DE1768054B

DE1768054B - Process for the preparation of cardiac glycoside derivatives and drugs

Info

Publication number: DE1768054B
Application number: DE19681768054
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem. 3200 Hildesheim. C07c 173-02 Schmidt
Original assignee: Fa. Johann A. Wülfing, 4000 Düsseldorf
Filing date: 1968-03-27

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z. B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungseigenschaften eine besondere Bedeutung für die Herztherapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten z. B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei 0 bzw. 20 bis 30%.Cardiac glycosides derived from the genin k-strophanthidin or strophanthidol, e.g. B. convallatoxin, Convallatoxol, k-strophanthin, cymarin, cymarol, Helveticosid and Helveticosol, due to their special effectiveness and properties, are of particular importance for cardiac therapy. The application remains essentially limited to the injection, since these glycosides only to a small extent are absorbed from the gastrointestinal tract. The absorption rates z. B. from Helveticoside and cymarin are 0 and 20 to 30%, respectively.

Deshalb haben diese Verbindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit. Therefore, when administered enterally, these compounds are therapeutically inadequate.

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemische Veränderungen der Moleküle, z. B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat vom Strophanthidintyp bekanntgeworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht geworden wäre (vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 13 [1963], S. 142 bis 149, und niederländische Offenlegungsschrift 6 702 085).Numerous attempts have been made to obtain more absorbable cardiac glycosides of the strophanthidine type to find or by chemical changes in the molecules, e.g. B. by acylation of Hydroxyl groups to improve the resorptive properties. So far, however, there is still no glycoside derivative made known by the strophanthidine type, which has the sought-after therapeutic properties would have been fair (cf. Arzneimittelforschung, Vol. 13 [1963], pp. 142 to 149, and Dutch Offenlegungsschrift 6 702 085).

ίο Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen.ίο The object of the invention is to provide a method for Manufacture to create a new class of cardiac glycoside derivatives obtained from the gastrointestinal tract are very easily absorbable and show only minor side effects.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I.The invention relates to a process for the preparation of cardiac glycoside derivatives of the general kind Formula I.

// CH₂SCH ₂ S CH-OCH-O CH
ιCH
ι 0
/ 0
/ I
CHI.
CH // \\ CH⁷ CH ⁷ \\

OHOH

CH,CH,

In der allgemeinen Formel I bedeutet R die Aldehydgruppe (CHO; Genin = Strophanthidin) oder die Methylolgruppe (CH₂OH; Genin = Strophanthidol). Der Zuckerrest leitet sich von der Digitoxose ab.In general formula I, R denotes the aldehyde group (CHO; Genin = strophanthidine) or the methylol group (CH ₂ OH; Genin = strophanthidol). The sugar residue is derived from digitoxosis.

R₁ bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ring, der gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.R ₁ , together with the carbon atom, forms a cycloaliphatic radical with 4 to 12 carbon atoms in the ring, which is optionally substituted by alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms.

Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen F-ormel I um cyclische Ketale handelt, wobei sich der RestIt can be seen that the new cardiac glycoside derivatives of the general formula I are cyclic ketals, the remainder being

von dem Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IVof the ketone of the general formula IV given below

35 R₁ C = O 35 R ₁ C = O

(IV)(IV)

ableitet.derives.

Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.The names of the cardiac glycoside derivatives of the invention given in the examples were given for reasons chosen for clarity; they are inconsistent with the IUPAC nomenclature.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid, d. h. Strophanthidindigitoxosid, der Formel IIThe process according to the invention is characterized in that helveticoside, d. H. Strophanthidindigitoxosid, of formula II

HO-CH CH-OHO-CH CH-O

(Π)(Π)

mit einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen 60 in der R₁ die obige Bedeutung hat und R₂ ein niedererwith an excess of a ketal of the general 60 in which R _{1 has} the above meaning and R _{2 is} a lower one

Formel IIIFormula III

OR,OR,

OR₂ OR ₂

(III)(III)

Alkylrest ist, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90⁰C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Helveticosolderivat (R = CH₂OH) reduziert.Alkyl radical is reacted in the presence of an acidic condensing agent and optionally in the presence of an inert solvent at temperatures of 15 to 90 ⁰ C and optionally the resulting cyclic ketal of the general formula I, in which R is the formyl group, in a manner known per se to the corresponding Helveticosol derivative (R = CH ₂ OH) reduced.

3 43 4

Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder Inertgas-Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durch-The methyl or inert gas atmosphere, e.g. B. under nitrogen, through

Äthylketale verwendet. geführt.Ethyl ketals used. guided.

Beispiele für cycloaliphatische, unsubstituierte oder Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgtExamples of cycloaliphatic, unsubstituted or The working up of the reaction product takes place

substituierte Ketone, die in Form ihrer Ketale ver- je nach der Art des verwendeten Kondensationsmittelssubstituted ketones which, in the form of their ketals, depend on the type of condensation agent used

wendet werden, sind Cyclobutanon, Cyclopentanon 5 nach Neutralisation des Kondensationsmittels oderare used, are cyclobutanone, cyclopentanone 5 after neutralization of the condensing agent or

und dessen Alkylderivate, wie 3-Methylcyclopentanon nach dem Abfiltrieren des Kondensationsmittels,and its alkyl derivatives, such as 3-methylcyclopentanone after filtering off the condensing agent,

und 3,4-Dimethylcyclopentanon, Cyclohexanon und überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druckand 3,4-dimethylcyclopentanone, cyclohexanone and excess ketal is removed under reduced pressure

dessen Alkylderivate, wie 2-, 3- und 4-Methylcyclo- oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur ab-its alkyl derivatives, such as 2-, 3- and 4-methylcyclo- or in a high vacuum at low temperature

hexanon, 4-Äthyl- und 4-tert-Butylcyclohexanon, destilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderi-hexanone, 4-ethyl- and 4-tert-butylcyclohexanone, distilled to prevent decomposition of the Helveticosidderi-

3,5,5-Trimethylcyclohexanon (= Dihydroisophoron), io vates zu vermeiden. Liegen die Destillationstempera-3,5,5-trimethylcyclohexanone (= dihydroisophorone), avoid io vates. Are the distillation temperatures

Menthon, Cycloheptanon und dessen Alkylderivate, türen jedoch so hoch, daß eine Zersetzung die FolgeMenthone, cycloheptanone and their alkyl derivatives, however, do so so high that they decompose

Cyclooctanon, Cyclononanon, Cyclodecanon, Cyclo- wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in über-Cyclooctanone, cyclononanone, cyclodecanone, cyclo-, then the reaction mixture is given in over-

dodecanon, Kampfer und Bicyclo[2,2,l]heptan-l-on schüssigen, niedrigsiedenden Petroläther, wobei dasdodecanone, camphor and bicyclo [2.2, l] heptan-l-one, low-boiling petroleum ether, with the

(Norkampfer). Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weise erhält(Norkampfer). Reaction product precipitates. Received in an analogous manner

Als Kondensationsmittel können im Verfahren der 15 man durch Anreiben des DestillationsrückstandesAs a condensing agent in the process of FIG. 15, one can use the residue from the distillation

Erfindung Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch FällenInvention acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or with ether, gasoline or petroleum ether or by precipitation

Kaliumhydrogensulfat, wasserfreie Lewissäuren, wie des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen miscn"-Potassium hydrogen sulfate, anhydrous Lewis acids, like the one mixed with aliphatic hydrocarbons "-

Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid- baren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelöstenIron (III) chloride, zinc chloride or boron trifluoride baren solvents such as chloroform, dissolved

ätherat, oder wasserfreies Kupfersulfat verwendet Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristal-etherate, or anhydrous copper sulfate, uses distillation residue with petroleum ether which is crystal-

werden. Für die Umsetzung der Ketale der allge- 20 linen Helveticosidderivate. Man kann das Reaktions-will. For the implementation of the ketals of the general 20 helveticoside derivatives. One can see the reaction

meinen Formel III mit Helveticosid wird Vorzugs- produkt auch mit Petroläther verdünnt an KieselgelMy formula III with Helveticosid, the preferred product is also diluted with petroleum ether on silica gel

weise ein Kationenaustauscher in der H⁺-Form ver- chromatographisch von nicht umgesetztem Ketalwise a cation exchanger in the H ⁺ form chromatographically of unconverted ketal

wendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivatturns, which separate in the temperature range of the reaction and finally the cardiac glycoside derivative

und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. eluieren.and is stable under the reaction conditions. elute.

Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach Über- 25 Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des führung in die H⁺-Form durch Behandlung mit einer Helveticosids der allgemeinen Formell, in der R anorganischen starken Säure wird der Austauscher die Formylgruppe bedeutet, kann man die entspremit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen chenden Helveticosolderivate (R = CH₂OH) durch und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird Reduktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. 30 in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, ver-Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neu- setzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit tralisation des Reaktionsgemisches, die unter Um· einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und ständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortführen kann. gang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschicht-Organic exchangers are preferred. After conversion of the cyclic ketals obtained in this way into the H ⁺ form by treatment with a helveticoside of the general formula, in which R is an inorganic strong acid, the exchanger is the formyl group, the helveticosol derivatives can be washed anhydrous with organic solvents (R = CH ₂ OH) through and dried. After the reaction has ended, reduction is carried out. The cyclic ketal is dissolved and the reaction mixture is filtered off with suction from the exchanger. 30 in a water-miscible solvent, avoids in this way an additional re-setting of the solution with water and dropwise with neutralization of the reaction mixture, which would result in uncontrollable side reactions of the same organic under a solution of sodium borohydride in water Solvent. That can continue. reduction is followed by thin-film

Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen 3i Chromatographie. Als wassermischbare LösungsmittelThe procedure with a ketal of general 3i chromatography. As a water-miscible solvent

Formel III unter Verwendung eines Kationenaus- eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran,Formula III using a Kationenaus- are particularly suitable dioxane and tetrahydrofuran,

tauschers in der H⁺-Form ist wegen der größeren Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lö-exchanger in the H ⁺ form is due to the larger

Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der sungsmittel und Wasser unter vermindertem DruckRange of application, shorter reaction times, solvents and water under reduced pressure

größeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenenlarger yields and the lower formation of from and gains analogously to that described above

Nebenprodukten besonders bevorzugt. 40 Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen.By-products particularly preferred. 40 How the Helveticosol compounds work.

Das Ketal wird im Überschuß verwendet und dient Aus der allgemeinen präparativen organischenThe ketal is used in excess and serves from the general preparative organic

gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel für das Chemie ist die im Verfahren der Erfindung ange-optionally at the same time as a solvent for the chemistry is the one indicated in the process of the invention

Helveticosid. Ist das Helveticosid im verwendeten wandte Methode als Umacetalisierung bekannt. SieHelveticoside. The helveticoside used in the applied method is known as transacetalization. she

Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein wird speziell zur Ketalisierung empfindlicher Car-Ketal is sparingly soluble, so you can also use a

unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungs- 45 bonylverbindungen benutzt.solvent compounds which are inert under the reaction conditions are used.

mittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol, Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung vonmedium, e.g. B. a lower aliphatic alcohol, from sugar chemistry is the production of

Dioxan, Tetrahydrofuran oder einen Halogenkohlen- Isopropylidenverbindungen und Benzylidenverbin-Dioxane, tetrahydrofuran or a halocarbon isopropylidene compound and benzylidene compound

wasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlen- düngen aus Aceton und Zucker bzw. Benzaldehydhydrogen, such as chloroform or carbon tetrachloride fertilizers from acetone and sugar or benzaldehyde

stoff, zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, daß das und Zucker in Gegenwart von Säuren bekannt. Beisubstance, admit. The same applies in the event that the sugar and sugar are known in the presence of acids. at

Ketal selbst im festen Zustand vorliegt. 50 der direkten Umsetzung von Herzglykosiden mitKetal itself is in the solid state. 50 of the direct implementation of cardiac glycosides with

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwi- Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von SäurenTo avoid hydrolytic cleavage between aldehydes or ketones in the presence of acids

sehen Genin und Zuckerrest muß die Umsetzung in erhält man jedoch auch verschiedene Nebenprodukte,see genin and sugar residue must be converted into but you also get various by-products,

weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt wer- Dies ist bei der bekannten Instabilität von AcetalenThis is due to the known instability of acetals

den. und Ketalen in Gegenwart von Wasserstoffionenthe. and ketals in the presence of hydrogen ions

Das Verfahren der Erfindung wird bei Tempera- 55 auch durchaus zu erwarten. Von C. MannichThe method of the invention is also quite to be expected at temperature. By C. Mannich

türen von 15 bis 90⁰C, vorzugsweise bei etwa 40 und G. S ie wert, Ber. dtsch. ehem. Ges. 75Doors from 15 to 90 ⁰ C, preferably at about 40 and G. S ie worth, Ber. German former Ges. 75

bis 75°C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich (1942), S. 737, wird die Reaktion von Herzglykosidenup to 75 ° C. In this temperature range (1942), p. 737, the reaction of cardiac glycosides

werden die Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel desthe side reactions are minimized with acetone and mineral acids using the example of

beschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen g-Strophanthins zur Abspaltung des Zuckerresteslimited. The preferred temperature range is for g-strophanthin to split off the sugar residue

die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. 60 benutzt.the reaction times between about 2 and 6 hours. 60 used.

Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am Die bevorzugte Verfahrensweise der ErfindungThe progress of the implementation is followed on The preferred procedure of the invention

besten an Hand einer dünnschichtchromatographi- liefert in hoher Ausbeute einheitliche Produkte. Dasbest on the basis of a thin-layer chromatography delivers uniform products in high yield. The

sehen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromato- Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosidsee analysis. As soon as in thin-layer chromato- successful transacetalization with cardiac glycoside

gramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird Helveticosid ist überraschend, weil neben den 1,2-stän-gram no more Helveticoside can be detected, Helveticoside is surprising because in addition to the 1,2-stan

mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches be- ⁶5 digen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest des MoIe-with the work-up of the reaction mixture, ⁶ 5-ended hydroxyl groups in the digitoxose residue of the MoIe

gonnen. küls noch verschiedene andere reaktionsfähige Grup-treat. küls and various other reactive groups

Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wird pen vorliegen, die unter den ReaktionsbedingungenIn the case of sensitive, easily oxidizable ketals, pen will be present under the reaction conditions

das Verfahren der Erfindung in vorzugsweise einer entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten.the method of the invention could react in preferably one either preferentially or in parallel.

So könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung, die Aldehydgruppe in der 10-Stellung des Steroidgerüstes durch die Alkoholkomponente des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Analogie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäß den Bedingungen eine Umacetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal stattfinden.So could in the opposite way, so in analogy to the usual application of transacetalization, the Aldehyde group in the 10-position of the steroid structure be acetalized by the alcohol component of the respective ketal. It could also be in some analogy for the said Mannich-Siewert cleavage according to the conditions a transacetalization of the Sugar take place with cleavage in genin and sugar acetal or ketal.

Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte HeI-veticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1221764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Ketonen, ζ. B. durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.The HeI veticoside used in the process of the invention can e.g. B. by the method of German patent specification 1082 007 or the German Auslegeschrift 1221764 can be obtained. the Ketals are made from the corresponding ketones using methods known per se, ζ. B. through implementation with orthoformic acid esters.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion. Die enteralen Resorptionsquoten wurden aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt.The novel cardiac glycoside derivatives which can be prepared by the process according to the invention are shown in In contrast to the starting compounds, which only add to the strophanthin when administered intravenously show comparable effect, surprisingly a high enteral absorption rate, so that they are oral can be used to treat heart failure. Pharmacological testing of the new Compounds were carried out in a known manner on cats by determining the lethal dose when administered intravenously Infusion. The enteral absorption rates were calculated from the ratio of lethal doses in the case of intraduodenal Infusion to the lethal doses calculated with intravenous infusion or by intravenous Up titration determined according to intraduodenal specifications.

Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der Verbindungen. Table I shows some examples of the high effectiveness and high absorption rate of the compounds.

Table I.

4040

Carbonylkomponente des
GlykosidderivatsCarbonyl component of
Glycoside derivative i.v. Wirkdosis
DL₁₀₀ jn/mg/kgiv effective dose
DL ₁₀₀ jn / mg / kg Resorp
tionsquote
%Resorp
tion rate
% Cyclopentanon-
helveticosid :...
Cyclohexanon-
helvcticosid
2-Methylcyclohexanon-
helveticosid
4-Methylcyclohexanon-
helveticosid
Cycloheptanon-
helveticosid
k-Strophanthin-/3
Helveticosid Cyclopentanone
helveticosid: ...
Cyclohexanone
helvcticosid
2-methylcyclohexanone
helveticosid
4-methylcyclohexanone
helveticosid
Cycloheptanone
helveticosid
k-strophanthin / 3
Helveticoside 0,26
0,34 bis 0,67
0,39
1,29
1,24
1,28
0,090.26
0.34 to 0.67
0.39
1.29
1.24
1.28
0.09 75
58
65
65
67
7
075
58
65
65
67
7th
0

4545

soso

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können für die orale Darreichungsform z. B. als Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragees, verabreicht werden. Die oralen Präparate können auch mit einer^ magensaftbeständigen Überzug versehen sein.The compounds which can be prepared by the process according to the invention can be used for oral administration z. B. be administered as tablets, pills, capsules or coated tablets. Oral preparations can also be provided with an enteric coating.

Injektionspräparate, die ein erfindungsgemäß herstellbares Herzglykosidderivat enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe vom biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wäßrige Lösung gebracht und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilisiert.Injection preparations which contain a cardiac glycoside derivative that can be produced according to the invention are also used produced in the usual way. The substances are made with the help of biologically compatible solubilizers brought into an aqueous solution and neutralized by basic substances slightly alkaline pH adjusted. The solutions are filled into ampoules and in well-known Way sterilized by heating.

Die F i g. 1 gibt die dünnschichtchromatographischen Analysen der gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkte und weiterer Produkte wieder. Die Untersuchungen wurden auf Kieselgelplatten durchgeführt. Als Fließmittel diente ein Gemisch von Petroläther und Äthylacetat (30:70). Die Chromatogramme wurden mit Vanillin-Phosphorsäure-Reagenz bei 12O⁰C im Trockenschrank entwickelt. Einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen, ζ. Β. Helveticosid und Strophanthidin, auf deren Beseitigung jedoch verzichtet wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einfluß auf die medizinische Verwendung ist.The F i g. 1 shows the thin-layer chromatographic analyzes of the products prepared according to Example 1 and other products. The tests were carried out on silica gel plates. A mixture of petroleum ether and ethyl acetate (30:70) served as the mobile phase. The chromatograms were developed with vanillin-phosphoric acid reagent at 12O ⁰ C in a drying cabinet. Some chromatograms show minor impurities, ζ. Β. Helveticoside and strophanthidin, which we did not remove, however, since their small proportion has no effect on medical use.

In F i g. 2 sind beispielhaft einige IR - Absorptionsspektren der neuen Herzglykosidderivate in Kaliumbromid wiedergegeben.In Fig. 2 are examples of some IR absorption spectra of the new cardiac glycoside derivatives in potassium bromide reproduced.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die optischen Drehwerte wurden an Lösungen von 1 g Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.The following examples illustrate the process according to the invention. The optical rotation values were determined on solutions of 1 g of compound in 100 ml of chloroform.

Beispiel 1
a) Cyclohexanon-helveticosidexample 1
a) Cyclohexanone helveticoside

1,5 g Helveticosid werden in 20 ml Cyclohexanondiäthylketal gelöst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H⁺-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55°C und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch. Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Ausbeute 850 mg Cyclobexanon-helveticosid.1.5 g of helveticoside are dissolved in 20 ml of cyclohexanone ^{diethyl ketal and 1.5 g of a cation exchanger in the H +} form (for example the ion exchanger known under the trade name Lewatit S 100) are added. The mixture is heated to 55 ° C. with stirring and the course of the reaction is followed by thin-layer chromatography. After a reaction time of about 4 hours, no more Helveticoside can be detected. The ion exchanger is suctioned off and the solvent is distilled off from the filtrate in a water jet vacuum in a rotary evaporator. The residue is digested with petroleum ether. Yield 850 mg cyclobexanone helveticoside.

Reinigung: Auf eine Chromatographiesäule (80 g Kieselgel, Durchmesser 24 mm) gibt man die Lösung von Cyclohexanon-helveticosid in wenig Chloroform und eiuiert dann mit Chloroform. Die Fraktionen mit reinem Cyclohexanon-helveticosid werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform gelöst und dann mit Petroläther ausgefällt. Ausbeute 95% der Theorie; F. 129 bis 134⁰C, [«]?? +34°.Purification: The solution of cyclohexanone helveticoside in a little chloroform is placed on a chromatography column (80 g of silica gel, diameter 24 mm) and then eluted with chloroform. The fractions with pure cyclohexanone helveticoside are collected and evaporated. The residue is dissolved with a little chloroform and then precipitated with petroleum ether. Yield 95% of theory; F. 129 to 134 ⁰ C, [«] ?? + 34 °.

IR-Banden im Verhältnis zum Helveticosid: Abnahme der Hydroxylbande bei 3500 cm"¹, Zunahme der CH₂-Bande bei 2925 und 1447 cm"¹ im Vergleich zu den Carbonylintensitäten. Lakton-Carbonyfbande bei 1740 und 1776 cm"¹. Aldehyd-Carbonylbande bei 1710 cm"¹. CC-Doppelbindungsbande bei 1620 cm"¹.IR bands in relation to the helveticoside: decrease in the hydroxyl ^{band at 3500 cm "1} , increase in the CH ₂ band at 2925 and 1447 cm" ¹ compared to the carbonyl intensities. Lactone carbonyl band at 1740 and 1776 cm " ^1. Aldehyde carbonyl band at 1710 cm" ¹ . CC double bond band at 1620 cm " ¹ .

Berechnet ... C 68,2, H 8,5%;
gefunden .... C 69,2, H 8,5%.Calculated ... C 68.2, H 8.5%;
found .... C 69.2, H 8.5%.

b) Cyclohexanon-helvetJcosolb) Cyclohexanone helvetJcosol

1,5 g Cyclohexanon-helveticosid werden in 20 ml 80°/oigem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75%igem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach läßt sich kein Cyclohexanon-helveticosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird1.5 g of cyclohexanone helveticoside are dissolved in 20 ml of 80% aqueous dioxane and added dropwise a solution of 0.35 g of sodium borohydride in 20 ml of 75% strength dioxane was added within 1 hour. The reaction mixture is stirred for 1 hour, after which no cyclohexanone helveticoside can be found prove more. The solution is adjusted to pH 7 with dilute sulfuric acid and dioxane is added

unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.evaporated under reduced pressure in a rotary evaporator. The aqueous phase is several times with Chloroform extracted.

Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Cyclohexanonhelveticosol vom F. 155 bis 164°C, [a]l° +23°.The combined chloroform extracts are dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel. The solvent used is chloroform used. Yield 750 mg cyclohexanone helveticosol with a melting point of 155 to 164 ° C, [a] l ° + 23 °.

Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben der verstärkten Hydroxylbande im 3500 cm'¹ Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbande und die Doppelbindungsbande erhalten.The aldehyde group can no longer be detected in the IR spectrum. In addition to the reinforced hydroxyl band in the 3500 cm ^-1 area, the lactone carbonyl band and the double bond band are retained.

Table II

2020th

Beispielexample Helveticosid- bzw.Helveticoside resp.
HelveticosolderivatHelveticosol derivative 190190 F., °CF., ° C +28°+ 28 ° 2a2a Cyclopentanon-
helveticosidCyclopentanone
helveticosid 179179 bis 192to 192 + 12°+ 12 ° 2b2 B Cyclopentanon-
helveticosolCyclopentanone
helveticosol 118118 bis 184to 184 +28°+ 28 ° 3a3a Cycloheptanon-
helveticosidCycloheptanone
helveticosid 135135 bis 124to 124 + 23°+ 23 ° 3b3b Cycloheptanon-
helveticosolCycloheptanone
helveticosol 129129 bis 141to 141 + 21°+ 21 ° 44th Cyclododekanon-
helveticosidCyclododecanon
helveticosid 128128 bis 139to 139 +29°+ 29 ° 55 4-Methylcyclo-
hexanon-
helveticosid4-methylcyclo-
hexanone
helveticosid bis 135to 135

Beispielexample Helveticosid- bzw.Helveticoside resp.
HelveticosolderivatHelveticosol derivative F., CF., C W?W? 66th 2-Methylcyclo-
hexanon-
helveticosid2-methylcyclo-
hexanone
helveticosid 129 bis 130129 to 130 +27°+ 27 ° 77th Dihydroisophoron-
helveticosidDihydroisophorone
helveticosid 115 bis 118115 to 118 —- 88th Menthon-
helveticosidMenthone
helveticosid (80 bis 110)*)(80 to 110) *) —- 99 2-Butylcyclo-
hexanon-
helveticosid2-butylcyclo-
hexanone
helveticosid 70·)70 ·) 1010 2-Cyclohexyl-
cyclohexanon-
helveticosid2-cyclohexyl
cyclohexanone
helveticosid ZO*)ZO *) 1111th (⁺>Kampfer-
helveticosid( ⁺ > Camphor
helveticosid 78 bis 80*)78 to 80 *) —- 1212th 3-Methylcyclo-
hexanon-
helveticosid3-methylcyclo-
hexanone
helveticosid 128 bis 135128 to 135 + 31°+ 31 ° 1313th Cyclobutanon-
helveticosidCyclobutanone
helveticosid 117 bis 123117 to 123 + 25°+ 25 °

30 Die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurden gemäß den Beispielen la und Ib hergestellt. 30 The compounds listed in Table II were prepared according to examples Ia and Ib.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of cardiac glycosides derivatives of the general formula I.

CH,

R ₁ C

in which R denotes the formyl (CHO) or methylol (CH _? 0H) group and R ₁ together with the carbon atom forms a cycloaliphatic radical with 4 to 12 carbon atoms in the ring, which is optionally substituted by alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, characterized in that one helveticoside of the formula II

HO -CH CH-O

HIGH

OH

CH ₃ (Π)

109 538/365

with an excess of a ketal of the general formula III

OR ₂

(III)

in which R _{1 has} the above meaning and R _{2 is} a lower alkyl radical, in the presence of an acidic condensing agent and optionally in the presence of an inert solvent

1010

by means of reacting at temperatures from 15 to 90 ^° C. and optionally reducing the resulting cyclic ketal of the general formula I, in which R is the formyl group, in a manner known per se to the corresponding helveticosol derivative (R = CH ₂ OH).

2. The method according to claim 1, characterized in that a cation exchanger in the acid form (H ⁺ form) is used as the acidic condensing agent.

3. Medicament containing a cardiac glycoside derivative prepared according to claim 1 and 2 in addition to the usual, pharmacologically acceptable carriers and auxiliaries.

For this purpose 2 sheets of drawings