DE1768054A1

DE1768054A1 - Cardiac glycoside derivatives of the strophanthidine type, processes for their production and their use for the production of medicinal preparations

Info

Publication number: DE1768054A1
Application number: DE19681768054
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl-Chem Schmidt
Original assignee: WUELFING J A FA
Current assignee: WUELFING J A FA
Priority date: 1968-03-27
Filing date: 1968-03-27
Publication date: 1971-04-08

Description

" Herzglykosidderivate des Strophanthidintyps, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipräparaten f Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z.B. Convallotoxin, Convallotozol; k-Strophanthin, Cymari.n, Cymarol, Helveticosid und Helvetiooeol, haben auf Grund der beeonderen'W'irkungsqualität diesen Struktur- type eine besondere Bedeutung für die. Herztherapie. Die Anwen- dung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur sehr wenig aus dem Magen-Darm-ganl're- sorbiert werden. Die Resorptionsquoten z.B. von Cymarin und Helveticosid liegen bei 15 bis 20 %. Deshalb haben diese Verbin- dungen bei enteraler Applikation eine therapeutieoh ungenügende wirkeamkeit. Es hat nicht an zahlreichen Versuchen gefehlt, entweder besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp $u finden oder durch chemische Veränderungen an der, Molekülen, z.B. durch Acylierung von Hydroaylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu ver- bessern. Bis'jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat des Strophanthidintyps bekannt geworden, das den gesuchten therapeu- tischen Eigenschaften gerecht geworden wäre. "Cardiac glycoside derivatives of the strophanthidine type, method to their manufacture and their use in the manufacture of Medicinal products f Cardiac glycosides derived from the genin k-strophanthidin or Derive strophanthidol, eg convallotoxin, convallotozol; k-Strophanthin, Cymari.n, Cymarol, Helveticosid and Helvetiooeol, have this structural type has a special meaning for the. Cardiac therapy. The application but is essentially limited to injection, since these glycosides only get very little from the gastrointestinal ganl're- be sorbed. The absorption rates, for example, of cymarin and Helveticosid are 15 to 20%. This is why these connec- Inadequate therapy for enteral application effectiveness. There have been many numerous attempts to either find better absorbable cardiac glycosides from Strophanthidintyp $ u or better by chemical changes in the, molecules, for example by acylating Hydroaylgruppen, the absorptive properties comparable. So far , however, no glycoside derivative of the strophanthidine type has become known which would have done justice to the therapeutic properties sought.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Klasse von Berzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut re- sorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen hervorrufen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen. Schliesslich ist es Aufgabe der Erfindung, Arzneipräparate zur oralen und parenteralen Applikation zu schaffen, die mindestens ein Herzglykosidderivat der-Erfindung als Wirkstoff enthalten. Die neuen Herzglykoeidderivate der Erfindung haben die allgemeine Formel I r C R -- 0 _ 0 . @0#. / CHF ÖH , 1 gHH 9H 0 @ @0@ '''-Cg @ 08 (I @ r äH3 In der allgemeinen Formel I bedeutet R die gormylgruppe (CHO; Genin-Strophanthidin) oder die Methylolgruppe (0H208; Geninn Strophanthidol). Der Zuckerrest leitet sich von@der Digitozose ab. Ri bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen cycloaliphatisehen Rest mit 5 bis 12 Kohlenatoffatomen im Ring, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkyl- oder Cycloalkylreste mit 1 bis b Kohlenetoffatomen substituiert ist. The object of the invention is to create a new class of mountain glycoside derivatives which are very readily absorbable from the gastrointestinal tract and which cause only minor side effects. A further object of the invention is to provide methods for the preparation of a new class of Herzglykosidderivaten. Finally , it is the object of the invention to create medicinal preparations for oral and parenteral administration which contain at least one cardiac glycoside derivative of the invention as an active ingredient. The new cardiac glycoid derivatives of the invention have the general principles Formula I r C R. - 0 _ 0 . @ 0 #. / CHF ÖH , 1 gHH 9H 0 @ @ 0 @ '''-Cg @ 08 ( I @ r ÄH3 In the general formula I, R denotes the gormyl group (CHO; Genin-Strophanthidin) or the methylol group (0H208; Geninn Strophanthidol). The sugar residue is derived from @ digitozosis . Ri forms together with the carbon atom a cycloaliphatic radical with 5 to 12 carbon atoms in the ring, which is optionally substituted by one or two alkyl or cycloalkyl radicals with 1 to b carbon atoms.

Es ist ersichtlich, dass es sich bei den neuen Herzglykosidderi- waten der allgemeinen Formel I um cyclische Ketale handelt, wo- bei sich der Rest RC von dem Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IV ableitet. Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykoeidderivate der ErfindunZ wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie etehen nicht im ßinklanbff mit der IUPACTNomenklatur.It can be seen that the new cardiac glycoside derivatives waten of the general formula I is cyclic ketals, where- the remainder RC of the ketone is given below general formula IV derives. The names of the cardiac glycoid derivatives of the invention mentioned in the examples were chosen for reasons of clarity; they do not appear in conjunction with the IUPACT nomenclature.

Die .Yfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Herzglycosidderivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Helveticosid, d.h. Strophanthidin- digitoxosid, der, Formel II CH 3 @0 (TI) CHF bH HO - CH CH - 0 . t t HO - C_CH/'0 OH . CH 3 mit einem Ketal der allgemeinen Formel III in der itl die obige Bedeutung hat und R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationamittels zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, mit einem Reduktionsmittel zum entsprechenden Helvetieosolderivat (R = CH20H) reduziert. .Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder Äthylketale ver- wendet. Beispiele für cycloaliphatische, ursubstituierte oder substitu- ierte Ketone, die in Form ihrer Ketale verwendet werden, sind Cyclopentanon und dessen Alkylderivate, wie 3-Methylcyolopentanon und 3,4-Dimethylcycl.opentanon, Cyclohexanon und dessen Alkylderi- vate, wie 2-, 3- und 4-Methylcyclohexanon, 4-Äthyl-und 4-tert.- Butylcyclohexanon, 3,5,5-Trimethylcyclohexanon (- Dihydroleopho- ron), Menthon, Cycloüeptanon und derben Alkylderivate, Cyelooc- tanon, Cyclononanon; Cyclodecanonr Cyclododeeanon, Kampfer und Bicyclo [2,2,1"7heptan-l-nn (Norkampfer). Als Konnensationsmittel können im Verfahren der Erfindung Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Kaliumhydrogeneulfat, wasser- freie Lewissäuren, wie Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid oder Dortrifluorid-ätherat, oder wasserfreies Kupfersulfat verwendet wer- den Pür die Umsetzunb der Ketale der allgemeinen Formel III mit Iielveticosid wird vorzugsweise ein Kationenaustaueeher in der H+-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. Als Kationenaustausoher kommen sowohl anorganische als auch organieohe Auetauscher in Frage:, Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach Oberführun g in die H+--Form durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Man vermeidet auf diese !:eise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches, die unter Umständen züi nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann. Das Kondensationsmittel wird in mindestens katalytischen Mengen verwendet. Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Poratel I1I unter Verwendung eines Kationenaustauschers in der Ho-Form ist wegen der grösseren Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der grösseren Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten besonders bevorzugt. Das Ketal wird vorzugsweise im Überschuss verwendet und dient gleichzeitig als Lösungsmittel für das Helveticosid. Ist das Helvetioosid im verwendeten Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein unter den deaktionsbedingungen inertes höeungsmittel, a.Ba einen niederen aliphatischen Alkohol, Dio=an, Tetrahydrofueran oder einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Te» traehlorkohlenstoff, zugeben. Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen Genin und Zuckerrest muss die Umsetzung in weitgehend wasserfreiem Medium durchgeführt werden. Das Verfahren der Erfindung wird im allgembinen bei Temperaturen ' zwischen etwa 15 bis 90°C, vorzugsweise bei etwa 40 bis 75°0, durchgeführt, In diesem Temperaturbereich werden die Nebenreak=. tiouen auf eln 14ind@3stmaes b--4tzhräriktz, im bevorzugten i'eatperatur- bcreIch lieLd;i die zditt;:hett a @:iy t 2 urttl (i ,`'C@1R',I@tia Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man'» besten anband. einer , dünnechichtchromatographischen Analyse. Sobald in DUnnsohicht- , chromatogramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des Reaktion$gemisches begonnene.The .Yfindung also relates to a process for the preparation of the new cardiac glycoside derivatives of general formula I, which is characterized in that one helveticoside, ie strophanthidin- digitoxosid, der, formula II CH 3 @ 0 (TI) CHF bH HO - CH CH - 0. dd HO - C_CH / '0 OH. CH 3 with a ketal of the general formula III in which itl has the above meaning and R2 is an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, reacts in the presence of an acidic condensation agent and, if appropriate, the resulting cyclic ketal of general formula I, in which R is the formyl group, with a reducing agent to the corresponding Helvetieosol derivative (R = CH20H) reduced. .As ketals are preferably applies the methyl or Äthylketale comparable. Examples of cycloaliphatic, unsubstituted or substituted ierte ketones, which are used in the form of their ketals are Cyclopentanone and its alkyl derivatives, such as 3-methylcyolopentanone and 3,4-dimethylcycl.opentanone, cyclohexanone and its alkylderi- vate, such as 2-, 3- and 4-methylcyclohexanone, 4-ethyl- and 4-tert.- Butylcyclohexanone, 3,5,5-trimethylcyclohexanone (- dihydroleopho- ron), menthone, cycloeptanone and tough alkyl derivatives, cyelooc- tanon, cyclononanone; Cyclodecanonr Cyclododeeanon, Camphor and Bicyclo [2.2.1 "7heptane-1-nn (Norkampfer). As Konnensationsmittel in the method of the invention, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or Kaliumhydrogeneulfat, water-free Lewis acids such as iron (III) chloride, zinc chloride or Dortrifluorid etherate or anhydrous copper sulfate can Umsetzunb used advertising the Pür the ketals of the general formula III with Iielveticosid, a cation exchanger in the H + form is preferably used, which is stable in the temperature range of the reaction and under the reaction conditions. Both inorganic and organic exchangers are suitable as cation exchangers: Organic exchangers are preferred. After conversion into the H + form by treatment with an inorganic strong acid, the exchanger is washed free of water with organic solvents and dried. After the reaction has ended, the reaction mixture is filtered off with suction from the exchanger. This avoids an additional neutralization of the reaction mixture, which under certain circumstances can lead to uncontrollable side reactions. The condensing agent is used in at least catalytic amounts. The process with a ketal of the general Poratel I1I using a cation exchanger in the Ho form is particularly preferred because of the wider range of applications, the shorter reaction times, the higher yields and the lower formation of by-products. The ketal is preferably used in excess and at the same time serves as a solvent for the helveticoside. If the helvetiooside is sparingly soluble in the ketal used, a raising agent which is inert under the deaction conditions, e.g. a lower aliphatic alcohol, diolane, tetrahydrofuran or a halogenated hydrocarbon such as chloroform or tetrahydrofuran, can also be added. To avoid hydrolytic cleavage between genin and sugar residue, the reaction must be carried out in a largely anhydrous medium. The process of the invention is generally carried out at temperatures between about 15 to 90 ° C, preferably at about 40 to 75 ° 0, carried out, In this temperature range the side reaction =. tiouen auf eln 14ind @ 3stmaes b - 4tzhräriktz, in the preferred i'eatperatur- bcreIch lieLd; i die zditt;: hett a @: iy t 2 urttl (i, `` 'C @ 1R', I @ tia The progress of implementation is best followed . a thin-layer chromatographic analysis. As soon as helveticoside can no longer be detected in the Dnnsohicht chromatogram , the work-up of the reaction mixture is started.

Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wird das Verfahren der Erfindung in vorzugsweise einer Inertgae-Atmoephäre, zoBo unter Stickstoff, durchgeführt. In the case of sensitive, easily oxidizable ketals, the method of the invention is preferably carried out in an inert atmosphere, e.g. under nitrogen.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt je mach der Art des verwendeten Kondensationsmittels nach Neutralisation des Kon-densationsmittels oder nach dem Abfiltrieren den Kondeneationemittels. Überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur abdeetilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivatee zu vermeiden. Liegen die Destillationstemperaturen jedoch so hoch, dass eine Zersetzung die Folge wäre, so gibt man das Reaktionagemieeh in überechüseigen, niedrig siedenden Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weise erhält man durch Anreiben des Destillationerückstandes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch fällen des in mit aliphatiechen Kohlemranner®toffen mischbaren hösunbemitteln, wie Chloroform, gelösten Deetillationerückstandea mit Petroläther die kristall2»n Helretieouidderivate. Aus den so erhaltenen eyclisohen xetalen den Helreticoeide der allgemeinen Formel I, in der R die Pormylgruppe bedeutet, kann man die entsprechenden lielveticosolderivate (R = CH20ß) durch Reduktion herstellen. Als Reduktionsmittel werden vorzugsweise kompluze Metallhydride mit milder Reduktionswirkung verwendet, die den hactonriug nicht angreifen, inebenondere gatriumborhydrid. Man löst das cyclische Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel; versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid In Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch uünnschichtohromatographier Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich besonders Diogan und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen. The workup of the reaction product is ever do the kind of the condensing agent used, after neutralization of the condensing agent or after filtering off the Kondeneationemittels. Excess ketal is distilled off under reduced pressure or in a high vacuum at low temperature in order to avoid decomposition of the helveticoside derivative. However, the distillation temperatures are so high that decomposition would be the consequence should be collected in the Reaktionagemieeh überechüseigen, low boiling petroleum ether, the reaction product precipitates. In an analogous way , by triturating the distillation residue with ether, gasoline or petroleum ether or by precipitating the solvent, which is miscible with aliphatic carbon dioxide substances, such as chloroform, with petroleum ether, the crystalline Helretieouidderivate is obtained. From the thus obtained eyclisohen xetalen the Helreticoeide of the general formula I, in which R has the Pormylgruppe means one can prepare the corresponding lielveticosolderivate (R = CH20ß) by reduction. The reducing agents used are preferably complete metal hydrides with a mild reducing effect , which do not attack the hactonriug, in particular sodium borohydride. The cyclic ketal is dissolved in a water-miscible solvent; the solution is mixed with water and, dropwise, with a solution of sodium borohydride in water and the same organic solvent. The progress of the reduction is followed by thin-layer chromatography. Diogan and tetrahydrofuran are particularly suitable water-miscible solvents. After the reduction is complete, the solvent and water are evaporated off under reduced pressure and the Helveticosol compounds are obtained analogously to the procedure described above.

Aue der allgemeinen präparativen organischen Chemie ist die im Verfahren der Erfindung angewandte Lethode als Umacetalisierung bekaxirit@« Sie wird speziell zur Ketalisierung empfindlicher Carbonylverbindungen benutzt Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von lsopropylidenverbiiidunLeii und Benzylidenverbindungen aus Aceton und Zucker bzw" Benzaldehyd und Zucker in Gegenwart von Säuren bekannt. Bei der direkten Umsetzung von Herzglykosiden mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Säuren erhält man jedoch auch verschiedene Nebenprodukte, Dies ist bei der bekannten Instabilität von Acetalen und Ketalen in Gegenwart von Wasserstoffionen auch durchaus zu erwarten. Von G. Mannich und G. Siewertf Ber. dtsch, chem, Ges. 75 (1942), Seite 737, wird die Reaktion von Herzglykosiden mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel des g-Strophanthins zur Abspaltung des Zuckerrestes benutzt.Aue of general preparative organic chemistry, the method used in the process of the invention is known as transacetalization. It is used specifically for the ketalization of sensitive carbonyl compounds. Sugar chemistry is the production of isopropylidene compounds and benzylidene compounds from acetone and sugar or benzaldehyde and sugar in the presence of acids In the direct reaction of cardiac glycosides with aldehydes or ketones in the presence of acids, however, various by-products are also obtained, which is also to be expected given the known instability of acetals and ketals in the presence of hydrogen ions Ber. Dtsch, chem, Ges. 75 (1942), page 737, the reaction of cardiac glycosides with acetone and mineral acids is used in the example of g-strophanthin to split off the sugar residue.

Die bevorzugte Verfahrensweise der Erfindung liefert in hoher Ausbeüte einheitliche Produkte. Das Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid iielveticosid ist überraschend, weil neben den . 1,2-ständigen Hydroxylgruppen im Digitoaoserest den Moleküle noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen, die unter den Reaktionsbedingungen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So könnte in umgekehrter Weise, also in Ana- logie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung, die Aldehyd- gruppe in der l0-Stellung des Steroidgerüstes durch die Alkohol- komponente des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Analogie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäss den Bedingungen eine Umacetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal stattfinden. Ebenfalls wäre unter den Bedingungen der Reaktion eine Umesterung am Butenolidring des Genin$ denkbar, wobei unter Spaltung des cyclischen Ketals zum Keton die Lactongruppe aufgespalten und eine Esterbindung gebildet wird. Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte Helveticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 082 0C7 oder der deutschen Auslegeschrift 1 221 764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Ketonen, z,B. durch Umsetzung mit Orthoameiseneäureestern, her- gestellt. Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren der Erfindung hergestellten Derivate des Helveticosids und Helveticosols zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenö- ser Applikation eine sehr starke,mit Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Reaorptionsquote, so dass sie als orale Strophanthine zur Therapie der Herzinsuffizienz einLesetzt werden können" Die pharmakologieohe Prüfung der neuen Verbindungen der Erfindung erfolgte in bekann- ter Weise an Katzen Es wurde die tödliche Dosis sowohl bei intraduodenaler als auch bei intravenöser Infusion einer Lösung des Herzglykosidderivates bestimmt. Der Quotient aus der intraduodenalen Dosis und der intravenösen Düsis, bezogen auf die intravenöse Dosis (= 100 y6) ergibt die prozentuale Resorptionsquote. Die intravenöse tödliche Dosis des Cyclohexanon-helveticosids beträgt bei der Katze bei einer durchschnittlichen Infusionszeit von 35 Minuten 0.652 mg pro kg (Zahl der Tiere: 6; Kurzzeitdosis),'bei einer Infusionszeit von 139 Minuten 09796 mg pro kg (Zahl der Tiere: 4; Langzeitdosis). Die Prüfung der enteralen Resorption aus dem Duodenum mit der Kurzzeitdosis ergab bei 4 Tieren, dass innerhalb von 50 bis 90-hlinuten der Tod der Tiere eintritt. Das bedeutet, dass diese Tiere das Cyclohexanon-helveticosid zu 100 % resorbiert hatten. Für zwei weitere Katzen errechnete sich, bezogen auf die applizierte Kurzzeitdosis, eine Resorption von etwa 80 %. Beide Versuche hatten aber eine Versuchsdauer von 2 bzw. 2 1/2 Stunden, so dass die Langzeitdosis zu Grunde gelegt werden müsste. Unter diesem Gesichtspunkt ergibt sich auch für diese Tiere eine Resorptionsquote von 100 96. In Tabelle I sind beispielhaft die gefundenen Reeorptionaquoten für einige der Verbindungen der Erfindung-aufgef'Lihrt.The preferred mode of operation of the invention provides uniform products in high yield. The success of the transacetalization with the cardiac glycoside iielveticosid is surprising because in addition to the. 1,2-hydroxyl groups in the digitoaose residue of the molecules are also present with various other reactive groups which, under the reaction conditions, could react either preferentially or in parallel. In the opposite way, that is to say in analogy to the usual application of transacetalization, the aldehyde group in the 10 position of the steroid structure could be acetalized by the alcohol component of the respective ketal. Further, Siewert-cleavage Mannich could take place in accordance with the conditions of the sugar transacetalization with cleavage in Genin and Zuckeracetal or ketal in a certain analogy with the above. Likewise, under the conditions of the reaction, a transesterification on the butenolide ring of Genin $ would be conceivable, the lactone group being cleaved and an ester bond being formed with cleavage of the cyclic ketal to form the ketone. The helveticoside used in the method of the invention can, for. B. can be obtained by the method of German patent specification 1 082 0C7 or German Auslegeschrift 1 221 764. The ketals are prepared by methods known per se from the corresponding ketones, e.g. by reaction with orthoformic acid esters . The derivatives of Helveticosids and Helveticosols prepared by the above-described method of the invention show in contrast to the starting compounds which show a very strong, comparable with Strophanthin effect only intravenö- ser application, surprisingly, a high enteral Reaorptionsquote so that they as oral Strophanthine can be einLesetzt for the treatment of heart failure, "the pharmakologieohe testing of novel compounds of the invention was carried out in a known manner to cats it the lethal dose was determined both intraduodenal and intravenous infusion at a solution of the Herzglykosidderivates. the quotient of the intraduodenal dose and of the intravenous nozzle, based on the intravenous dose (= 100 y6) gives the percentage resorption rate. The fatal intravenous dose of cyclohexanone helveticoside in cats with an average infusion time of 35 minutes is 0.652 mg per kg (number of animals e: 6; Short-term dose ), 'with an infusion time of 139 minutes 09796 mg per kg (number of animals: 4; long-term dose). The examination of the enteral absorption from the duodenum with the short-term dose showed in 4 animals that the animals died within 50 to 90 minutes. This means that these animals had absorbed 100% of the cyclohexanone helveticoside. For two other cats, based on the short-term dose applied, absorption of about 80% was calculated. However, both experiments had a duration of 2 and 2 1/2 hours, so that the long-term dose would have to be taken as a basis. From this point of view, this also results in an absorption rate of 100 96 for these animals. In Table I, the absorption quotas found for some of the compounds of the invention are listed by way of example.

i Tabelle I Resorptionsquoten von Ketonderivaten des Helve- ticosids und Helveticosols bei Katzen Beispiel Nr. Verbindung Resorptionsquote, y6 1 a Cyclohexanon-helveticosid 100 Cycloheptanon-helveticosid 68 4-Methylcyclohexanon-helveticosid 65 Die Erfindung betrifft schliesslich die Verwendung der Herzglykosidderivate der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneipräparaten. Die@Präparate können zur parenteralen oder vor- zugsweise zur oralen Applikation nach üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Der Wirkstoffgehalt pro Doaiseinheit beträgt im allgemeinen etwa 0,2 bis 1 mg. Die Dosis hängt unter anderem von der Schwere der Krankheit, der Aktivität des, jeweils verwendeten cyclischen Acetals oder Ketals, dem Alter des Patienten und anderen Faktoren ab. Gewöhnlich werden orale Darreichungeformen 2-4 mal täglich vom Patienten eingenommen. ?Ur die orale Darreichungsform können z.8. Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragees verwendet werden. Die oralen Präparate kön- nen auch mit einem magensaftbeständigen Überzug versehen nein. Injektionspräparate, die ein Berzglykosidderivat der Erfindung enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe von biologisch verträglichen Löeungevermittlern in t#ine wässrige Lösung gebracht und durch ba- eische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen p.-Wert eingestellt. Die Lösungen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter We"e durch Brhitzen sterilisiert. Die Figur 1 gibt die dünnschichtehromatographischen Analysen der gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkte und weiterer Produkte wieder. Die Untersuchungen wurden auf Kieselgelplatten durchge- führt. Als Fliessmittel diente ein. Gemisch von Petreläther und mit Äthylacetat (30 : 70). Die Chromatogramme wurden JVan.illin- Phosphorsäure-Reagenz bei 120oC im Trockenschrank entwickelt. einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen, z.B. Helveticosid und Strophanthidin, auf deren Beseitigung jedoch verzichtet wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einfluse auf die medizinische Verwendung ist. In Figur 2 sind beispielhaft einige IR-Absorptionsspektren der neuen Herzglykosidderivate in Kaliumbromid wiedergegeben. Die nachstehenden Beispiele erläutern typische Verfahren der Brfindung zur Herstellung der Herzglykosidderivate., Beispiel 1 a) Cyclohexanon-helveticosid 1,5 g Helveticosid werden in 20 ml Cyclohexanondiäthylketal ge-löst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H+-Form (Lewatit So 100) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 550C und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch. Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweis- bar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungs- mittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther angerieben. Aus- beute 850 mg Cyclohexanon-helveticosid vom Pp. 89 bis 92°0o IR-Banden: Abnahme der Hydroxylbande bei 3500 cm 71 Zunahme der CH2-Bande bei 2925 und 1447 cm'1 im Vetgleioh au den Carbonylbandenintensitäten. hacton-Carbonylbande bei 1740 und 1776 cm-1, Aldehyd-Carbonylbande bei 1710 02 719 C9C-Doppelbindungsbande bei 1620 cm 1. C H C35H5209; ber. t 68,2; 895; gef.: 69,2; 8,5. b) Cyclohexanon-helveticosol 1,5 g Cyclohexanon-helveticosid werden in 20 ml 80 %igem wässrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75 %igem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach lässt sich kein Cyclohexanon-helveticosid mehr nachweisen, Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf PH 7 eingestellt und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. .Die wässrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatoßraphisch gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Cyclohexanon-helveticosol. Im@IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar, Neben der verstärkten Hydroxylbande im 3500 cm 1 Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbanden und die Doppelbindungebande erhalten. In gleicher beire wie in Beispiel 1 a beschrieben, wurden die in der Tabelle II aufgeführten Helveticosid-derivate durch Umsetzung von Helvetieosid mit den entsprechenden Ketalen in Ausbeuten zwi- schen 40 und 80 9G der Theorie, bezogen auf eingesetztes Helveticosid, hergestellt. Durch Reduktion der erhaltenen Helvetieosid-derivate mit Natrium-#-- borhydrid gemäss Beispiel 1 b werden die entsprechenden Helve- ticoaol-derivate erhalten, Tabelle II Helveticosid- bzw. Helveticosol- LD Katze Beispiel derivat 9 i.v. 1 b Cyclohexanon-helveticosol 1,03 2 Cyclopentanon--helveticosid 0,374 3 a Cycloheptanon-helveticosid 0,86 3 b Cyeloheptanon-helveticosol - 4 Cyclododekanon-helveticosid - 5 4-Methylcyclohexanon helveticosid 1,02 6 2-Methyloyelohexanon-helveticosid - 7 Dihydroiaophoron-helveticosid - 8 Menthon-helveticosid -- 9 2-Hutylcyclohexanon helveticosid - 10 2-Cyclohexyloyclohexanon-helveticosid 11 ()-Kampfer helveticosid - In den Beispielen 12 und 13 wird die Herstellung von Arzneipräpa- raten erläutert. Beinkiel 12 Zur Herstellung einen Injektionspräparaten werden folgende Be- etandteile in den a46gebenen Mengen miteinander vermischt: 1,2-Propylenglykol 187,5 ml 10 3 molare wässrige Triäthanolamin- 62,5 ml lösung Cyolohexanon-helvetlcosid 62,5 mg 1 ml dieser Lösung enth'ilt= etwa 0,25 mg Cyclohexanon-helveti- ooald. Der pH-Wert der Lösung beträgt etwa 7,3a Die Lösung wird in 1 ml fassende Glasampullen abgefüllt. und durch 1-atündiges Erhitzen auf 110°C sterilisiert. i Table I. Absorption rates of ketone derivatives of the Helve- ticosids and helveticosols in cats Example No. Compound Absorption Rate, y6 1 a cyclohexanone helveticoside 100 Cycloheptanone helveticoside 68 4-methylcyclohexanone helveticoside 65 The invention finally relates to the use of the Herzglykosidderivate of the general formula I for the manufacture of pharmaceutical preparations. The preparations can be produced for parenteral or preferably for oral administration by customary pharmaceutical processes . The active ingredient content per dose unit is generally about 0.2 to 1 mg. The dose depends among other things on the severity of the disease, the activity of each used cyclic acetal or ketal, the patient's age and other factors. Oral dosage forms are usually taken 2-4 times a day by the patient. ? For the oral dosage form , e.g. Tablets, pills, capsules or dragees can be used. The oral preparations can also be provided with an enteric coating no. Injection preparations containing a berz glycoside derivative of the invention are also conventionally prepared. The substances are brought with the aid of biocompatible Löeungevermittlern in t # ine aqueous solution and adjusted by BA eische substances to a neutral to weakly alkaline p.-value. The solutions are filled into ampoules and sterilized in a known We "e by Brhitzen. Figure 1 shows the analysis of dünnschichtehromatographischen according to Example 1 manufactured products and other products again. The investigations were carried on silica leads. A was used as a superplasticizer. Mixture of petroleum ether and with Ethyl acetate (30:70 ). The chromatograms were J V an.illin- Phosphoric acid reagent developed at 120 o C in a drying cabinet. some chromatograms show minor impurities, for example helveticoside and strophanthidin, but their elimination was not carried out since their small proportion has no effect on medical use . In FIG. 2, some IR absorption spectra of the new cardiac glycoside derivatives in potassium bromide are shown by way of example . The following examples explain typical processes for the preparation of cardiac glycoside derivatives., Example 1 a) Cyclohexanone helveticoside 1.5 g of helveticoside are dissolved in 20 ml of cyclohexanone diethyl ketal and mixed with 1.5 g of a cation exchanger in the H + form (Lewatit So 100) offset. The mixture is heated to 550 ° C. with stirring and the course of the reaction is followed by thin-layer chromatography. After a reaction time of about 4 hours, no more Helveticoside can be detected . The ion exchanger is suctioned off and the solvent is distilled off from the filtrate in a water jet vacuum in a rotary evaporator . The residue is rubbed with petroleum ether. Removing yield 850 mg cyclohexanone helveticosid Pp from 89 to 92 ° 0o IR bands. Decrease of the hydroxyl band at 3500 cm 71 increase the CH2 band at 2925 cm-1 1447 in the Vetgleioh au Carbonylbandenintensitäten. hactone carbonyl band at 1740 and 1776 cm-1, aldehyde carbonyl band at 1710 02 719 C9C double bond band at 1620 cm 1. CH C35H5209; calc. t 68.2; 895; Found: 69.2; 8.5. b) Cyclohexanone-helveticosol 1.5 g of cyclohexanone-helveticoside are dissolved in 20 ml of 80% strength aqueous dioxane and a solution of 0.35 g of sodium borohydride in 20 ml of 75% strength dioxane is added dropwise over the course of 1 hour. The reaction mixture is stirred for 1 hour, after which no more cyclohexanone helveticoside can be detected. The solution is adjusted to pH 7 with dilute sulfuric acid and dioxane is evaporated off under reduced pressure in a rotary evaporator. The aqueous phase is extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel. Chloroform is used as the solvent. Yield 750 mg of cyclohexanone-helveticosol. The aldehyde group is no longer detectable in the @IR spectrum. In addition to the reinforced hydroxyl band in the 3500 cm 1 range, the lactone-carbonyl bands and the double bond bands are retained. In the same amount as described in Example 1a, the helveticoside derivatives listed in Table II were prepared by reacting helvetieoside with the corresponding ketals in yields between 40 and 80% of theory, based on the amount used Helveticoside. By reducing the obtained helvetieoside derivatives with sodium - # - borohydride according to Example 1 b, the corresponding Helve- get ticoaol derivatives, Table II Helveticosid or Helveticosol LD cat Example derivative 9 i.v. 1 b cyclohexanone-helveticosol 1.03 2 cyclopentanone - helveticoside 0.374 3 a cycloheptanone helveticoside 0.86 3 b cyeloheptanon-helveticosol - 4 cyclododecanon helveticoside - 5 4-methylcyclohexanone helveticoside 1.02 6 2-methyloyelohexanone helveticoside - 7 dihydroiaophoron-helveticoside - 8 menthone helveticoside - 9 2-hatylcyclohexanone helveticoside - 10 2-Cyclohexyloyclohexanone-helveticoside 11 () -camphor helveticosid - In Examples 12 and 13, the production of medicinal preparations is rates explained. Keel 12 To produce an injection preparation, the following requirements are parts mixed with one another in the given quantities: 1,2-propylene glycol 187.5 ml 10 3 molar aqueous triethanolamine- 62.5 ml solution Cyolohexanone helvetlcoside 62.5 mg 1 ml of this solution contains about 0.25 mg of cyclohexanone-helveti ooald. The pH of the solution is about 7.3a. The solution becomes filled into 1 ml glass ampoules. and sterilized by heating at 110 ° C for 1 hour.

Beispiel 13 Zur Herstellung von 10 000 Drageekernen mit einem Wirkstoffgehalt von 0,25 mg Cyclohexanonahelveticosid und einem Gewicht von 70 mg-werden folgende Verbindungen verwendet. Bestandteile Gramm Milchzucker 350,0 Maisstärke R 270,0 hochdisperse Kieselsäure @Aerosil ) 35,0 lösliche Stärke 35,0 Magnesiumstearat 7,5 Cyeloheaanon-helveticosid 2,5 1.g. 700,0 g Kern- Der Wirkstoff wird zunächst mit einem geringen Teil der Maisstärke durch Verreiben vermischt, dann werden nach und nach unter intensiver Vermischung in kleinen Portionen erst die übrige Maisstärke-, denn der Milchzucker hinzu gegeben. lnsohliessend werden Aerosil, lösliche Stärke und MaBneeiumatearat zugemischt. Nach dem Sieben durch ein Sieb mit 0,25 mm Nasohenweite wird eine weitere Stunde in einem Nieoher vermischt. Danach wird die Masse brikettiert, granuliert und das Granulat Eu Drageekernen von 70 mg verpreset. Die entstaubten Drageekerne werden mit 40 Schichten geeignetem magenresistenten, handeleübliohem Kunststoff unter Zusatz von Magnesiumstearat und vorherigem Andecken mit Andeokeirup und Talkum beschichtet und getrooloxe@. Danach wird mit Andeoksirup, Talkp@ete und Glättesirup bis sui einem Gesamtgewicht von 120 mg dragiert und routinemässig poliert. EXAMPLE 13 The following compounds are used to produce 10,000 tablet cores with an active ingredient content of 0.25 mg of cyclohexanonahelveticoside and a weight of 70 mg. Ingredients gram Milk sugar 350.0 Corn starch R 270.0 highly disperse silica @Aerosil ) 35.0 soluble starch 35.0 Magnesium stearate 7.5 Cyeloheaanone helveticoside 2.5 1.g. 700.0 g core The active ingredient is first mixed with a small part of the corn starch by rubbing, then gradually the remaining corn starch and the milk sugar are added in small portions with intensive mixing. As a result , Aerosil, soluble starch and measured aerate are mixed in. After sieving through a sieve with a nasal width of 0.25 mm, mixing is carried out for a further hour in a Nieoher. Then the mass is briquetted, granulated and the granules Eu tablet cores of 70 mg are compressed. The dust- free tablet cores are coated with 40 layers of suitable stomach-resistant, commercially available plastic with the addition of magnesium stearate and prior covering with andeoke syrup and talc and getrooloxe @. Thereafter, ete with Andeoksirup, Talkp @ smoothness and syrup to sugar-coated sui a total weight of 120 mg and routinely polished.

Claims

P atentans p r u che 1. Cardiac glycoside derivatives of the general polymers I. 3 . H 0 'O "egCH * 2- # OH" CH - p R # 1 1 / C = CH '0 OH CI). r CH 3 '

in which R is the formyl (CHO) or methylol (OH 20H) group tet and R1 together with the carbon atom, a cycloaliphatic tic radical with 5 -s 12 carbon atoms in the ring, which is optionally by one or two alkyl or cycloalkyl radicals is substituted by 1 to 6 carbon atoms. 2. Cyclcheganone helveticobid. 3. Cyclohezanone-helveticosolo 4. Cyclopentanone helveticoside. 5. Cycloheptanone helveticoside. 6. Cycloheptanone helveticosols 7. cyclododecanon helveticoside, B. 4-methylcyclohexanone helveticoside, 9. 2-methylcyclohexanone helveticoside. 10, dihydroisophorone helveticoside. 11. Menthon helvetieoside. 12 @ 2-butylcyclohexanone helveticoside. 13. 2 - Cyelohexylcyolohexanone helveticoside Q

140 (+) - camphor-helveticosido 15. Process for the preparation of cardiac glycoside derivatives according to claim 1, characterized in that one helveticoside of the formula II with a ketal of the general formula III in which R1 has the above meaning 4at and R2 is an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms in the presence of an acidic condensing agent and optionally brings the resulting cyclic ketal of general formula I, in which R is the formyl group, with a reducing agent to the corresponding 16 and 16, because-durchgekennzei .o hnet that the reaction of the ketal of the general formula III with helveticoside is carried out at temperatures of about 15 to 90.degree. 18. The method according to claim 15, characterized in that sodium borohydride is used as the reducing agent. 19, use of the cardiac glycoside derivatives according to claim 1 for the production of medicinal preparations.