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Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-α-aminsäureamiden bzw.
-petiden Es wurde gefunden, daß man N-Acyl-¢L-aminosäureamide bzw.
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-peptide-cter allgemeinen Formel
erhält, wenn man A. Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II
worin R5 und R6 für gleiche oder verschiedene Reste wie Wasseratoff, gegebenenfalls
substituierte aliphatische und gegebenenfalls substituierte aromatische Arylreste
stehen und R5 oder R6 weiterhin homo- oder heteroannular mit dem Metallocenrest
verbunden sein können worin Mc den Rest
bedeutet,
und worin M für ein Übergangsmetall steht und
den Cyclopentadienylrest bedeutet und R für einen weiteren Cyclopentadienylrest
sowie für (CO)n stehen kann, wobei n eine ganze Zahl von 1 - 3 bedeutet, gleichzeitig
mit B. einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III R1 - CO - R2 III worin
R1 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 5 Kohlenstoffatomen.
der-aunh durch Chlor, Keto-, Mercapto-, AlkySmercapto-, Carbalkoxy-, Hydroxy- oder
Azidogrupen substituiert sein und auch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als
Heteroatome enthalten kann, bedeutet und R2 für Wasserstoff oder einen C1- bis C4-Alkylrest
steht, mit C. einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV R3 - COOH IV worin R3
für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen,
der durch Halogen, Azido-, Bitro-, Carbalkoxy- oder durch mit Schutzgruppen versehene
Aminogruppen substituiert sein kann und auch Stickstoff als Heteroatom enthalten
kann, steht und mit D. einem Isonitril der allgemeinen Formel V
R4
- N = C V worin R4 eine gegebenenfalls in α-Stelung durch Carbonester-oder
Carbonamidogrupen substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder eine Arylgruppe
bedeutet, bei Temperaturen zwischen-70 und +80°C in einem Lösungsmittel umsetzt,
die erhaltenen Kondensationsprodukte der allgemeinen Formel
worin R1 bis R6 sowie Mc die bereits angegebene Bedeutung haben, isoliert und diese
im Temperaturbereich von-etwa-40 bis etwa +500C gegebenenfalls in Anwesenheit eines
organischenLösungsmittels mit einer organischen Säure, die in ihrer Acidität mindestens
der Ameisesäure entspricht oder mit -Bromwasserstoffsäure in Eis essig oder gasförmigem
Chlorwasserstoff in einem niederen aliphatischen Alkohol, die Schutzgruppe abspaltet
und die N-Acyl-α-aminosäurederivate der allgemeinen Formel Iisoliert.
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Ein besonderer Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens, dessen Stufe
E bevorzugt im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 25°O ausgeführt wird, ist die
unter äußerst schonenden Bedingungen
verlaufende Abspaltung der
Schutzgruppe bei der im Gegensatz zu einer alkalisch erfolgenden Abspaltung keine
Racemisierung eintritt.
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Als gegebenenfalls substituierte aliphatische Reste (R5,R6) sind
geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 - 18 C-Atomen sowie cycloaliphatische
Reste mit vorzugsweise 5 und 6 0'-Atomen im Ring zu verstehen. Als Substituenten
dieser aliphatischen Reste seien genannt : Carbalkoxy mit 1-8, - 8, vorzugsweise
1 - 4 C-Atomen, CN sowie der gegebenenfalls durch Alkylreste (vorzugsweise 1 - 4
C-Atome) sowie durch Carbalkoxygruppen, vorzugsweise 1 - 4 C-Atome, sübstituierte
Phenylrest.
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Gegebenenfalls substituierte Arylreste (R5,R6) sind vorzugsweise
der Phenyl- sowie der Naph@hylrest genannt. Als Substituenten dieser Reste seien
genannt: Alkyl (vorzugsweise 1 - 4 C-Atome) und Carbalkoxy (vorzugsweise 1 - 4 C-Atome).
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Für den Fall, daß R5 oder R6 homo- oder heteroannular mit dem Metallocenrest
verknüpft sind, erfolgt diese Verbindung über 2 oder 3 Methylengruppen.
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BEzüglich der Begriffe homo- bzw. heteroannular sei auf die Beispiele
in "Organo Metallic Compounds, Vol. 1 "Compounds of Transition metals", Springer
Verlag 1966, S. 336 - 349" verwiesen. Als Übergangsmetall M (siehe II. Remy, Lehrbuch
der anorganischen Chemie, Band II S. 9, Leipzig 1952)
soien Eisen,
Ruthenium, Osmium, Vanadin, Chrom, Molybdän, Nickel, Kobalt und Wolfram genannt.
Bevorzugte Übergangsmetalle sind bei vorliegendem Verfahren Eisen, Molybdän und
Chrom. Die fttr das erfindungegemä#e Verfahren in der Stufe E Verwendung findenden
organischen Säuren müssen in der Säurestärke mindestens der Ameisensäure entsprechen.
Als Ameisensäure wird bevorzugt die handelsäbliche etwa 98 %ige Säure verwendet.
Weite für. das erfindungsgemä#e Verfahren Verwendung findende organische Säuren
sind neben der bevorzugten Trifluoressigsäure, Trichloressigsäuro, p-Toluol-sulfonsäure.
Für den Fal, da# in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels gearbeitet
wird worden die üblichen, gegebenenfals chlorierten, aliphetischen bzw. aromatischen
Kohlenwasserstoffe verwendet, wie z. 3 Nethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Hexachloräthan, Hexan, Benzol und Toluol.
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Als Carbonylverbirldunren können z. B. eingesetzt werden: Formaldehyd,
Acetaldehyd, Benzyloxy- und Benzylmercapto-acetaldehyd, Propionaldehyd, #-Methylmercapto-propionaldehyd,
ß-Carbäthoxy-propionaldehyd, n- und iso-Butyraldehyd, α-Methyl-n-butyraldehyd,
n- und iso-Valeraldehyd, α,# # -1)iäthyl-crotonaldehyd, Hexahydrobenzaldehyd,
Cyclohexen-3-aldehyd, Glycidaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Hydroxy-phenylacetaldehyd,
Hydrotropaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Benzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Vanillin-,
&- und #-Naphthaldehyd, -Thiophenaldehyd, Furfurol, ß-Indolyl-acetaldehyd, Azido-acetaldehyd,
-propion-, -butyr-, -valer-, -capronaldehyd, Carbobenzoxy-amino- und -acetanino-acetaldehyd,
Aceton, Methyläthylketon, Methyl-amylketon, 3 ,4-Dimethxy-benzyl-methylketon, p-Chlor-acetophenon,
Cyclohexänon, ß-Tetralon.
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Als Carbonsäurekomponenten könen beispielsweise verwendet werden:
Geradkettige oder verzweigte Alkan-, Cycloalkan-, Halogenalkan-, hlken-, Cycloalken-,
Aralkyl-, Aralkenyl- und Arylacarbonsäuren, wobei das Aryl auch substituiert sein
kann, ferner Azidocarbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren und N-terminal geschützte Aminosäuren
und Peptide, wobei als Schutzgruppen Acyl, Alkoxycarbonyl, Aroxycarbonyl, Arylsulfonyl-,
Alkysulfonyl-, Phthaly-, 1-Methyl-2-carbäthoxyäthenyl-Gruppen verwendet werden können.
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Insbesondere können die folgenden Verbindungen verwendet werden: Ameisensäure,
Essigsäure, Chloressigsäure, Bromessigsäure, Trifluoressigsäure, Azidoessigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, n- und Iso-buttersäure, Methacrylsäure, α-Bromisovaleriansäure,
Laurinsäure, Stearinsäure, Phenylessigsäure, p-Nitrozimtsäure,
Benzoesäure,
Phthalsäuremonomethylester, Nicotinsäure und insbesondere α-Acylaminocarbonsauren
wie Formylglycin, Trifluoracetylglycin, tert .-Butoxycarbonyl-glycin, Carbobenzoxy-glycin,
Phthalylglycin, Acetyl-sarccsin, Carbobenzoxy-L-alanin, Trifluoracetyl- oder tert.-Butoxycarbonyl-methionin,
Formyl-L- und D-valin, Formyl-L-leucin, Di-trifluoracetyl-ormithin, Dicarbobenzoxy-lysin,
N-Carbobenzoxy-L-glutaminsäure-α- oder -g-benzyles'er, oarbobenzoxyL-asparagin-
und -L-Glutamin, S-Benzyl-N-Carbobenzoxy-L-cystein, Carbobenzoxy-L-serin und -L-threonin.
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin, N-Triflucracetyl-L-phenylalanin, N-Pormyl-L-tyrosii,
N-Acetyl-D- und -L-Tryptophan, N-Carbobenzoxy-N'-nitro-L-arginin, N-Carbobenzoxy-histidin,
N-Carbobenzyoxy-L-prolin und -hydroxyprolin, Carbobenzoxy- oder Phthalyl-glycyi-glycin,
Carbobenzoxy-L-alanyl-L-leucin, Formyl-glycyl-valyl-glycin.
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Als Isonitrile können beispielsweise emgesetzt werden: Äthyl, n-
und iso-Propyl-, Allyl-, n- und tert.-Butyl-, Cyclohexyl-,. Cyciohexenyl-, Benzyl,
Phenyl-, 2,6-Xylyl- und p-Methoxyphenyl-isocyanid, Isocyanesigsaure-tert.-butylester.
D,L- und L-α-Isocyan-isovaleriansaure-methyl- und äthylester, α-Isocyan-@-methyl-valeriansäure-methyl-
und-tert.-butylester, N-α-Isocyaniscvaleryl-valinmethylester.
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Als Löaungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise
geeignet: etnanol, Äthanol, Butanol, Methylenglykol, Äthylenglykol, Dimethylformamid,
Formamid, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Essigester,
Tetrallydrofuran, Dioxan und Diäthyläther.
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Das Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, daß man das Amin,
das Keton, die Carbonsäure und das isonitril in ungefähr äquivalenten Mengen in
einem der gemannten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -70 und +800C vereinigt.
Das Amin und das Keton können auch in Form der aus diesen beiden Komponenten erhaltenen
Schiffschen Base eingesetzt werden.
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Die Zwischenverbindung wird meist durch Verdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum und Umkristalsiemen isoliert. Die isolierte Zwischenverbindung kann dann
z. B. in einem der genannten Lösungsmittel gelöst werden und bei Temperaturen zwischen
-40 und +50°C mit einem niederen aliphatischen Alkohol behandelt werden.
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Bei Verwendung optisch aktiver Aminkomponenten ist es bei Wahl von
geeigneten Reaktionsbedingungen, die sehr stark von der gerade betrachteten Reaktion
abhängen, möglich, die Reaktion so zu führen, daß durch asymmetrische Induktion
von den möglichen diastereomeren Endprodukten bevorzugt nur eines gebildet wird.
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Die erhaltenen N-Acyl-α-aminosäureamide bzw. -peptide können,
beispielsweise als Eindickmittel für Lacke oder als Weichmacher für Polyvinylchlorid
verwendet werden.
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Beispiel 1 a) Darstellung von beiden diasteraomeren N-Benzoyl-N-α-ferrocenyl-äthyl-valin-N'-tert.-butylamide
10 g Isobutyraldehyd-N-α-ferrocenyläthylimin, auf üblichem Wege aus α-Ferrocenläthylamin
und Isobutyraldehyd dargestellt und 4,3 g Benzoesäure werden in 21,1 g Methanol
gelöst. Unter Rühren tropft man bei 200 3,5 ml tert. Butylisonitril zu. Nach 1 Stunde
wird das Lösungsmittel bei 350, Badtemperatur im Vakuum abgedampft, der Rückstand
wird in Chloroform gelöst, mit 15 g Kieselgel (0,05 - 0,20 mm, Merck) versetzt und
zur Trocknung im Vakuum eingeengt. Das auf Keselgel aufgezogene Produkt gibt man
auf eine 350 g Kieselgel gefüllte Säule und eluiert mit Cyclohexan/ Essigester (5+2).
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Man erhält 6,0 g N-Benzoyl-N-α-ferrocenyläthylvalin-N'-tert.-butylamid-
(Schmp. 147-148,5° aus Petroläther, RF 0,5 auf mit Kieselgel G (Merck) beschichteten
DO-Platten) und 4,2 g N-Benzoyl-N-α-ferrocenyläthylvalin-N'-tert.-butylamid
(Schmp. 192 -1940 aus Petroläther, RF 0,3). Die Gesamtausbeute beider diastereomerer
Valinderivate beträgt 57,5 der Theorie. b) Abspaltung der Schutzgruppe.
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500 mg des unpolaren N-Benzoyl-N-α- ferrocenyläthyl-valin-N1-tert.-butylamids
(Schmp. 147 - 148,50) werden in 10 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Das Realctionsgemisch
läßt man 1 Stunde bei 200 stehen, gießt es dann auf Eis, macht die Lösung mit wäßriger
Natriumcarbonat-Lösung schwach alkalisch und schüttelt
mit Äther
aus. Nach Trocknen mit Na2S04 wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Petroläther
(60 - 80°C) digeriert und das ungelöste N-Benzoyl-valin-N'-tert.-butylamid der Formel
abfiltriert.
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Ausbeute 280 g (99 % der Theorie) Schmp. 233 - 234°C (Lit.Schmp.
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2370) [DAS 1 212 552, Farbenfabriken Bayer AG, Erfinder: I. Ugi, K.
Offermara, 26.11.1963, 17.3.1966] Aus 500 mg N-Benzoyl-N-α-ferrocenyl-valin-N'-tert.-butylamid
(Schmp. 192 - 1940) erhält man analog 260 mg N-Benzoyl-valzn-N' tert. butylamid
(92 % d. Th.) Schmp. 236 - 239°.
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2) mit Ameisensäure aus optisch aktivem Valinderivat.
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500 mg N-Benzoyl-N-(R)-α-ferrocenyläthyl-(R)-valin-N'-tert.-butylamid
(Schmp. 144 - 145°C, das Racemat schmilzt bei 192 - 19400) werden in 5 ml Ameisensäure
gelöst. Nach 1 Stunde gießt man das Gemisch auf Wasser, neutralisiert mit wässriger
Bicarbonatlösung und extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet
sie mit Natriumsulfat und engt sie ein. Der Rückstand wird-aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 300 rnkg (94% der Theorie).
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Fp. 233 - 234°C, [α] 7D20 = + + 60.0° (c 2.0, 0, CH3COOH-CHCl3
1:1) Lit.: I.Ugi und K. Offermann, Chem. Ber. 97,. 2996 (1964).
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[α]D20= -60.9° Für das Rnantiomere.
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3) mit Kieselgel/ Salzsäure.
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0,41 g N-Benzoyl-N-α-ferrocenyläthylvalin-N'-tert.butylamid
(Schmp. 147 - 148,7°C) werden in 5 ml Benzol gelöst und 1,54 g Kieselgel (0,05 -
0,20 mm, Merck) versetzt, das man vorher mit 1,5 ml 2 n Salzsäure zur Trockene eingedampft
hat. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, saugt dann das Kieselgel ab
und wäscht mit Benzol mehrmals nach.
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Die Substanz wird aus dem Kieselgel mit Methanol eluiert.
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Man engt die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol
um. Ausbeute, 200 mg (76.4% der Theorie) Fp. 237 - 238°C.
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Beispiel 2 a) Darstellung der beiden diastereomeren N-Benzoyl-N-2-trimethylsilyl-ferrocenylmethylvalin-N'-tert.-butylamide.
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0,97 g Isobutyraldehyd-2-trimethylsilyl-ferrocenylmethylimin werder
zusammen mit 0,347 g Benzoesäure in 135 g Methylenchlorid gelöst, bei -600Cbis -70°C
tropft man 1 ml tert.-Butylisonitril 2U. Nach 5 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch
auf Wasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus, das dann mit 2%iger Phosphorsäure
und dann mit 2 n Natronlauge gewaschen wird. Die Nethylenchloridphase wird mit Natriumsulfat
getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig
Benzol-5%-Aceton gelöst und auf eine mit Kieselgel (0,05 -0,20 mm, Merck) gefüllte
Säule gegeben und mit Benzol-5% Aceton eluiert.
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Man erhält 320 mg N-Benzoyl-N-2-trimethylsilyl-ferrocenylmethylvalin-N'-tert.-butylamid
(Schmp. 142 - 143,500 aus Methanol, RF 0,7 für DC auf Kieselgel in Benzol-5% Aceton)
und 920 mg N-Benzoyl-N-2-trimethylsilyl-ferrocenyl-methylvalin
-N1-tert.-buty)iamid
(Schmp. 166-166,5°C aus Cyclohexan, RF 0,6). Die Gesamtausbeute beider diastereomerer
Valinderiyate beträgt 80,0 % der Theorie. b) Abspaltung der Schutzgruppe.
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300 mg N-Benzoyl-N-2-trimethylsilyl-ferrocenylmethylvalin-N'-tert.-butylamid
(Schmp. 166- 166,50) erden in 5 ml Benzol gelöst und mit 2,5 g Kieselgel (0,05 -
0,20 mm, Merck) versetzt, das man vorher mit 2,5 ml 2 n Salzsäure zur Trockene eingedampft
hat. Nach 30 Minuten stehen bei Raumtemperatur saugt man ab und wäscht das Kieselgel
solange mit Benzol, bis das Filtrat farblos wird. Danii eluiert man das Kieselgel
mit Methanol. Nachdem das Methanol abdestillier. t. w. orden. ist, wird der Rückstand
aus Isopropanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 130 mg (84,4 % der Theorie). Schmp. 235,5 - 23700.
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Das in die Reaktion eingesetzte Esobutyraldehyd-2-trimethylsilyl-£errocenyl-methylimin
wird folgendermaßen hergestellt:
238 g N-(2-? rimethylsilyl-ferrocenylmethyl)-N, N-dimethylammoniumjodid (dargestellt
nach G. Marr, J. organometallic Chem. i, 147-151 (1967) ) löst man in einem Gemisch
von 1,2 1 Glykoldimethyläther und 800 ml Wasser. Nachdem man 238 g Natriumazid zugegeben
hat, wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 1000 gerührt. Dann gibt man es auf
viel Wasser und schüttelt mit Chloroform aus. Nachdem man die Chloroformphase
mit
Na2SO4 getrocknet hat, engt man ein. Der Rückstand wird gleich weiterverarbeitet.
Ausbeute: 144 g.
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(88% der Theorie). IR: Azid-Bande bei 2100 cm
12,5 g 2-Trimethylsilyl-ferrocenylmethylazid löst man in 300 ml Glykolminomethylester.
Bei 25°C tropft man eine Lösung von 14 g Zinn-(II)-chlorid und 35 g KOH in 105 ml
Wasser zu. Wenn kein Stickstoff mehr entweicht, gibt man das Reaktionsgemisch. auf
Wasser. Man Schüttelt mit Chloroform aus, wäscht die organische Phase mit Wasser,
trocknet mit Na2SO4 und engt ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
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Kp.0,03 93-97°C. Ausbeute: 7,5 g (65% der Theorie).
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4,9 g 2-Trimethylsilyl-ferrocenyl-methylamin wurden in 15 ml Methylenchlorid
geläst. Bei 0°C tropft man 1,23 g Isobutyraldehyd zu. Man lä#t das Reaktionsgemisch
über-Nacht bei 0°O stehen. Das abgeschiedene Wasser wird mit Na2SO4 entfernt, man
filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Kp0,05 106 -108°C. Ausbeute: 5,1 g (89%).
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Beispiel 3 a) Darstellung von N-α-Ferrocenyläthyl-N-phenoxy-acetyl
l-aminocyclohexancarbonsäure-N'-carbäthoxy-methylamid.
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Man löst 11,5 g α-Ferrocenyläthylamin und 4,9 g Cyclohexanon
in 30 ml Methylenchlorid, zu dieseriösung tropft man eine Lösung vo 7,5 g Phenoxyessigsäure
in 50 ml Methanol. Bei Raumtemperatur gibt man dann 5,7gin 10 ml Methanol gelösten
IsocyanoeEsigsäureäthylester langsam zu. Mach 4 Tagen gießt -man das Reaktionsgemisch
auf 250 ml Wasse-, schüttelt mit Methylenchlorid aus , trocknet die organische Phase
mit Na2SO4 und engt im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert nach einigen Tagen,
derK'ristallbrei wird mit heißem Cyclohexan digeriert und die Kristalle werden abgesaugt.
Ausbeute: 19,0 g (63% der Theorie, bezogen auf eingesetztes α-Ferrocenyläthylamin).
Fp. 119.50 - 120.5°C. b) Abspaltung der Schutzgruppe
2 g N-α-Ferrocenyläthyl-N-phenoxyacetyl-l-amino-cyclohexancarbvonsäure-N'-carbäthxymethlamid
werden in 10 ml 98%iger
Ameisensäure gelöst. Nach 45 Minuten gibt
man das Gemisch auf 150 ml Wasser, neutralisiert mit wässriger NaHC03-Lösung und
schüttelt mit Äther aus. Die Ätherphase engt man ein, der Rückstand wird in 2 n
Natronlauge aufgenommen und 2 Stunden auf 500C erwärmt. Man schüttelt mit Chloroform
die unpolaren Ferrocenanteile aus, säuert die wässrige Phase mit konz. Salzsäure
an und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus, trocknet die vereinigten Chloroformphasen
mit Na2O4 und engt dann ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, dann versetzt
man mit viel Petroläther, die. ausgefallenen Kristalle saugt man ab. Ausbeute: l,
O g (88% der Theorie).
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Fp. 159 - 16000. Der Methylester shmilzt bei 86 - 87°C.
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Beispiel 4 a) Darstellung der vier diastereomeren N-Benzoyl-N-O(-ferrocenyläthyl-3-methyl-3-phenyl-alanin-N'-tert.-butylamide.
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14,7 g Hydratropaaldehyd-N-(S)-α-ferrocenyläthylimin (Kp 0,35
182°C), dargestellt auf üblichem Wege aus Hyd-ratropaaldehyd und (S)-α-Ferrocenyläthylamin
([αD20 20,6°), und 5,2 g Benzoesäure werden in 27,7 g Methanol gelöst.
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Man tropft unter Rühren 4,26 ml tert.-Butylisonitril bei Raumtemperatur
zu. Nach 5 Stunden engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und trennt die Diastereomeren
über eine Kieselgelsäule, indem man mit Petrolather -25% Essigester eluiert. Die
einzelnen diastereomenn 3-Methyl-3-phenyl-alanin-Derivate konnten nicht kristallin
erhalten werden. Ihre RF-Werte auf mit Kieselgel G (Merck) beschichteten DC-Platen
sind, wenn man Petroläther-25% Essigester als Laufmittel benutzt: Diastereomerer
I RF 0,55 Diastereomerer II RF 0,37 Diastereomerer III RF 0,25 Disstereomerer IV
RF 0, 17 b) Abspaltung der Schutzgruppe.
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1. 400 mg des Diastereomeren I werden in 5 ml Ameisensäure aufgenommen
und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen.
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Dann gießt man das Gemisch auf Wasser, neutralisiert mit 10%iger Sodalösung
und schüttelt mit Äther aus. Die Xtherphase wäscht man mit Wasser, trocknet und
engt sie im Vakuum
ein. Der Rückstand wird mit siedendem Petroläther
digeriert, nach Abkühlen filtriert man ab. Der feste Rückstand wird aus Petrolather
umkristallisiert. Ausbeute 170 g (69% der Theorie), Fp. 273°C, [α]36520 -151,0°,
(C = 0,84, Benzol-Methanol 4:1).
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2. 500 mg des Diastereomeren II ergeben analog 210 mg N-Benzoyl-3-methyl-3-phenylalanin-N'-tert.-butylamid,
(68,5% der Theorie), Fp. 229 - 230C (Isopropanol), [α]36520 -23,1° (C = 0,02,
Benzol-Methanol 4:1).
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3. 210 mg des Diastereomeren III ergeben analog 90 mg N-Benzoyl-3-methyl-3-phenylalanin-N'-tert.-butylamind.
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(69,3% der Theorie), Fp. 274°C, (Isopropanol), [α]36520 -150,0°
(C = 0,80, Benzol-Methanol 4:1).
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4. 500 mg des Diastereomeren IV ergeben analog 200 mg N-Benzoyl-5-methyl-3-phenylalanin-N'-tert.-butylamid,
(65.5% der Theorie), Pp. 228 - 229°C (Isopropanol), [α]36520 +23,0°C (O =
0,80, Benzol-Methanol 4:1)