class of cardiac glycoside derivatives to create that are very readily absorbable from the gastrointestinal tract and only minimally Show side effects.

1515th

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of cardiac glycoside derivatives of the general kind Formula I.

R₁ R ₁

(I)(I)

In der allgemeinen Formel 1 bedeutet R die Aldehydgruppe (CHO; Genin = Strophanthidin) oder die Methylolgruppe (CH₂OH; Genin = Strophanthidol). Der Zuckerrest leitet sich von der Digitoxose ab.In general formula 1, R denotes the aldehyde group (CHO; Genin = strophanthidine) or the methylol group (CH ₂ OH; Genin = strophanthidol). The sugar residue is derived from digitoxosis.

R₁ bedeutet einen gesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Phenylalkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch bis zu drei Methyl- oder bis zu zwei Methoxygruppen substituiert ist.R ₁ denotes a saturated, unbranched or branched alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms and R ₂ denotes a phenylalkyl radical with up to 2 carbon atoms in the alkyl radical, or a phenyl radical which is optionally substituted by up to three methyl or up to two methoxy groups.

Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I um cyclische Ketale handelt, wobei sich der RestIt can be seen that the new cardiac glycoside derivatives of the general formula I are cyclic ketals, the remainder being

R₁-C-R₂
von einem Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IVR ₁ -CR ₂
of a ketone of the general formula IV given below

(IV)(IV)

ableitet, in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben.derives, in which R ₁ and R _{2 have} the above meaning.

Die in den Beispielen genannten Namen der Herz-The names of the heart named in the examples

glykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Einklang mit der IU PAC-N omenklatur.glycoside derivatives of the invention have been chosen for the sake of clarity; they are not in the Consistent with the IU PAC nomenclature.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid, d. h. Strophanthidin-digitoxosid der Formel 11The method according to the invention is characterized in that that one helveticoside, d. H. Strophanthidine digitoxoside of formula 11

HO-HC CH-OHO-HC CH-O

(Π)(Π)

mit einem Überschuß
Formel III Rwith an excess
Formula III R

eines Ketals
OR₃ of a ketal
OR ₃

der allgemeinenthe general

(IiI)(IiI)

OR,OR,

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und R₃ einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 9O⁰C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal derin which R ₁ and R ₂ have the above meaning and R _{3 is} a lower alkyl radical, is reacted in the presence of an acidic condensing agent and optionally in the presence of an inert solvent at temperatures of from 15 to 9O ⁰ C and optionally the cyclic ketal of the obtained

3 43 4

allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe besten an Hand einer dünnschichtchromatographi-general formula I, in which R is the best formyl group on the basis of a thin layer chromatography

ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden sehen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromato-is to see analysis in a manner known per se. As soon as the thin layer chromatography

Helveticosolderivat (R = CH₂OH) reduziert. gramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wirdHelveticosol derivative (R = CH ₂ OH) reduced. gram no more Helveticoside is detectable

Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches be-The ketals used are preferably the methyl or the work-up of the reaction mixture

Äthylketale verwendet. 5 gönnen.Ethyl ketals used. 5 indulge.

Beispiele für aromatische oder araliphatische, gc- Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wirdExamples of aromatic or araliphatic, gc- For sensitive, easily oxidizable ketals

gebenenfalls substituierte Ketone, die in Form ihrer das Verfahren der Erfindung vorzugsweise in eineroptionally substituted ketones, which in the form of their the process of the invention, preferably in a

Ketale verwendet werden, sind Acetophenon, 2-, 3- Jnertgas-Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durch-Ketals used are acetophenone, 2, 3 inert gas atmospheres, e.g. B. under nitrogen, through

oder 4-Methylacetophenon, 4-tert.-Butylacetophenon, geführt.or 4-methylacetophenone, 4-tert-butylacetophenone, led.

2,4,5-Trimethylacetophenon, 2,4,6-Trimethylaceto- io Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt2,4,5-trimethylacetophenone, 2,4,6-trimethylaceto- io The reaction product is worked up

phenon, 2-Methoxyacetophenon, 4-Methoxyaceto- je nach der Art des verwendeten Kondensations-phenone, 2-methoxyacetophenone, 4-methoxyaceto- depending on the type of condensation used

phenon, 2,4-Dimethoxyacetophenon, 2,5-Dimethoxy- mittels nach Neutralisation des Kondensationsmittelsphenone, 2,4-dimethoxyacetophenone, 2,5-dimethoxy means after neutralization of the condensation agent

acetophenon, Propiophenon, 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl- oder nach dem Abfiltrieren des Kondensationsmittels.acetophenone, propiophenone, 1-, 2-, 3- or 4-methyl- or after filtering off the condensing agent.

propiophenon, 4-Methoxypropiophenon, 2,4-Dimeth- überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druckpropiophenone, 4-methoxypropiophenone, 2,4-dimeth- excess ketal is reduced under reduced pressure

oxypropiophenon, Butyrophenon, 2-, 3- oder 4-Me- i₅ oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur ab-oxypropiophenone, butyrophenone, 2-, 3- or 4-Me- i ₅ or in a high vacuum at low temperature

thylbutyrophenon, 4-Methoxybutyrophenon, Valero- destilliert, um eine Zersetzung des Helveticosid-thylbutyrophenone, 4-methoxybutyrophenone, valero-

phenon, Caprophenon, Isopropylphenylketon, Iso- derivate zu vermeiden. Liegen die Destillationstem-phenone, caprophenone, isopropyl phenyl ketone, iso- derivatives should be avoided. Are the distillation tem-

pentylphenylketon, Benzylmethylketon, Benzyläthyl- peraturen jedoch so hoch, daß eine Zersetzung diepentylphenyl ketone, benzyl methyl ketone, benzyl ethyl temperatures, however, so high that a decomposition the

keton, Benzylpropylketon, Benzylisopropylketon, Folge wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch inketone, benzyl propyl ketone, benzyl isopropyl ketone, would result in the reaction mixture in

Benzylaceton, Phenyläthyläthylketon und Phenyl- ₂₀ überschüssigen, niedrig siedenden Petroläther, wobeiBenzylacetone, phenylethylethyl ketone and phenyl ₂₀ excess, low-boiling petroleum ether, with

äthylpropylketon. das Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weiseethyl propyl ketone. the reaction product precipitates. In an analogous way

Als Kondensationsmittel können im Verfahren der erhält man durch Anreiben des Destillationsrück-As a condensing agent in the process that can be obtained by grinding the distillation back-

Erfindung Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Standes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durchInvention acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or standes with ether, gasoline or petroleum ether or through

Kaliumhydrogensulfat, wasserfreie Lewissäuren, wie Fällen des in mit aliphatischen KohlenwasserstoffenPotassium hydrogen sulfate, anhydrous Lewis acids, such as cases in with aliphatic hydrocarbons

Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid- 25 mischbaren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelöstenIron (III) chloride, zinc chloride or boron trifluoride-25 miscible solvents such as chloroform, dissolved

ätherat, oder wasserfreies Kupfersulfat verwendet ' Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristalli-etherate, or anhydrous copper sulphate used 'distillation residue with petroleum ether which crystallizes

werden. Für die Umsetzung der Ketale der allge- nen Helveticosidderivatc. Man kann das Reaktions-will. For the implementation of the ketals of the general Helveticosidderivatc. One can see the reaction

mcinen Formel III mit Helveticosid wird Vorzugs- produkt auch mit Petroläther verdünnt an Kieselgelmcinen Formula III with Helveticoside is a preferred product also diluted with petroleum ether on silica gel

weise ein Kationenaustauscher in der H ⁺ -Form ver- chromatographisch vom nicht ungesetzten Ketala cation exchanger in the H ⁺ form chromatographically of the non-unsettled ketal

wendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung 30 abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivatturns, which separate 30 in the temperature range of the reaction and finally the cardiac glycoside derivative

und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. eluieren.and is stable under the reaction conditions. elute.

Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach über- Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen desOrganic exchangers are preferred. After over- From the thus obtained cyclic ketals des

führung in die H⁺-Form durch Behandlung mit einer Helveticosids der allgemeinen Formell, in der RLead into the H ⁺ form by treatment with a Helveticoside of the general formula in which R

anorganischen starken Säure wird der Austauscher die Formylgruppe bedeutet, kann man die entsprcchen-inorganic strong acid if the exchanger means the formyl group, one can use the corresponding

mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen 35 den Helveticosolderivate (R = CH₂OH) durch Re-washed anhydrous with organic solvents 35 the Helveticosol derivatives (R = CH ₂ OH) by re-

und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das duktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal inand dried. Once the implementation is complete, production will be carried out. The cyclic ketal is dissolved in

Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Man einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, versetztThe reaction mixture is sucked off the exchanger. A water-miscible solvent is added

vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutrali- die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einerin this way avoids an additional neutral solution with water and dropwise with one

sation des Reaktionsgemisches, die unter Umständen Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und demsation of the reaction mixture, which may be the solution of sodium borohydride in water and the

zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen 40 gleichen organischen Lösungsmittel. Den FortgangThe same organic solvents lead to uncontrollable side reactions. The progress

kann. der Reduktion verfolgt man durch Dünnschicht-can. the reduction is followed by thin-film

Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Chromatographie. Als wassertnischbare Lösungsmittel Formel III unter Verwendung eines Kationenaus- eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran, tauschers in der H⁺-Form ist wegen der größeren Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lösungs-Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der 45 mittel und Wasser unter vermindertem Druck ab größeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von und gewinnt analog zu der oben beschriebenen Arbeits-Nebenprodukten besonders bevorzugt. weise die Helveticosolverbindungen.The procedure with a ketal of general chromatography. Particularly suitable solvents formula III which can be mixed with water using a cation exchange are dioxane and tetrahydrofuran, exchangers in the H ⁺ form are suitable because of the greater scope of application of the solution, the shorter reaction times, the medium and water under reduced pressure from higher yields and the lower formation of and wins, analogously to the working by-products described above, particularly preferably. wise the Helveticosol compounds.

Das Ketal wird im Überschuß verwendet und dient Aus der allgemeinen präparativen organischenThe ketal is used in excess and serves from the general preparative organic

gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel für das Chemie ist die im Verfahren der Erfindung angewandteoptionally at the same time as the solvent for the chemistry is that used in the process of the invention

Helveticosid. Ist das Helveticosid im verwendeten 50 Methode als Umacetalisierung bekannt. Sie wirdHelveticoside. Is the Helveticosid used in the 50 method known as transacetalization. she will

Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein speziell zur Ketalisierung empfindlicher Carbonyl-Ketal sparingly soluble, you can also use a carbonyl, which is particularly sensitive to ketalization

unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungs- verbindungen benutzt.Solvent compounds which are inert under the reaction conditions are used.

mittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol, Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von Tso-medium, e.g. B. a lower aliphatic alcohol, from sugar chemistry is the production of Tso-

Dioxan, Tetrahydrofuran oder einen Halogenkohlen- propylidenverbindungen und BenzylidenverbindungenDioxane, tetrahydrofuran or a halocarbon propylidene compound and benzylidene compound

wasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlen- 55 aus Aceton und Zucker bzw. Benzaldehyd und Zuckerhydrogen, such as chloroform or carbon tetrachloride 55 from acetone and sugar or benzaldehyde and sugar

stoff, zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, daß das in Gegenwart von Säuren bekannt. Bei der direktensubstance, admit. The same applies in the event that this is known in the presence of acids. With the direct

Ketal selbst in festem Zustand vorliegt. Umsetzung von Herzglykosiden mit Aldehyden oderKetal itself is in a solid state. Implementation of cardiac glycosides with aldehydes or

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwi- Ketonen in Gegenwart von Säuren erhält man jedochTo avoid hydrolytic cleavage between ketones in the presence of acids, however, one obtains

sehen Genin und Zuckerrest muß die Umsetzung in auch verschiedene Nebenprodukte. Dies ist bei dersee genin and sugar residue must be converted into various by-products as well. This is with the

weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt wer- 60 bekannten Instabilität von Acetalen und KetalenThe known instability of acetals and ketals can be carried out in a largely anhydrous medium

den. in Gegenwart von Wasserstoffionen auch durchausthe. in the presence of hydrogen ions, too

Das Verfahren der Erfindung wird bei Tempera- zu erwarten. Von C. Mannich und G. S ie wert, türen von 15 bis 9O⁰C, vorzugsweise bei etwa 40 bis Ber. dtsch. ehem. Ges. 75 (1942), S. 737, wird die 75° C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich Reaktion von Herzglykosiden mit Aceton und Minewerden die Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß 65 ralsäuren am Beispiel des g-Strophanthins zur Abbeschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen spaltung des Zuckerrestes benutzt,
die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. Die bevorzugte Verfahrensweise der Erfindung Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am liefert in hoher Ausbeute einheitliche Produkte.The method of the invention is expected at temperature. Of C. Mannich and G. S value ie, doors from 15 to 9O ⁰ C, preferably at about 40 to Ber. German former Ges. 75 (1942), p. 737, the 75 ° C is carried out. In this temperature range, reaction of cardiac glycosides with acetone and mine, the side reactions are limited to a minimum, using g-strophanthin as an example. In the preferred temperature range are used to split the sugar residue,
the reaction times between about 2 and 6 hours. THE PREFERRED PROCEDURE OF THE INVENTION The progress of the reaction is followed on, giving uniform products in high yield.

Das Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid Helveticosid ist überraschend, weil neben den 1,2-ständigen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest des Moleküls noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen, die unter den Reaktionsbedingungen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung, die Aldehydgruppe in der 10-Stellung des Steroidgerüstes durch die Alkoholkomponente des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Analogie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäß den Bedingungen eine Umacetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal stattfinden.The success of the transacetalization in the cardiac glycoside Helveticosid is surprising because next to the 1,2-permanent Hydroxyl groups in the digitoxose residue of the molecule as well as various other reactive groups are present, which could react either preferentially or in parallel under the reaction conditions. So could in the opposite way, so in analogy to the usual application of transacetalization, the Aldehyde group in the 10-position of the steroid structure be acetalized by the alcohol component of the respective ketal. It could also be in some analogy for the said Mannich-Siewert cleavage according to the conditions a transacetalization of the Sugar take place with cleavage in genin and sugar acetal or ketal.

Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte Helveticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1221 764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Ketonen, z. B. durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.The helveticoside used in the method of the invention can e.g. B. according to the method of German patent specification 1082 007 or the German Auslegeschrift 1221 764 can be won. The ketals are made from the appropriate using methods known per se Ketones, e.g. B. by reaction with orthoformic acid esters.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion.The new cardiac glycoside derivatives which can be prepared by the process according to the invention show a contrast to the starting compounds, which are only comparable to strophanthin when administered intravenously Effect, surprisingly, a high enteral absorption rate, so that they can be used orally Therapy of heart failure can be used. Pharmacological testing of the new compounds was carried out in a known manner on cats by determining the lethal dose with intravenous Infusion.

Die enteralen Resorptionsquoten wurden aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt.The enteral absorption rates were calculated from the ratio of lethal doses during intraduodenal infusion calculated for the lethal doses with intravenous infusion or by intravenous titration after intraduodenal Specification determined.

Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der neuen Verbindungen.Table I shows some examples of the high effectiveness and high resorption rate of the new Links.

Table I.

Carbonylkomponente desCarbonyl component of
GlykosidderivatsGlycoside derivative i V. Wirkdosisi V. effective dose
DL₁₀₀ (mg/kg)DL ₁₀₀ (mg / kg) ResorptionsResorption
quotequote
%% Äthylbenzylketon-
helveticosid
Benzylaceton
helveticosid
Acetophenon-
helveticosid
Acetophenon-
helveticosol
4-Methylacetophenon-
helveticosid
4-Methylacetophenon-
helveticosol
Butyrophenon-helveticosid
k-Strophanthin-/?
Helveticosid Ethyl benzyl ketone
helveticosid
Benzyl acetone
helveticosid
Acetophenone
helveticosid
Acetophenone
helveticosol
4-methylacetophenone
helveticosid
4-methylacetophenone
helveticosol
Butyrophenone helveticoside
k-strophanthin /?
Helveticoside 0,77
0,47
1,28 ■
0,77
0,61
O_r87
1,8
- 0,128
0,090.77
0.47
1.28 ■
0.77
0.61
O _r 87
1.8
- 0.128
0.09 86
73
78
46
67
62
60
7
086
73
78
46
67
62
60
7th
0

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können für die orale Darreichungsform z.B. als Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragees verwendet werden. Die oralen Präparate können auch mit einem magensaftbeständigen überzug versehen sein.The compounds which can be prepared by the process according to the invention can be used for oral administration e.g. be used as tablets, pills, capsules or coated tablets. Oral preparations can also be provided with an enteric coating.

Injektionspräparate, die ein erfindungsgemäß herstellbares Herzglykosidderivat enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe von biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wäßrige Lösung gebracht und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalisehen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilisiert.Injection preparations which contain a cardiac glycoside derivative that can be produced according to the invention are also used produced in the usual way. With the help of biologically compatible solubilizers, the substances are brought into an aqueous solution and passed through basic substances adjusted to a neutral to slightly alkaline pH value. The solutions are in Ampoules filled and sterilized in a known manner by heating.

Die F i g. 1 gibt die dünnschichtchromatographischen Analysen der gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkte und weiterer Produkte wieder. Die Untersuchungen wurden auf Kieselgelplatten durchgeführt. Als Fließmittel diente ein Gemisch von Petroläther und Äthylacetat (30:70). Die Chromatogramme wurden mit Vanillin-Phosphorsäure-Reagenz bei 12O⁰C im Trockenschrank entwickelt. Einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen, z.B. Helveticosid und Strophanthidin, auf deren Beseitigung jedoch verzichtet wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einfluß auf die medizinische Verwendung ist.The F i g. 1 shows the thin-layer chromatographic analyzes of the products prepared according to Example 1 and other products. The tests were carried out on silica gel plates. A mixture of petroleum ether and ethyl acetate (30:70) served as the mobile phase. The chromatograms were developed with vanillin-phosphoric acid reagent at 12O ⁰ C in a drying cabinet. Some chromatograms show minor impurities, for example helveticoside and strophanthidin, but their elimination was omitted because their small proportion has no effect on medical use.

In F i g. 2 sind beispielhaft einige IR-Absorptionsspektren der neuen Herzglykosidderivate in Kaliumbromid wiedergegeben.In Fig. 2 are some IR absorption spectra by way of example of the new cardiac glycoside derivatives in potassium bromide.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die optischen Dreh werte wurden an Lösungen von 1 g Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.The examples explain the process according to the invention. The optical rotation values were based on solutions determined from 1 g of compound in 100 ml of chloroform.

Beispiel 1
a) Acetophenon-helveticosidexample 1
a) Acetophenone helveticoside

1,5 g Helveticosid werden in 20 ml Acetophenondiäthylketal gelöst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H⁺-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55° C und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, 10% Methanol in Chloroform als Laufmittel). Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Ausbeute 950 mg Acetophenon-helveticosid.
Reinigung: Auf eine Chromatographiesäule (80 g Kieselgel, Durchmesser 24 mm) gibt man die Lösung von Acetophenon-helveticosid in wenig Chloroform und eluiert dann mit Chloroform.1.5 g of helveticoside are dissolved in 20 ml of acetophenone ^{diethyl ketal and 1.5 g of a cation exchanger in the H +} form (for example the ion exchanger known under the trade name Lewatit S 100) are added. The mixture is heated to 55 ° C. with stirring and the course of the reaction is followed by thin layer chromatography (silica gel, 10% methanol in chloroform as the mobile phase). After a reaction time of about 4 hours, no more Helveticoside can be detected. The ion exchanger is suctioned off and the solvent is distilled off from the filtrate in a water jet vacuum in a rotary evaporator. The residue is digested with petroleum ether. Yield 950 mg of acetophenone helveticoside.
Purification: The solution of acetophenone-helveticoside in a little chloroform is placed on a chromatography column (80 g of silica gel, diameter 24 mm) and then eluted with chloroform.

Die Fraktionen mit reinem Acetophenon-helveticosid werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform gelöst und dann mit Petroläther ausgefällt. Ausbeute 95% der Theorie.The fractions with pure acetophenone-helveticoside are collected and evaporated. The residue is dissolved with a little chloroform and then precipitated with petroleum ether. Yield 95% of theory.

Statt das relativ hochsiedende Acetophenondiäthyl-Instead of the relatively high-boiling acetophenone diethyl

acetal wie oben beschrieben abzudestillieren, kann man auch mit Vorteil nach Entfernen des lonenaustauschers den Reaktionsansatz im Volumenverhältnis 1:3 mit Petroläther verdünnen und ohne Rücksicht auf eventuell ausgefälltes Material auf eineto distill off acetal as described above, can it is also advantageous, after removing the ion exchanger, to measure the volume ratio of the reaction mixture Dilute 1: 3 with petroleum ether and, regardless of any precipitated material, use a

. Kieselgelsäule (80 g Kieselgel, Durchmesser 24 mm) mit Petroläther geben. Dann wird so lange mit Petroläther eluiert, bis kein Ketal mehr abläuft. Anschließend eluiert man mit Chloroform und erhält das reine Acetophenon-helveticosid vom F. 125 bis 134°C (Zersetzung); [ag>] +11°.. Add a silica gel column (80 g silica gel, diameter 24 mm) with petroleum ether. Then it will take so long Petroleum ether elutes until no more ketal expires. It is then eluted with chloroform and obtained the pure acetophenone helveticoside with a melting point of 125 to 134 ° C (decomposition); [ag>] + 11 °.

b) Acetophenon-helveticosolb) acetophenone-helveticosol

1,5 g Acetophenon-helveticosid werden in 20 ml 80%igem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75%igem Dioxan versetzt. 1.5 g of acetophenone helveticoside are dissolved in 20 ml of 80% strength aqueous dioxane and added dropwise a solution of 0.35 g of sodium borohydride in 20 ml of 75% strength dioxane was added within 1 hour.

Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach läßt sich kein Acetophenon-Helveticosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefel- "° säure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.The reaction mixture is stirred for 1 hour, after which acetophenone-helveticoside can no longer be found prove. The solution is adjusted to pH 7 with dilute sulfuric acid, and dioxane is added under evaporated under reduced pressure in a rotary evaporator. The aqueous phase is several times with Chloroform extracted.

Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit is wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Acetophenonhelveticosol vom F. 154 bis 164⁰C; [«?] ±0°.The combined chloroform extracts are dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel. Chloroform is used as the solvent. Yield 750 mg of acetophenone helveticosol with a melting point of 154 to 164 ^° C .; [«?] ± 0 °.

Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben der verstärkten Hydroxylbande im SSOO-cm^-Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbande und die Doppelbindungsbande erhalten.The aldehyde group is no longer in the IR spectrum verifiable. In addition to the strengthened hydroxyl band in the SSOO cm ^ range, the lactone carbonyl band remains and obtain the double bond band.

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 a) beschrieben wurden die in der Tabelle II aufgeführten Helveticosidderivate durch Umsetzung von Helveticosid mit den entsprechenden Ketalen in Ausbeuten zwischen 40 und 80% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Helveticosid, hergestellt.The helveticoside derivatives listed in Table II were described in the same way as in Example 1 a) by reacting helveticoside with the corresponding ketals in yields between 40 and 80% of theory, based on the helveticoside used.

Durch Reduktion der erhaltenen Helveticosidderivate mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel J b) werden die entsprechenden Helveticosolderivate erhalten. By reducing the obtained helveticoside derivatives with sodium borohydride according to Example J b) the corresponding Helveticosol derivatives are obtained.

Table II

Beispielexample Helveticosid- bzw.
HclvcticosolderivatHelveticoside resp.
Hclvcticosole derivative F., ⁰CF., ⁰ C. 126126 + 7°+ 7 ° 22 Propionphenon-
helveticosidPropionphenone
helveticosid 124 bis124 to 112112 + 16°+ 16 ° 3 a)3 a) Äthylbenzylketon-
helveticosidEthyl benzyl ketone
helveticosid 105 bis105 to 142142 + 5°+ 5 ° 3 b)3 b) Äthylbenzylketon-
helveticosolEthyl benzyl ketone
helveticosol 133 bis133 to 114114 + 24°+ 24 ° 4 a)4 a) Benzylaceton-
helveticosidBenzyl acetone
helveticosid 105 bis105 to 144144 + 11°+ 11 ° 4b)4b) Benzylaceton-
helveticosolBenzyl acetone
helveticosol 136 bis136 to 129129 + 7°+ 7 ° 55 Butyrophenon-
helveticosidButyrophenone
helveticosid 120 bis120 to 141141 + 9°+ 9 ° 6 a)6 a) 4-Mcthylaceto-
phenon-
helveticosid4-Mcthylaceto-
phenonic
helveticosid 131 bis131 to 183183 -6°-6 ° 6 b)6 b) 4-Methylaceto-
phenon-
helveticosol4-methylaceto-
phenonic
helveticosol 173 bis173 to

Claims

Patent claims:
1. Process for the preparation of cardiac glycoside derivatives of the general formula I.

in which R is the formyl (CHO) or methylol (CH ₂ OH) group, R _{1 is} a saturated, unbranched or branched alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms and R _{2 is} a phenylalkyl radical with up to 2 carbon atoms in the alkyl radical, or a phenyl radical, which is optionally substituted by up to three methyl or up to two methoxy groups, characterized in that helveticoside of the formula II

H CH,

(II)(II)

109 543/386

with an excess of a ketal of the general formula III

R ₁ OR ₃

(III)

OR,OR,

in which R ₁ and R _{2 have} the above meaning and R _{3 is} a lower alkyl radical, in the presence of an acidic condensing agent and optionally in the presence of an inert solvent at temperatures from 15 to

1010

90 ^° C. and optionally the resulting cyclic ketal of the general formula I, in which R is the formyl group, is reduced in a _{manner known per se to the corresponding helveticosol derivative (R = CH 2 OH).}

2. The method according to claim 1, characterized in that a cation exchanger in the acid form (H ⁺ form) is used as the acidic condensation agent.

3. Medicament containing a cardiac glycoside derivative prepared according to claim 1 and 2 in addition to the usual, pharmacologically acceptable excipients and auxiliaries.

1 sheet of drawings