DE1620382C3 - 8-substituted 10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f,) thiepines and process for their preparation - Google Patents
8-substituted 10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f,) thiepines and process for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 8-substituierte 10-(4-Methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepine der allgemeinen Formel IThe invention relates to 8-substituted 10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepine of the general formula I.
CH3 CH 3
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, einen Methoxy- oder Methylmercaptorest, einen Methansulfonyl- oder einen Dimethylsulfamoylrest bedeutet, sowie deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.wherein R is an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a methoxy or methyl mercapto radical, denotes a methanesulfonyl or a dimethylsulfamoyl radical, as well as their salts and a method for producing the same.
Die neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze kennzeichnen sich in überraschender Weise durch ihre außerordentliche pharmakodynamische Wirksamkeit. Man kann sie als eine neue Gruppe von multipotenten neuro- und psychotropen Stoffen betrachten. Am meisten ausgeprägt ist ihre zentraldämpfende und neuroleptische Aktivität, die in einer Reihe von pharmakologischen Testen festgestellt wurde. So zeigen z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen im Test des rotierenden Stabes eine sehr starke und langdauernde dämpfende Wirkung, weiche bedeutend stärker als die des Chlorpromazins ist. Die mittlere wirksame Dosis beträgt bei diesen Stoffen Zehntel von Mikrogrammen pro kg des Versuchstiergewichtes (s. Tabelle). In diesem Test tritt die Wirkung in 10 Minuten nach der intravenösen Verabreichung ein und ist noch nach 24 Stunden merkbar.The new heterocyclic compounds of the general Formula I and its salts are surprisingly characterized by their extraordinary properties pharmacodynamic effectiveness. They can be seen as a new group of neuro- and multipotent consider psychotropic substances. Its central and neuroleptic depression is most pronounced Activity detected in a series of pharmacological tests. So show z. B. the invention Connections in the test of the rotating rod have a very strong and long-lasting damping Effect that is significantly stronger than that of chlorpromazine. The mean effective dose is for these substances tenths of micrograms per kg of the test animal weight (see table). In this test The effect occurs 10 minutes after intravenous administration and is still after 24 hours noticeable.
Besonders typisch ist ferner die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die lokomotorische Aktivität bei den Mäusen. In diesem Test ist der Unterschied zwischen den neuen Verbindungen und Chlorpromazin noch deutlicher, und zwar zugunsten der neuen Stoffe. Bei der Anwendung der Strahlmethode nach Dews dämpfen die erfindungsgemäßen Verbindungen die lokomotorische Aktivität der Mäuse (je drei in Glaszylindern untergebracht) auf 50% des durchschnittlichen Kontrollwertes in Gaben von 30 bis 100 mg/kg, während Chlorpromazin erst in einer Gabe von 700 mg/kg wirksam ist. Da die Toxizität der neuen Verbindungen ungefähr dieselbe wie die des Chlorpromazins ist (s. Tabelle), geht daraus hervor, daß sie einen vielfach günstigeren therapeutischen Index besitzen.The action of the compounds according to the invention on the locomotor is also particularly typical Activity in the mice. In this test is the difference between the new connections and chlorpromazine even more clearly, in favor of the new substances. When using the Dews beam method dampen the invention Connections the locomotor activity of the mice (three each housed in glass cylinders) to 50% of the mean control value in doses of 30 to 100 mg / kg, while chlorpromazine is only effective at a dose of 700 mg / kg. Since the toxicity of the new compounds is about the same as is that of chlorpromazine (see table), it follows from this that it is a much more favorable therapeutic one Own index.
In lOmal kleineren Gaben als Chlorpromazin (0,1 mg/kg intravenös) potenzieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Thiopentalnarkose bei der Maus (s. Tabelle), und in ähnlichen Gaben setzen sie significant die Körpertemperatur der Mäuse herab. Mit Gaben von 1,0 bis 2,5 mg/kg i. p. läßt sich die typische kataleptische Wirkung bei den Ratten hervorrufen. In doses ten times smaller than chlorpromazine (0.1 mg / kg intravenous) potentiate the compounds according to the invention in thiopental anesthesia Mouse (see table), and in similar doses they significantly reduce the body temperature of the mice. With doses of 1.0 to 2.5 mg / kg i.v. p. the typical cataleptic effect can be produced in rats.
In Versuchen in vivo bei den Ratten dämpfen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Serotoninwirkung nach ihrer subplantaren Applikation in die hintere Pfote, und zwar ab 0,5 mg/kg i. p. Sie zeigen auch histaminantagonistische und antiemetische Aktivität. In in vivo experiments on rats, the compounds according to the invention dampen the effect of serotonin after their subplantar application in the rear paw, from 0.5 mg / kg i. p. they show also histamine antagonistic and antiemetic activity.
Die typischen Verbindungen gemäß der Erfindung sind 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (in Form des Maleats), ferner 8-Methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (ebenfalls in Form des Maleats). In der nachfolgenden Tabelle wird die Toxizität und die zentraldämpfende Wirksamkeit in den drei Grundtesten mit der Toxizität und mit der Aktivität des Chlorpromazins und des 10-(4-MethyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepins [im Benzolkern nicht substituierter Grundkörper der Gruppe von neurotrop aktiven lO-Piperazino-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinderivaten] zahlenmäßig verglichen. Aus den angegebenen Werten und berechneten therapeutischen Indizes geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen bedeutenden Fortschritt sowohl gegenüber der Grundsubstanz der chemischThe typical compounds according to the invention are 8-methyl-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin (in the form of the maleate), also 8-methoxy-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin (also in the form of maleate). The table below shows the toxicity and the central damping effectiveness in the three basic tests with the toxicity and with the activity of the Chlorpromazine and des 10- (4-MethyIpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepine [basic structure of the group of neurotropically active lO-piperazino-lO.ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepine derivatives that is unsubstituted in the benzene nucleus] compared numerically. From the given values and calculated therapeutic Indices indicate that the compounds of the invention represent a significant advance both towards the basic substance of the chemically
entsprechenden Gruppe als auch gegenüber Chlorpromazin, d. i. dem typischen Vertreter der Neuroleptika der Phenthiazinreihe, darstellen.corresponding group as well as against chlorpromazine, d. i. the typical representative of the neuroleptics of the phenthiazine series.
In der klinischen Praxis liegt der Schwerpunkt der therapeutischen Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem in der Psychiatrie. Sie sind geeignet zur Behandlung von Psychosen verschiedener Genese, emotioneller Spannung, Angst, Unruhe, motorischen Erregungszuständen, Melancholie, Schizophrenie, paranoid-halluzinatorischen Zustandsbildern, Agitiertheit und psychosomatisch bedingten Störungen in allen Bereichen der prophylaktischen und therapeutischen Medizin und ähnliche.In clinical practice, the focus is on the therapeutic application of the invention Connections especially in psychiatry. They are suitable for the treatment of various psychoses Genesis, emotional tension, fear, restlessness, motor states of excitement, melancholy, schizophrenia, paranoid-hallucinatory conditions, agitation and psychosomatic ones Disorders in all areas of prophylactic and therapeutic medicine and the like.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 8-substituierten 10-(4-Methylpiperazino-10,lldihydrodibenzo(b,f)thiepine der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ester sekundärer Alkohole der allgemeinen Formel IIThe process for the preparation of the 8-substituted 10- (4-methylpiperazino-10, lldihydrodibenzo (b, f) thiepine according to the invention of the general formula I is characterized in that esters of secondary alcohols of the general Formula II
OHOH
worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, insbesondere entsprechende Halogenide, mit N-Methylpiperazin umsetzt und die erhaltenen basischen Produkte mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.wherein R has the meaning given in formula I, in particular corresponding halides, with N-methylpiperazine converts and the basic products obtained with inorganic or organic acids converted into the corresponding salts.
Üblicherweise kann die Kondensierung des entsprechenden Chlorderivats mit 1-Methylpiperazin, z. B. durch Erhitzen beider Komponenten auf Temperaturen um 100° C entweder ohne Lösungsmittel oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln (Äther, Alkoholen, aromatischen Kohlenwasserstoffen), gegebenenfalls in Gegenwart von alkalisch reagierenden Kondensationsmitteln (Alkalimetallcarbonaten, Pyridin, Triäthylamin usw.), durchgeführt werden. Die durch Neutralisierung der Basen erhaltenen Salze sind vorwiegend kristalline Stoffe, die mäßig wasserlöslich find. Soweit man zur Neutralisierung eine pharmakologisch gee:gnete Säure verwendet, sind die gewonnenen Salze zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen geeignet.Usually, the condensation of the corresponding chlorine derivative with 1-methylpiperazine, z. B. by heating both components to temperatures around 100 ° C either without solvents or in suitable organic solvents (ether, alcohols, aromatic hydrocarbons), optionally in the presence of alkaline condensing agents (alkali metal carbonates, pyridine, triethylamine, etc.). The salts obtained by neutralizing the bases are predominantly crystalline substances which are moderately water-soluble. As far as can a pharmacologically gee for neutralization: using solenoid coils acid, the salts obtained are suitable for the production of pharmaceutical preparations.
Bericht über VergleichsversucheReport on comparison tests
Zu den Vergleichsprüfungen wurden folgende Verbindungen herangezogen:The following compounds were used for the comparison tests:
I. 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,
II. 8-Methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, I. 8-Methyl-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin,
II. 8-methoxy-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin,
III. 8-Methylmercapto-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, III. 8-methylmercapto-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin,
IV. 8-Methansulfonyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, IV. 8-Methanesulfonyl-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin,
V. 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, V. 8- (Dimethylsulfamoyl) -10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin,
VI. 8-Nitro-10-(4-methylpiperazino)-VI. 8-nitro-10- (4-methylpiperazino) -
10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin,10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin,
und als Vergleichsstoff Chlorpromazin.and as a comparative substance chlorpromazine.
Die angeführten Verbindungen wurden den Versuchstieren in Form ihrer Salze (Maleate oder Methansulfonate, das Chlorpromazin als Hydrochlorid) verabreicht, die in der Tabelle enthaltenen Zahlenangaben stellen jedoch auf die Basen umgerechnete Werte dar.The compounds listed were given to the test animals in the form of their salts (maleates or methanesulfonates, the chlorpromazine as hydrochloride) administered, the figures given in the table however, represent values converted to the bases.
In erster Linie wurde die akute Toxizität an Män-^n bei intravenöser und/oder oraler Verabreichung c'urchgeführt. Es wurden Weibchen in Gruppen zu je 10 Tieren benutzt und das Eingehen der Tiere 48 Stunden nach der Verabreichung verfolgt. Die ResultateThe acute toxicity in men was primarily investigated in the case of intravenous and / or oral administration c 'carried out. There were females in groups of each 10 animals used and the death of the animals followed 48 hours after the administration. The results
ίο sind in der Tabelle in Form der üblichen mittleren Letaldosen LD50 in mg/kg angegeben.ίο are given in the table in the form of the usual mean lethal doses LD 50 in mg / kg.
Zur Bewertung der dämpfenden Wirkung wurde bei allen Stoffen der Drehstabtest an Mäusen angewendet, bei dem die Wirkung auf die motorische Koordinierung verfolgt wurde. Die Fähigkeit von Mäuseweibchen, sich für die Dauer von 1 Minute auf dem horizontal rotierenden Stab zu halten, wurde an Gruppen zu je 10 Tieren ermittelt. Die Zeitabstände zwischen der intravenösen Verabreichung des Stoffes und der Bestimmung der Koordinierung betrugen 5, 10, 15, 30, 45 und 60 Minuten.To evaluate the dampening effect, the torsion bar test on mice was used for all substances. in which the effect on motor coordination was followed. The ability of female mice Holding on to the horizontally rotating rod for 1 minute was turned on Groups of 10 animals each determined. The time intervals between intravenous administration of the substance and the determination of the coordination were 5, 10, 15, 30, 45 and 60 minutes.
Bei oraler Verabreichung betrugen diese Zeitabstände 15, 30, 45, 60, 90 und 120 Minuten. Die in der Tabelle angeführten Werte stellen mittlere Wirksamkeitsdosen ED50 in mg/kg, die eine Störung der Koordinierung während der maximalen Wirkung der Stoffe herrufen, dar.In the case of oral administration, these time intervals were 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes. The values listed in the table represent mean effective doses ED 50 in mg / kg, which cause a disturbance of the coordination during the maximum effect of the substances.
Ebenfalls für die Bewertung der dämpfenden Wirkung wurde ein Teil der Stoffe im Test angewendet, bei dem die Wirkung der Stoffe auf die lokomotorische Aktivität der Mäuse mittels der Lichtstrahlmethode nach Dews (Brit. J. Pharmacol, 8, 46,1953) verfolgt wurde. Es wurden Mäusemännchen herangezogen, die in Gruppen zu dritt in Glaszylindern für die Dauer von 15 Minuten in einen Dunkelraum gebracht wurden. Für jede Dosis wurden fünf Tiergruppen verwendet. Der Zeitabstand zwischen der intravenösen Verabreichung des Stoffes und der Bestimmung der Aktivität betrug 30 Minuten. Statistisch wurde diejenige Dosis errechnet, die die lokomotorische Aktivität auf 50% des Durchschnittswertes behindert (D50 in mg/kg).Also for the evaluation of the dampening effect, some of the substances were used in the test, in which the effect of the substances on the locomotor activity of the mice was followed by means of the light beam method according to Dews (Brit. J. Pharmacol, 8, 46, 1953). Male mice were used, which were placed in groups of three in glass cylinders for a period of 15 minutes in a dark room. Five groups of animals were used for each dose. The time interval between intravenous administration of the substance and the determination of the activity was 30 minutes. That dose was calculated statistically which hinders the locomotor activity to 50% of the average value (D 50 in mg / kg).
Zur Bewertung der neuroleptischen Aktivität wurde bei allen Stoffen der Katalepsietest an Ratten angewendet. Dabei wurde die kataleptische Wirkung (B 0 i s s i e r und Simon, Therapie, 18, 1257, 1963) an Rattenweibchen (Gewicht 100 bis 140 g) ermittelt. Als kataleptisch wurde dasjenige Tier betrachtet, das in der Lage mit gekreuzten Pfoten für die Dauer von 5 Sekunden verharrte. Die einzelnen Stoff gaben wurden intraperitoneal Gruppen zu je 10 Tieren verabreicht und die Katalepsie in halbstündigen Zeitabständen während 4 Stunden ermittelt. Aus den im Verlauf des ganzen Versuches gewonnenen Optimalwerten wurden die mittleren Wirksamkeitsgaben (ED50), die eine Katalepsie bei 50% der Tiere hervorrufen, bestimmt. Diere Werte sind in der Tabelle angeführt.To evaluate the neuroleptic activity, the catalepsy test on rats was used for all substances. The cataleptic effect (B 0 issier and Simon, Therapy, 18, 1257, 1963) was determined on female rats (weight 100 to 140 g). The animal that remained in the position with crossed paws for a period of 5 seconds was regarded as cataleptic. The individual substances were administered intraperitoneally to groups of 10 animals each, and catalepsy was determined at half-hour intervals for 4 hours. The mean efficacy values (ED 50 ) which cause catalepsy in 50% of the animals were determined from the optimal values obtained over the course of the entire experiment. These values are given in the table.
Bei einem Teil der Stoffe wurde eine Potenzierung der Thiopentalnarkose ermittelt, und in der Tabelle
sind Schwellendosen angegeben, die die Dauer der Narkose bei Mäusen nach intravenöser und/oder oraler
Verabreichung signifikant verlängern. Die Schwellengaben D sind gleichfalls in mg/kg angegeben.
Ebenfalls bei einem Teil der Stoffe wurde ihre hypothermische Wirkung an Mäusen ermittelt. Die
in der Tabelle angeführten Werte (Gaben) D (in mg/kg) sind Schwellengaben, die statistisch die Körpertemperatur
der Mäuse signifikant herabsetzen.A potentiation of thiopental anesthesia was determined for some of the substances, and threshold doses are given in the table which significantly increase the duration of anesthesia in mice after intravenous and / or oral administration. The threshold doses D are also given in mg / kg.
The hypothermic effect of some of the substances was also determined on mice. The values (doses) D (in mg / kg) listed in the table are threshold doses which statistically significantly lower the body temperature of the mice.
1. Alle Gaben sind in mg/kg angegeben.1. All doses are given in mg / kg.
2. Soweit der Stoff in allen Testen intravenös verabreicht ist, wurde er im Katalepsietest intraperitoneal verabreicht. 2. As far as the substance is administered intravenously in all tests, it was administered intraperitoneally in the catalepsy test.
reichungAppointment
reaching
LD60 toxicity
LD 60
ED50 Torsion bar test
ED 50
Aktivität D50 Locomotive
Activity D 50
ED50 catalepsy
ED 50
potenz DThiopental
potency D
thermie DHypo
thermie D
p. o.iv
po
3638
36
1,50.049
1.5
4,01.3
4.0
0,250.01
0.25
0,50.05
0.5
p. O.iv
p. O.
9451
94
1,90.094
1.9
10,51.95
10.5
1,00.01
1.0
0,50.025
0.5
promazinchlorine
promazin
p. o.iv
po
19852.2
198
8,2 0.585
8.2
4,80.693
4.8
16,08.6
16.0
2,50.25
2.5
5,00.25
5.0
Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Stoffe in den angewandten Testen 2- bis lOmal wirksamer als Chlorpromazin, wobei ihre Toxizität bei intravenöser Verabreichung überwiegend mit dem Chlorpromazin vergleichbar ist und bei oraler Verabreichung sind sie 2- bis 3mal toxischer, was jedoch für die Stoffe immer noch günstigere therapeutische Indizes gewährleistet.As can be seen from the table, the substances according to the invention are in the tests used 2 to Ten times more effective than chlorpromazine, with theirs Toxicity with intravenous administration is predominantly comparable with the chlorpromazine and with oral administration Administration they are 2 to 3 times more toxic, but this is still more beneficial therapeutic for the substances Indices guaranteed.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. In diesen Beispielen ist auch die Herstellung der Zwischen- und Ausgangsprodukte, welche überwiegend neue Verbindungen sind, angegeben. The following examples are intended to explain the invention in more detail. In these examples is also the Production of the intermediate and starting products, which are predominantly new compounds, indicated.
1. 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin 1. 8-Methyl-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Ein Gemisch von 6,7 g S-Methyl-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 11 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 3 Stunden auf 100 bis 1100C und läßt es bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 70 ml Wasser und extrahiert es dreimal mit 50 ml Benzol. Aus der Benzollösung überführt man das basische Produkt durch Schütteln in 60 ml verdünnte Salzsäure (1: 3), die saure wäßrige Lösung verdünnt man mit Wasser, filtriert sie und macht sie mit einer 20%igen NaOH-Lösung alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base extrahiert man mit Benzol, den Extrakt wäscht man mit Wasser und mit gesättigter NaCl-Lösung und trocknet ihn mit wasserfreiem Kaliumcarbonat. Danach dampft man das Benzol ab, löst den Rückstand in einem kleinen Volumen siedenden Äthanols und versetzt diese Lösung mit 6,0 g Maleinsäure. Das auskristallisierte Salz kristallisiert man aus siedendem Äthanol um. Man gewinnt in einer Ausbeute von 6,9 g reines 8-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin - Hydrogenmaleat, welches bei 160 bis 162° C schmilzt und analytisch der vorausgesetzten Bruttoformel C28H32N2O8S entspricht. Es löst sich in kaltem Wasser zu l%iger Lösung.A mixture of 6.7 g S-methyl-lO-chloro-lO.ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin and 11 ml of N-methylpiperazine is heated for 3 hours at 100 to 110 0 C and allowed to stand at room temperature overnight . The reaction mixture is mixed with 70 ml of water and extracted three times with 50 ml of benzene. The basic product is transferred from the benzene solution by shaking it into 60 ml of dilute hydrochloric acid (1: 3), the acidic aqueous solution is diluted with water, filtered and made alkaline with a 20% NaOH solution. The liberated base is extracted with benzene, the extract is washed with water and with saturated NaCl solution and dried with anhydrous potassium carbonate. The benzene is then evaporated off, the residue is dissolved in a small volume of boiling ethanol and 6.0 g of maleic acid are added to this solution. The crystallized salt is recrystallized from boiling ethanol. A yield of 6.9 g of pure 8-methyl-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-hydrogen maleate, which melts at 160 to 162 ° C. and analytically of the assumed gross formula is obtained C 28 H 32 N 2 O 8 S corresponds to. It dissolves in cold water to form a 1% solution.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-MethyllO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzoib.Qthicpin stellt man aus der bekannten 4'-Methyldiphenylsulfid-2-carbonsätre auf folgende Weise her:The 8-methyllO-chloro-10.ll-dihydrodibenzoib.Qthicpin used as starting material is made from the known 4'-methyldiphenylsulfide-2-carboxylic acid in the following way:
Eine Suspension von 43,0 g der genannten Säure in 700 ml abs. Äther reduziert man mit einer Lösung von 14,0 g Lithiumaluminiumhydrid in weiteren 200 ml Äther. Nach langsamem Vermischen beider Komponenten kocht man das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß und zersetzt es nach Abkühlen vorsichtig tropfenweise mit 15 ml Wasser und danach mit verdünnter Schwefelsäure. Die ätherische Schicht trennt man ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum. Man erhält 34,4 g 2-Hydroxymethyl-4'-methyldiphenylsulfid mit Kp.5 = 185 bis 188°C.A suspension of 43.0 g of said acid in 700 ml of abs. Ether is reduced with a solution of 14.0 g of lithium aluminum hydride in another 200 ml of ether. After slowly mixing the two components, the reaction mixture is refluxed with stirring for 4 hours and, after cooling, it is carefully decomposed dropwise with 15 ml of water and then with dilute sulfuric acid. The ethereal layer is separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the ether, the residue is distilled in vacuo. 34.4 g of 2-hydroxymethyl-4'-methyldiphenyl sulfide with a boiling point of 5 = 185 to 188 ° C. are obtained.
Zu einer Lösung von 33,1 g dieses Alkohols in 11,4 g abs. Pyridin tropft man langsam unter Rühren und äußerem Kühlen 17,1 g Thionylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch rührt man 1 Stunde unter ständigem äußeren Kühlen mit Eis und Wasser, danach noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Nach Verdünnen mit Wasser extrahiert man mit Äther. Die ätherische Lösung wäscht man mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung, mit Wasser und mit gesättigter NaCI-Lösung, trocknet sie mit Calciumchlorid und arbeitet durch Destillation auf. In einer Ausbeute von 28,7 g gewinnt man 2-Chlormethyl-4'-Methyldiphenylsulfid mit Kp.5 = 178 bis 1800C, welches durch Stehen auskristallisiert und nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 37 bis 38° C schmilzt.To a solution of 33.1 g of this alcohol in 11.4 g of abs. Pyridine is slowly added dropwise with stirring and external cooling, 17.1 g of thionyl chloride. The reaction mixture is stirred for 1 hour with constant external cooling with ice and water, then for a further 1 hour at room temperature. After dilution with water, it is extracted with ether. The ethereal solution is washed with a 5% sodium carbonate solution, with water and with saturated NaCl solution, dried with calcium chloride and worked up by distillation. In a yield of 28.7 g is recovered of 2-chloromethyl-4'-methyldiphenyl sulfide with Kp. = 178 5 melts to 180 0 C, which crystallizes on standing and after recrystallisation from petroleum ether at 37 to 38 ° C.
Zu einer Lösung von 7,0 g Natriumcyanid in 15 ml Wasser und 30 ml Äthanol setzt man eine Lösung von 22,8 g des obigen Chlorids in 30 ml Dioxan zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen dampft man die flüchtigen Anteile im Vakuum ab, und den Rückstand schüttelt man nach Verdünnen mit Wasser mit Benzol aus. Die Benzollösung wäscht man mit Wasser, mit gesättigter NaCl-Lösung und trocknet sie. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 21,8 g 2-Cyanmethyl-4'-methyldiphenylsulfid, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 61 bis 620C schmilzt.A solution of 22.8 g of the above chloride in 30 ml of dioxane is added to a solution of 7.0 g of sodium cyanide in 15 ml of water and 30 ml of ethanol, and this mixture is refluxed with stirring for 6 hours. After cooling, the volatile components are evaporated off in vacuo, and the residue is extracted with benzene after dilution with water. The benzene solution is washed with water and with saturated NaCl solution and dried. Evaporation of the solvent gives 21.8 g of 2-cyanomethyl-4'-methyldiphenyl sulfide, which melts at 61 to 62 ° C. after recrystallization from methanol.
F.s läßt sich auch durch Destillation reinigen. Kp. = 189 bis 19O0C.Fs can also be purified by distillation. Bp = 189 to 19O 0 C.
Z einer Lösung von 20,0 dieses Nitrils in 110 ml Äu.anol gibt man eine Lösung von 22 g KOH inA solution of 22 g of KOH in
40 ml Wasser zu und kocht dieses Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß, dampft Äthanol zum größeren Teil ab und säuert die zurückbleibende Flüssigkeit nach Abkühlen mit Salzsäure an. Nach Absaugen des ausgeschiedenen Produktes kristallisiert man es aus wäßrigem Äthanol um. Die Ausbeute beträgt 16,8 g reiner 4'-Methyl-diphenylsulfid-2-essigsäure mit F. 116 bis 1170C (Benzol—Petroläther).40 ml of water are added and this mixture is refluxed for 6 hours, the greater part of the ethanol is evaporated and the remaining liquid is acidified with hydrochloric acid after cooling. After the precipitated product has been filtered off with suction, it is recrystallized from aqueous ethanol. The yield is 16.8 g of pure 4'-methyl-diphenylsulfide-2-acetic acid with F. 116-117 0 C (benzene-petroleum ether).
Ein Gemisch von 70 g Polyphosphorsäure und 8,8 g der obigem Säure erhitzt man 1 Stunde auf HO0C, 3 Stunden auf 14O0C, und nach Abkühlen zersetzt man es mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Den Benzolextrakt wäscht man mit einer Sodalösung, mit Wasser, mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ab. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Petroläther erhält man 7,9 g 8-Methyl-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 68 bis 69° C. Das Infrarotspektrum des Produktes weist ein typisches Absorptionsband bei 1686 cm"1 auf, welches einer mit dem aromatischen Kern konjugierten Ketogruppe entspricht.A mixture of 70 g of polyphosphoric acid and 8.8 g of the above acid is heated for 1 hour to HO 0 C, 3 hours to 14O 0 C, and after cooling it is decomposed with water and extracted with benzene. The benzene extract is washed with a soda solution, with water, with saturated NaCl solution, dried over sodium sulfate and evaporated. By crystallizing the residue from petroleum ether, 7.9 g of 8-methyl-10-oxo-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin with a mp of 68 to 69 ° C. The infrared spectrum of the product shows a typical absorption band at 1686 cm " 1 , which corresponds to a keto group conjugated to the aromatic nucleus.
Eine Lösung von 10,9 g dieses Ketons in 35 ml Dioxan und 35 ml 90°/0igen Methanols reduziert man mit 5,5 g Natriumborhydrid. Das Reaktionsgemisch läßt man 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft es unter vermindertem Druck ab, und den Rückstand schüttelt man mit Wasser und einem Äther-Benzol-Gemisch (1: 1) durch. Die abgetrennte organische Phase wäscht man mit Wasser und mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ab.A solution of 10.9 g of this ketone in 35 ml of dioxane and 35 ml of 90 ° / 0 solution of methanol was reduced with 5.5 g of sodium borohydride. The reaction mixture is left to stand for 12 hours at room temperature, it is evaporated under reduced pressure, and the residue is shaken with water and an ether-benzene mixture (1: 1). The separated organic phase is washed with water and with saturated NaCl solution, dried with sodium sulfate and evaporated.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Petroläther gewinnt man 9,9 gS-Methyl-lO-hydroxy-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 70 bis 720C.By crystallization of the residue from petroleum ether to win 9.9 gP-methyl-lO-hydroxy-lO.ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin with F. 70 to 72 0 C.
Zu einer Lösung von 9,6 g dieser Verbindung in 80 ml abs. Benzol setzt man 5 g wasserfreies Calciumchlorid in Pulverform und sättigt dieses Gemisch mit wasserfreiem Chlorwasserstoff 1 Stunde lang. Nach Filtrieren und Abdampfen des Filtrats kristallisiert man den Rückstand aus Petroläther um. Ausbeute 9,4 g 8-Methyl-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin mit F. 127 bis 1280C.To a solution of 9.6 g of this compound in 80 ml of abs. Benzene is added to 5 g of anhydrous calcium chloride in powder form and this mixture is saturated with anhydrous hydrogen chloride for 1 hour. After filtering and evaporating the filtrate, the residue is recrystallized from petroleum ether. Yield: 9.4 g of 8-methyl-10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin with F. 127-128 0 C.
2. 8-tert.Butyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin 2. 8-tert-Butyl-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Ein Gemisch aus 12 g rohem 8-tert.Butyl-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 22 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 4 Stunden auf 1100C und arbeitet dann ähnlich wie im Beispiel 1 auf. Die erhaltene rohe Base löst man mit 6,0 g Maleinsäure in siedenem Äthanol. Nach Abkühlen dieser Lösung scheiden sich 10,5 g des 8-tert.Butyl-10-(4-methylpiperazino) -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin - Hydrogenmaleats in Form des Hemihydrats, F. 92 bis 94° C, aus. Die Analysenwerte entsprechen der Bruttoformel C31H38N8O8S · 0,5 H2O.A mixture of 12 g of crude 8-tert-butyl-lO-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin and 22 ml of N-methylpiperazine is heated for 4 hours at 110 0 C and then operates similarly to as in Example 1 . The crude base obtained is dissolved with 6.0 g of maleic acid in boiling ethanol. After this solution has cooled, 10.5 g of 8-tert-butyl-10- (4-methylpiperazino) -10,11 - dihydrodibenzo (b, f) thiepin - hydrogen maleate separate in the form of the hemihydrate, mp 92 to 94 ° C , out. The analytical values correspond to the gross formula C 31 H 38 N 8 O 8 S · 0.5 H 2 O.
Das als Ausgangsmaterial dienende rohe 8-tert.Butyl-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin gewinnt man aus dem bekannten 4-tert.Butylthiophenol auf folgendem Wege:The crude 8-tert-butyl-10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin used as starting material is obtained from the well-known 4-tert-butylthiophenol in the following way:
In einer Lösung von 56 g KOH in 500 ml Wasser löst man 54 g 4-tert.Butylthiophenol, setzt 81 g 2-Jodbenzoesäure und 20 g Kupferpulver zu und erhitzt dieses Gemisch 6 Stunden zum Sieden. Danach filtriert man das noch warme Gemisch, nach Abkühlen verdünnt man das Filtrat mit 200 ml Wasser und säuert es mit 100 ml konz. Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus wäßrigem Äthanol um. Man gewinnt 62 g 4'-tert.-Butyldiphenylsulfid-2-carbonsäure mit F. 188 bis 191°C.54 g of 4-tert-butylthiophenol are dissolved in a solution of 56 g of KOH in 500 ml of water, and 81 g are added 2-iodobenzoic acid and 20 g of copper powder and heated this mixture to the boil for 6 hours. After that the still warm mixture is filtered and, after cooling, the filtrate is diluted with 200 ml of water and acidify it with 100 ml conc. Hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off with suction and crystallized from aqueous ethanol. 62 g of 4'-tert-butyldiphenylsulfide-2-carboxylic acid are obtained with a temperature of 188 to 191 ° C.
Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther tropft man eine Lösung von 5,0 g der genannten Säure in 50 ml Äther. Das erhaltene Gemisch kocht man danach unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen zersetzt man es mit 1 ml Wasser und dann mit verdünnterTo a suspension of 1.0 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of abs. A solution is dripped into ether of 5.0 g of said acid in 50 ml of ether. The mixture obtained is then boiled with stirring 5 hours under reflux. After cooling, it is decomposed with 1 ml of water and then with dilute
ίο Schwefelsäure. Nach Abtrennen wäscht man die ätherische Schicht mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie und arbeitet sie durch Destillation auf. Man erhält 4,3 g 2-Hydroxymethyl-4'-tert.butyldiphenylsulfid mit Kp.3 = 184 bis 186° C.ίο sulfuric acid. After separation, the ethereal layer is washed with a sodium bicarbonate solution, dried and worked up by distillation. 4.3 g of 2-hydroxymethyl-4'-tert-butyldiphenyl sulfide with a boiling point of 3 = 184 to 186 ° C. are obtained.
Zu einem Gemisch von 25,3 g dieses Alkohols undTo a mixture of 25.3 g of this alcohol and
7.4 g abs. Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen 11,3 g Thionylchlorid zu. Man rührt dieses Gemisch noch 1 Stunde und läßt es dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Nach Zusatz von Wasser7.4 g abs. Pyridine is added dropwise with stirring and cooling, 11.3 g of thionyl chloride. One stirs this Mixture for another 1 hour and then let it stand for 12 hours at room temperature. After adding water
ao schüttelt man mit Äther aus und wäscht die abgetrennte ätherische Schicht mit einer Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, mit gesättigter NaCl-Lösung und trocknet sie mit Calciumchlorid. Nach Abdampfen von Äther destilliert man den Rückstand im Vakuum.ao is shaken out with ether and the separated ethereal layer is washed with a sodium bicarbonate solution, with water, with saturated NaCl solution and dry them with calcium chloride. After evaporation the residue is distilled from ether in vacuo.
Man erhält 22,5 g 2-Chlormethyl-4'-tert.butyldip!ienylsulfid mit Kp.3 = 175 bis 178° C.22.5 g of 2-chloromethyl-4'-tert-butyldip! Ienyl sulfide with a boiling point of 3 = 175 to 178 ° C. are obtained.
Zu einer Lösung von 23,9 g dieses Chlorids in 30 ml Dioxan und 30 ml Äthanol gibt man eine Lösung vonA solution of is added to a solution of 23.9 g of this chloride in 30 ml of dioxane and 30 ml of ethanol
5.5 g Natriumcyanid in 15 ml Wasser zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß. Unter vermindertem Druck dampft man die flüchtigen Anteil ι teilweise ab, den Rückstand ver dünnt man mit Wasser und extrahiert ihn mit Benzol. Man wäscht und trocknet den Benzolextrakt und arbeitet ihn durch Destillation auf. Man erhält 21,8 g 2-Cyanmsthyl-4'-tert.butyldiphenylsulfid mit Kp.3>5 = 188°C.5.5 g of sodium cyanide in 15 ml of water are added and this mixture is refluxed for 6 hours while stirring. Evaporated under reduced pressure, the volatile fraction ι partly, the residue is ver is thinned with water and extracted it with benzene. The benzene extract is washed and dried and worked up by distillation. 21.8 g of 2-cyanomethyl-4'-tert-butyldiphenyl sulfide with a boiling point of 3> 5 = 188 ° C. are obtained.
Eine Lösung von 21,8 g dieses Nitrils in 115 ml Äthanol hydrolysiert man 6 Stunden durch Sieden mit einer Lösung von 24 g KOH in 45 ml Wasser. Nach Abdampfen des Äthanols kühlt man den Rückstand ab, verdünnt ihn mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt kristallisiert man aus Hexan um. Ausbeute 22,1 g 4'-tert.Butyldiphenylsulfid-2-essigsäure, F. 91 bis 930C.A solution of 21.8 g of this nitrile in 115 ml of ethanol is hydrolyzed for 6 hours by boiling with a solution of 24 g of KOH in 45 ml of water. After evaporation of the ethanol, the residue is cooled, diluted with water and acidified with hydrochloric acid. The precipitated product is recrystallized from hexane. Yield 22.1 g of 4'-tert-butyldiphenyl sulfide-2-acetic acid, mp 91 to 93 0 C.
21,9 g dieser Säure cyclisiert man 4 Stunden durch Erhitzen mit 240 g Polyphosphorsäure auf 1400C unter Rühren. Nach Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert es mit Benzol. Das Extrakt befreit man von sauren Stoffen durch Waschen mit einer Sodalösung, und nach Trocknen arbeitet man ihn durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 18,5 g 8-tert.Butyl-lO-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit Kp.3 = 184 bis 186° C.21.9 g of this acid are cyclized for 4 hours by heating with 240 g of polyphosphoric acid to 140 ° C. with stirring. After cooling, the reaction mixture is decomposed with water and extracted with benzene. The extract is freed from acidic substances by washing with a soda solution and, after drying, it is worked up by vacuum distillation. 18.5 g of 8-tert-butyl-10-oxo-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin with a b.p. 3 = 184 to 186 ° C. are obtained.
15,5 g dieses Ketons reduziert man mit 7,5 g Natriumborhydrid in 50 ml Dioxan und 50 ml 90%igem Methanol. Nach 12 Stunden Stehen dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und extrahiert den Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Benzol. Den Benzolextrakt arbeitet man nach Waschen und Trocknen durch Vakuumdestillation auf. Man erhält 15,1 g 8-tert.Butyl-lO-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit Kp.2 = 180 bis 182°C.15.5 g of this ketone are reduced with 7.5 g of sodium borohydride in 50 ml of dioxane and 50 ml of 90% methanol. After standing for 12 hours, the solvents are evaporated off under reduced pressure and, after adding water, the residue is extracted with benzene. The benzene extract is worked up by vacuum distillation after washing and drying. 15.1 g of 8-tert-butyl-10-hydroxy-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin with a b.p. 2 = 180 to 182 ° C. are obtained.
Die ganze Menge dieses Alkohols (15,1 g) löst man in 180 ml Benzol, und nach Zugabe von 10 g wasserfreiem pulverartigem Calciumchlorid sättigt manThe whole amount of this alcohol (15.1 g) is dissolved in 180 ml of benzene, and after adding 10 g of anhydrous powdery calcium chloride is saturated
509 525/395509 525/395
dieses Gemisch mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. MaM filtriert nach 2 Stunden Stehen unter Zusatz von Entfärbungskohle und dampft das Filtrat ab. Die Chlorwasserstoffreste entfernt man durch Verdünnen des Rückstandes mit Benzol und durch weiteres Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck. Der Rückstand stellt das rohe 8-tert.ButyI-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Ausbeute 12,0 g) dar, das man bei der Schlußkondensierung in dieser Form verwenden kann.this mixture with anhydrous hydrogen chloride. MaM filtered after standing for 2 hours with the addition of Decolorization charcoal and the filtrate evaporated. The hydrogen chloride residues are removed by dilution the residue with benzene and by further evaporation of the benzene under reduced pressure. The residue provides the crude 8-tert-butyl-10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin (Yield 12.0 g), which can be used in this form in the final condensation.
3. 8-Nitro-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin 3. 8-Nitro- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Ein Gemisch von 5,0 g e-Nitro-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und lOmlN-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 Stunden auf 110 bis 120°C. Nach Abkühlen schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Benzol durch, trennt die Benzolschicht ab und überführt das darin enthaltene Produkt durch Schütteln in 60 ml verdünnter Salzsäure (1: 2,5), wobei man den ausgeschiedenen Anteil des Hydrochloride absaugt und in der wäßrigen Lösung des Hydrochlorids suspendiert. Diese Suspension alkalisiert man mit einer 15%'gen NaOH-Lösung und extrahiert die Base mit Benzol. Den Extrakt trocknet man und dampft ihn ab. Man erhält 2,05 g roher Base des 8-Nitro-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepins. Durch Neutralisieren einer Lösung von 2,0 g dieser Base in 15 ml Äthanol mit einer Lösung von 0,7 g Maleinsäure in 5 ml Äthanol erhält man das entsprechende kristallinische Maleat.A mixture of 5.0 g of e-nitro-10-chloro-10.ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin and 10 ml of N-methylpiperazine is heated to 110 to 120 ° C. for 3.5 hours. After cooling, the reaction mixture is shaken with 100 ml of water and 100 ml of benzene, the benzene layer is separated off and the product contained therein is transferred by shaking into 60 ml of dilute hydrochloric acid (1: 2.5), the precipitated portion of the hydrochloride being suctioned off and suspended in the aqueous solution of the hydrochloride. This suspension was alkalized with a 15% 's g NaOH solution and the base is extracted with benzene. The extract is dried and steamed off. 2.05 g of crude 8-nitro-10- (4-methylpiperazino) -10,1-dihydrodibenzo (b, f) thiepine base are obtained. The corresponding crystalline maleate is obtained by neutralizing a solution of 2.0 g of this base in 15 ml of ethanol with a solution of 0.7 g of maleic acid in 5 ml of ethanol.
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Nitro-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten o-Hydroxymethylthiophenol wie folgt her:The 8-nitro-10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin used as starting material is made from the well-known o-hydroxymethylthiophenol as follows:
Ein Gemisch von 63,5 g rohen o-Hydroxymethylthiophenols (hergestellt aus 77 g Methylthiosalicylat durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther), 67 g wasserfreien Kaliumcarbonats, 400 ml Wasser, 3,9 g Kaliumiodid, 68,5 g p-Nitrochlorbenzol und 800 ml Äthanol kocht man unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Danach dampft man die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab, den Rückstand vermischt man mit wenig Wasser und extrahiert ihn mit Äther.A mixture of 63.5 g of crude o-hydroxymethylthiophenol (produced from 77 g of methyl thiosalicylate by reduction with lithium aluminum hydride in Ether), 67 g anhydrous potassium carbonate, 400 ml water, 3.9 g potassium iodide, 68.5 g p-nitrochlorobenzene and 800 ml of ethanol are refluxed with stirring for 5 hours. Then you steam the volatile ones Fractions under reduced pressure, the residue is mixed with a little water and extracted him with ether.
Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn mit Magnesiumsulfat und dampft Äth?;r ab. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Äther-Petroläther-Gemisch um. Man erhält 91,4 g 2-Hydroxymethyl-4'-nitrodiphenylsulfid mit F. 68 bis 69°C.The extract is washed with water, dried with magnesium sulfate and the ether is evaporated. The The residue is crystallized from an ether-petroleum ether mixture around. 91.4 g of 2-hydroxymethyl-4'-nitrodiphenyl sulfide with a mp of 68 to 69 ° C. are obtained.
Zu einem Gemisch von 15,6 g dieses Alkohols und 4,7 ml abs. Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen 6,5 ml Thionylchlorid zu, und zwar so, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 3O0C nicht übersteigt. Das Gemisch rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und schließlich 1 Stunde bei 400C. Das überschüssige Thionylchlorid dampft man im Vakuum ab, den Rückstand zersetzt man mit Wasser und extrahiert mit Äther. Nach Waschen, Trocknen und Abdampfen des Extraktes gewinnt man 9,9 g 2-Chlormethyl-4'-nitrodiphenylsulfid mit F. 80 bis 810C (Cyclohexan).To a mixture of 15.6 g of this alcohol and 4.7 ml of abs. Pyridine is added dropwise with stirring and cooling 6.5 ml of thionyl chloride in such a way that the temperature of the reaction mixture does not exceed 3O 0 C. The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and finally for 1 hour at 40 ° C. The excess thionyl chloride is evaporated off in vacuo, the residue is decomposed with water and extracted with ether. After washing, drying and evaporation of the extract is obtained 9.9 g of 2-chloromethyl-4'-nitrodiphenylsulfid with F. 80-81 0 C (cyclohexane).
Zu einer Lösung von 12,9 dieses Chlorids in 30 ml Äthanol und 18 ml Dioxan gibt man eine Lösung von 3 g Natriumcyanid in 6 ml Äthanol zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß. Nach bekannter Aufarbeitung wie in den vorhergehenden Beispielen gewinnt man 11,2 g 2-Cyanmethyl-4'-nitrodiphenylsulfid, welches nach Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther oder Äthanol bei 96 bis 98° C schmilzt.A solution of is added to a solution of 12.9 of this chloride in 30 ml of ethanol and 18 ml of dioxane 3 g of sodium cyanide in 6 ml of ethanol and this mixture is refluxed for 8 hours while stirring. After known work-up as in the preceding examples, 11.2 g of 2-cyanomethyl-4'-nitrodiphenyl sulfide are obtained, which after recrystallization from benzene-petroleum ether or ethanol at 96 to 98 ° C melts.
Ein Gemisch von 10 g dieses Nitrils, 10 ml Wasser, 10 ml Essigsäure und 10 ml Schwefelsäure kocht man unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis und schüttelt es mit Äther aus. Nach Neutralwaschen mit Wasser zieht man aus der ätherischen Lösung das saureA mixture of 10 g of this nitrile, 10 ml of water, 10 ml of acetic acid and 10 ml of sulfuric acid is boiled with stirring under reflux for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice and shaken it out with ether. After washing neutral with water, the acidic solution is extracted from the ethereal solution
ίο Produkt durch Schütteln mit einer 10%igen Natriumcarbonatlösung aus. Die erhaltene alkalische Lösung trennt man ab und säuert sie mit Salzsäure an. Durch Absaugen gewinnt man 8,55 g 4'-Nitrodiphenylsulfid-2-essigsäure, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 141 bis 142° C schmilzt.ίο Product by shaking with a 10% sodium carbonate solution out. The alkaline solution obtained is separated off and acidified with hydrochloric acid. Through Suction wins 8.55 g of 4'-nitrodiphenylsulfide-2-acetic acid, which after recrystallization from ethanol melts at 141 to 142 ° C.
5,0 g dieser Säure cyclisiert man durch Erhitzen mit 25 g Polyphosphorsäure 2 Stunden auf 150 bis 155°C. Nach Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis und Wasser, und in üblicher Weise isoliert man das neutrale Produkt. In einer Ausbeute von 3,45 g erhält man 8-Nitro-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in Form einer kristallinen Substanz, welche bei 174 bis 175°C schmilzt (Benzol).5.0 g of this acid are cyclized by heating with 25 g of polyphosphoric acid to 150 bis for 2 hours 155 ° C. After cooling, the reaction mixture is decomposed with ice and water, and in the usual way isolate the neutral product. 8-Nitro-10-oxo-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin is obtained in a yield of 3.45 g in the form of a crystalline substance which melts at 174 to 175 ° C (benzene).
Eine Lösung von 20 g dieses Ketons in 750 ml Dioxan reduziert man mit 7.5 g Natriumborhydrid, gelöst in 70 ml eines Dioxan-Wisser-Gemisches. Man rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnt mit Wasser und neutralisiert mit verdünnter Salzsäure. Das ausgeschiedeneS-Nitro-lO-hydroxy-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin saugt man ab und kristallisiert es aus Benzol um. Ausbeute 19,5 g, F. 191 bis 192°C.A solution of 20 g of this ketone in 750 ml of dioxane is reduced with 7.5 g of sodium borohydride, dissolved in 70 ml of a dioxane-Wisser mixture. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature, diluted with water and neutralized with dilute hydrochloric acid. The precipitated S-nitro-10-hydroxy-10.ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin it is suctioned off and recrystallized from benzene. Yield 19.5g, mp 191-192 ° C.
Eine Lösung von 2,0 g dieses Alkohols und 1 mlA solution of 2.0 g of this alcohol and 1 ml
Pyridin in 10 ml abs. Benzol und 5 ml abs. Chloroform kühlt man auf 0°C ab. Bei dieser Temperatur tropft man unter Rühren 0,85 g Thionylchlorid zu. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 15 Minuten bei 30°C. Nach Zersetzen mit Eis extrahiert man mit Benzol, und den Benzolextrakt dampft man nach Waschen und Trocknen ab.Pyridine in 10 ml of abs. Benzene and 5 ml abs. Chloroform is cooled to 0 ° C. At this temperature it drips 0.85 g of thionyl chloride is added with stirring. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours Room temperature and 15 minutes at 30 ° C. After decomposition with ice, it is extracted with benzene and the Benzene extract is evaporated after washing and drying.
Den erhaltenen kristallinischen Rückstand (2,2 g) reinigt man durch Umkristallisieren aus Benzol—Cyclohexan. Reines S-Nitro-lO-chlor-lOJl-dihydrodibenzo(b,f)thiepin schmilzt bei 137 bis 138°C.The crystalline residue obtained (2.2 g) is purified by recrystallization from benzene-cyclohexane. Pure S-nitro-10-chloro-10Jl-dihydrodibenzo (b, f) thiepin melts at 137 to 138 ° C.
4. 8-Methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin 4. 8-Methoxy-10- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Ein Gemisch von 10 g S-Methoxy-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 20 g N-Methylpiperazin erhitzt man 3,5 Stunden auf 114 bis 125°C (Bad-Temperatur). Nach Abkühlen und Zersetzen mit Wasser arbeitet man das Reaktionsgemisch in bereits beschriebener Weise auf. Man gewinnt 6,05 g der Base des 8-Methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepins mit F. 80 bis 82° C. Durch Neutralisieren mit äquivalenter Menge Maleinsäure in Äthanol liefert es normales Maleat mit F. 207 bis 209° C (Äthanol).A mixture of 10 g of S-methoxy-10-chloro-10.ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin and 20 g of N-methylpiperazine are heated to 114 to 125 ° C. (bath temperature) for 3.5 hours. After cooling and decomposition with water, the reaction mixture is worked in already as described. 6.05 g of the base of 8-methoxy-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepine are obtained with a temperature of 80 to 82 ° C. By neutralizing with an equivalent amount of maleic acid in ethanol, it gives normal maleate with a temperature of 207 bis 209 ° C (ethanol).
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methoxy-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus der bekannten 4'-Methoxydiphenylsulfid-2-carbonsäure wie folgt her:The 8-methoxy-10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin used as starting material is made from the known 4'-methoxydiphenyl sulfide-2-carboxylic acid as follows:
Zu einer Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml abs. Äther tropft man sine Suspension von 50 g 4'-Methoxydiphenylsulrkl-2-carbonsäure in 300 ml abs. Tetrahydrofuran und 100 ml abs. Äther zu. Danach kocht mar. das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß, und arbeitet es in bekannterTo a suspension of 10 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of abs. Ether is added dropwise to its suspension of 50 g of 4'-methoxydiphenylsulrkl-2-carboxylic acid in 300 ml of abs. Tetrahydrofuran and 100 ml of abs. ether to. Then mar cooks. the reaction mixture under reflux for 6 hours, and it works in a known manner
Weise (s. verhergehende Beispiele) auf. In fast theoretischer Ausbeute gewinnt man 2-Hydroxymethyl-4'-melhoxydiphenylsulfid mit F. 47,5 bis 48,50C (Äther—Petrolälher).Show (see previous examples). In almost theoretical yield is obtained 2-hydroxymethyl-4'-melhoxydiphenylsulfid with F. 47.5 to 48.5 0 C (ether-Petrolälher).
Zu eirer Lesung von 20 g dieses Alkohols in 25 ml abs. Chloroform gibt man 11 ml abs. Pyridin zu, und unter Eiskühlen tropft man eine Lösung von 14.4 g Thionylchlorid in 35 ml Choroform zu. Man rührt das Reaktiorsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, zersetzt es mit Wasser, säuert es mit Salzsäure an und extrahiert es rrit Chloroform. Den Extra 1< t w äscht man mit einer Natriumbicarbonatlösmg, danach mit Wasser, trocknet es mit wasserfreiem Calciurr chic rid und dampft es ab. Man gewinnt 19 g rohes 2-CbIorrr.etl yW-rr.ethoxydiphenylsulfid, das man aus Methanol oder aus einem Cyclohexan-Aceton-Gerr.isch uml<ristallisiert. F. 83 bis 840C.For a reading of 20 g of this alcohol in 25 ml abs. Chloroform is given to 11 ml of abs. Pyridine is added, and a solution of 14.4 g of thionyl chloride in 35 ml of choroform is added dropwise while cooling with ice. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, it is decomposed with water, acidified with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extra 1 is washed with a sodium bicarbonate solution, then with water, dried with anhydrous calcium chloride and evaporated. 19 g of crude 2-carbon chloride ethyl alcohol are obtained, which is crystallized from methanol or from a cyclohexane-acetone iron. F. 83 to 84 0 C.
Zu einer Lösung von 5,0 g dieses Chlorids in 25 ml abs. Aceton gibt rran 1,4 g Natriumcyanid und 0,2 g Natriurrjodid zu und kocht dieses Gemisch unter Rühren 16 Stunden unter Riickfuß. Nach Abkühlen und Filtrieren dampft iran das Filtrat ab und löst den Rückstand in Fenzol. Diese Lösung wäscht rran mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ab. Man gewinnt 4.5 g 2-Cyanmefhyl-4'-methoxydiphenylsulfid mit F. 57 his 59°C (Cyclohexan).To a solution of 5.0 g of this chloride in 25 ml of abs. Acetone gives 1.4 g of sodium cyanide and 0.2 g of sodium iodide and boil this mixture with stirring under reef for 16 hours. After cooling and filtering, the filtrate evaporates and dissolves the residue in fenzene. This solution washes away with water, dries it and evaporates it. 4.5 g of 2-cyano-methyl-4'-methoxydiphenyl sulfide with a melting point of 57 ° to 59 ° C. (cyclohexane) are obtained.
16 g dieses rohen Nitrils hydrolysiert man durch 5stürdiges Kcchen mit einer Lösung von 15 g KOH in 30 ml Wasser vnd 70 ml Äthanol. Nach Abdampfen der flüchtigen Anteile arbeitet man den Rückstand in üblicher We:se auf, wodurch rran 11 g <'-Methoxydiphenyl;v_Ifid-2-essigsäire mit F. 103 bis 1040C (wäßriges Äthanol erhält).16 g of this crude nitrile are hydrolyzed in a 5-hour kitchen with a solution of 15 g of KOH in 30 ml of water and 70 ml of ethanol. After evaporation of the volatiles the residue is carried out in a conventional We: se, whereby RRAN 11 g <'-methoxydiphenyl; v_Ifid-2-essigsäire F. with 103 to 104 0 C (aqueous ethanol is obtained).
5,4 g dieser Säure cyclisiert man durch 20stündiges Kochen in einem Gemisch \on 25 g Polyphosphorsäure und 100ml abs. Toluol. Nach teilweiser Abkthlung trennt man die Toluolschicht ab und kocht den Rückstand dreimal mit Toluol aus. Die vereinigten Toluollösungen wäscht man mit Wasser, mit einer 5%igen NaOH-Lcsung und wiederum mit Wasser, trocknet sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ab. Man erhält 4,3 g 8-Methoxy-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 97 bis 980C (Cyclohexan).5.4 g of this acid are cyclized by boiling for 20 hours in a mixture of 25 g of polyphosphoric acid and 100 ml of abs. Toluene. After partial cooling, the toluene layer is separated off and the residue is boiled three times with toluene. The combined toluene solutions are washed with water, with a 5% NaOH solution and again with water, dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated. This gives 4.3 g of 8-methoxy-10-oxo-10, ll-dihydrodibenzo thiepin (b, f) F. 97 to 98 0 C (cyclohexane).
10 g dieses Ketons reduziert man ähnlich wie in vorhergehenden Beispielen mit 5,3 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol und 25 ml Wasser. In einer Ausheute \on 8,9 g erhält man das kristalline 8-Methoxy -10 - hydroxy -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 93 bis 940C (Cyclohexan).10 g of this ketone are reduced, similar to the previous examples, with 5.3 g of sodium borohydride in 200 ml of ethanol and 25 ml of water. In a Ausheute \ on 8.9 g is obtained, the crystalline 8-methoxy -10 - hydroxy-10,11 - dihydrodibenzo thiepin (b, f) F. 93-94 0 C (cyclohexane).
Eine Lösung von 5,0 g dieses Alkohols in 70 ml Benzol sättigt man mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Nach etwa 15 Minuten setzt man 2,5 g wasserfreien Chlor'ds zu und sättigt noch 1 Stunde. Nach Stehen über Nacht saugt man ab und dampft das Filtrat ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man 4,6 g S-Methoxy-lO-cblor-lO.ll-dihydrodihenzD(b,f)thiepin mit F. 115,5 bis 116,5°C.A solution of 5.0 g of this alcohol in 70 ml of benzene is saturated with anhydrous hydrogen chloride. After about 15 minutes, 2.5 g of anhydrous chlorine are added and the mixture is saturated for a further hour. After standing overnight it is suctioned off and the filtrate is evaporated. By crystallizing the residue from cyclohexane 4.6 g of S-methoxy-10-cblor-10.ll-dihydrodihenzD (b, f) thiepin are obtained with m.p. 115.5 to 116.5 ° C.
5. E-Methylmercapto-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin 5. E-methylmercapto-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Ein Gemisch von 10,2 g 8-Methylmercapto-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 20 ml N-Methylpiperazino erhitzt man 2 Stunden auf 125°C. Nach Stehen über Nacht schüttelt man das Reaktionsjemisch gleichzeitig mit Benzol und einer verdünnten NaOH-Lösung, trennt die Benzollösung ab und arbeitet sie wie in den vorhergehenden Beispielen auf.A mixture of 10.2 g of 8-methylmercapto-10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin and 20 ml of N-methylpiperazino are heated to 125 ° C. for 2 hours. To Standing overnight, the reaction mixture is shaken simultaneously with benzene and a dilute one NaOH solution, separates the benzene solution and works it up as in the previous examples.
Die erhaltene rohe Base überführt man direkt durch Neutralisieren mit 2,05 g Maleinsäure in Äthanol in das normale 8-Methylmercapto-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-Maleat. Aus-The crude base obtained is converted directly into ethanol by neutralization with 2.05 g of maleic acid in the normal 8-methylmercapto-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin maleate. Out-
beute 7,4 g, F. 160 bis 161°C (Äthanol).Loot 7.4 g, m.p. 160 to 161 ° C (ethanol).
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methylmercapto-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten p-Methylthio-thiophenol wie folgt her:The 8-methylmercapto-10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin used as starting material is made from the well-known p-methylthio-thiophenol such as follows from:
Zu einer Lösung von 9,2 g KOH in 95 ml Wasser gibt man 0,3 g Kupferpulver, dann 8,5 g p-Methylthiophenol und nach dessen Auflösen 13,5 g o-Jodbenzoesäure zu. Unter Rühren kocht man das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß, filtriert es noch heiß mit Aktivkohle, und durch Ansäuern des0.3 g of copper powder and then 8.5 g of p-methylthiophenol are added to a solution of 9.2 g of KOH in 95 ml of water and after dissolving 13.5 g of o-iodobenzoic acid. The reaction mixture is boiled while stirring 6 hours under reflux, filtered it while still hot with activated charcoal, and acidified the
Filtrats mit konzentrierter Salzsäure scheidet man die 4'-MetbyImercaptodiphenylsulnd-2-carbonsäure aus. Nach Absaugen kristallisiert man sie durch Lösen in 100 ml siedenden Äthanols unter Zusatz von der gerade nötigen Menge konzentrierten wäßrigen Ammoniaks und durch Ansäuern der heißen Lösung mit Essigsäure um. Ausbeute 13,2 g, weiße Nadeln mit F. 197 bis 199°C.The 4'-MetbyImercaptodiphenylsulnd-2-carboxylic acid is separated from the filtrate with concentrated hydrochloric acid. After filtering off with suction, they are crystallized by dissolving in 100 ml of boiling ethanol with the addition of the just necessary amount of concentrated aqueous ammonia and by acidifying the hot solution with Acetic acid around. Yield 13.2 g, white needles with a mp of 197 to 199 ° C.
27,6 g obiger Säure reduziert man ähnlich wie in vorhergehenden Beispielen mit 5,0 g Lithiumalu-27.6 g of the above acid are reduced, similar to the previous examples, with 5.0 g of lithium aluminum
miniumhydrid in einem Gemisch von 200 ml Äther und 150 ml abs. Tetrahydrofuran. Man erhält 2-HydroxymethyW-methylmercaptodiphenylsulfid in einer Ausbeute von 23,5 g, F. 56 bis 58° C (Benzol—Petroläther). minium hydride in a mixture of 200 ml of ether and 150 ml abs. Tetrahydrofuran. 2-HydroxymethyW-methylmercaptodiphenyl sulfide is obtained in a yield of 23.5 g, mp 56 to 58 ° C (benzene-petroleum ether).
Zu einer Lösung von 36 g dieses Alkohols in 80 ml Benzol tropft man unter Rühren 24,5 Thionylchlorid so zu, daß das Reaktionsgemisch mäßig siedet. Danach kocht man es noch 10 Minuten und dampft es im Vakuum ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch erhält man 27,8 g 2-Chlormethyl-4'-methylmercaptodiphenylsulfid mit F. 59 bis 610C.To a solution of 36 g of this alcohol in 80 ml of benzene is added dropwise with stirring 24.5 thionyl chloride so that the reaction mixture boils moderately. Then boil it for another 10 minutes and evaporate it in a vacuum. By crystallization of the residue from a benzene-petroleum ether mixture to obtain 27.8 g of 2-chloromethyl-4'-methylmercaptodiphenylsulfid with F. 59 to 61 0 C.
Zu einer Lösung von 13,4 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser setzt man eine wajme Lösung von 27,8 g desA water solution of 27.8 g of des is added to a solution of 13.4 g of potassium cyanide in 20 ml of water
obigen Chlorids in 50 ml Äthanol zu und kocht dieses Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen verdünnt man es mit viel Wasser und extrahiert mit Äther. Den Extrakt trocknet man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat, dampft ihn ab und destilliert denabove chloride in 50 ml of ethanol and this mixture refluxed for 7 hours. After cooling down it is diluted with plenty of water and extracted with ether. The extract is dried with anhydrous Potassium carbonate, evaporates it and distills the
Rückstand im Vakuum. Man erhält 2-Cyanmethyl-4'-methylmercaptodiphenylsulfid mit Kp.0/1 = 175 bis 18O0C in einer Ausbeute von 23,4 g. Durch Stehen erstarrt es zum kristallinen Stoff mit F. 39 bis 410C (Benzol—Petroläther).Residue in vacuo. To give 2-cyanomethyl-4'-methylmercaptodiphenylsulfid with Kp. 0/1 = 175 to 18O 0 C in a yield of 23.4 g. By standing it solidifies to the crystalline material with F. 39 to 41 0 C (benzene-petroleum ether).
Dieses Nitril (6,4 g) hydrolysiert man durch 4stündiges Kochen mit einer Lösung von 6,4 g KOH in 6 ml Wasser und 40 ml Äthanol. Nach Verdünnen mit Wasser und Behandlung mit Aktivkohle filtriert man die Lösung. Nach Ansäuern des Filtrats scheidet sichThis nitrile (6.4 g) is hydrolyzed for 4 hours Boil with a solution of 6.4 g of KOH in 6 ml of water and 40 ml of ethanol. After diluting with Water and treatment with activated charcoal, the solution is filtered. After acidification of the filtrate it separates
4'-Methylmercaptodiphenvlsulfid-2-essigsäure in einer Ausbeute von 5,0 g, F. 117 bis 1190C (Benzol—Petroläther) aus.4'-Methylmercaptodiphenvlsulfid-2-acetic acid from in a yield of 5.0 g, m.p. 117 to 119 0 C (benzene-petroleum ether).
Zu Polyphosphorsäure, frisch hergestellt aus 65 ml 85%iger Phosphorsäure und 129 g Phosphorpentoxyd,For polyphosphoric acid, freshly made from 65 ml of 85% phosphoric acid and 129 g of phosphorus pentoxide,
setzt man bei 125 bis 135° C unter Rühren 21 g obiger Säure zu und hält das Reaktionsgemisch 1I2 Stunde bei der angegebenen Temperatur. Nach Abkühlen zersetzt man es mit Eis und isoliert in üblicher Weise das neutrale Produkt. Man erhält 8-Methylmercapto-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin in einer Ausbeute von 17,2 g, F. 88 bis 9O0C (Benzol—Petroläther). Die Reduktion von 1,85 g obiges Ketons mit 0,52 g21 g of the above acid are added at 125 to 135 ° C. with stirring and the reaction mixture is kept at the stated temperature for 1 l for 2 hours. After cooling, it is decomposed with ice and the neutral product is isolated in the usual way. One obtains 8-methylmercapto-10-oxo-10, ll-dihydrodibenzo thiepin (b, f) in a yield of 17.2 g, mp 88 to 9O 0 C (benzene-petroleum ether). The reduction of 1.85 g of the above ketone with 0.52 g
Natriumborhydrid in 20 ml Äthanol führt man wie in vorhergehenden Beispielen durch. Man erhält 1,75 g S-Methylmercapto-lO-hydroxy-lO.ll-dihydrodibenzo-(b,f)thiepin mit F. 118 bis 119° C (wäßriges Äthanol). Diesen Alkohol (10 g) löst man in 80 ml Benzol und sättigt die Lösung mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Trübung gibt man 4 g wasserfreies, gepulvertes Calciumchlorid hinzu und sättigt noch 1 Stunde. Nach einer Stunde Stehen filtriert man das Ganze und dampft das Filtrat ab. Man erhält 10,6 g rohes, kristallines 8-Methylmercapto-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 106 bis 1080C.Sodium borohydride in 20 ml of ethanol is carried out as in the previous examples. 1.75 g of S-methylmercapto-10-hydroxy-10.ll-dihydrodibenzo- (b, f) thiepin with a melting point of 118 ° to 119 ° C. (aqueous ethanol) are obtained. This alcohol (10 g) is dissolved in 80 ml of benzene and the solution is saturated with anhydrous hydrogen chloride gas. After clouding, 4 g of anhydrous, powdered calcium chloride are added and saturation is continued for 1 hour. After one hour of standing, the whole is filtered and the filtrate is evaporated. This gives 10.6 g of crude crystalline 8-methylmercapto-lO-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin with F. 106 to 108 0 C.
6. 8-Methansulfonyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin 6. 8-Methanesulfonyl-10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Ein Gemisch von 3,7 g 8-Methansulfonyl-lO-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 11,5 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 2 Stunden auf 120 bis 125°C (Bad-Temperatur). Nach Abkühlen verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen eine verdünnte NaOH-Lösung und Benzol und isoliert das basische Produkt äh ilicn wie in den vorhergehenden Beispielen. Man erhält die rohe Base des 8-Methansulfonyl-10-(4-methylpiperazino) -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepins in einer Ausbeute von 1,4 g. Durch Neutralisieren mit Maleinsäure liefert sie reines Maleat (Ausbeute 1,5 g) mit F. 141 bis 143° C (Äthanol—Äther).A mixture of 3.7 g of 8-methanesulfonyl-10-chloro-10, II-dihydrodibenzo (b, f) thiepin and 11.5 ml of N-methylpiperazine are heated to 120 to 125 ° C. for 2 hours (Bath temperature). After cooling, the reaction mixture is distributed between a dilute NaOH solution and benzene and isolate the basic product similar to the previous examples. Man receives the crude base of 8-methanesulfonyl-10- (4-methylpiperazino) -10,11 - dihydrodibenzo (b, f) thiepins in a yield of 1.4 g. Neutralization with maleic acid gives pure maleate (yield 1.5 g) with a temperature of 141 to 143 ° C (ethanol-ether).
Das als Ausgangsmaterial dienende 8-Methansulfonyl -10 - chlor -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin stellt man aus dem bekannten p-Bromphenylmethylsulfon wie folgt her:The 8-methanesulfonyl -10 - chlorine -10.11 - dihydrodibenzo (b, f) thiepin used as starting material is made from the well-known p-bromophenylmethyl sulfone as follows:
Ein Gemisch von 8,1 g Thiosalicylsäure, 117 g p-Bromphenylmethylsulfon und 0,5 g Kupferpulver erhitzt man auf 1200C und homogenisiert es durch Rühren. Danach, wiederum unter Rühren, trägt man allmählich 7,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat ein. Nach Beendigung des Schäumens setzt man Rühren und Erhitzen bis auf 195° C fort. Nach Abkühlen laugt man die erstarrte Schmelze mit 200 ml siedenden Wassers aus, filtriert die Lösung mit Aktivkohle und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene Produkt saugt man ab, wäscht es mit Wasser, trocknet es an der Luft und kristallisiert es aus Äthanol—Äther um. Man erhält 11,1 g 4'-Methansulfonyldiphenylsulfid-2-carbonsäure mit F. 184 bis 186° C (Äthanol).A mixture of 8.1 g of thiosalicylic acid, 117 g of p-bromophenylmethylsulfone and 0.5 g of copper powder is heated to 120 ° C. and homogenized by stirring. Thereafter, again with stirring, 7.1 g of anhydrous potassium carbonate are gradually introduced. When the foaming has ended, stirring and heating are continued up to 195 ° C. After cooling, the solidified melt is leached with 200 ml of boiling water, the solution is filtered with activated charcoal and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off with suction, washed with water, dried in the air and recrystallized from ethanol-ether. 11.1 g of 4'-methanesulfonyldiphenylsulfide-2-carboxylic acid with a melting point of 184 ° to 186 ° C. (ethanol) are obtained.
9,1 g der obigen Säure reduziert man wie in den vorhergehenden Beispielen mit 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 70 ml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran. Nach üblicher Aufarbeitung regeneriert man 2,6 g der nicht umgesetzten Säure und gewinnt 4,5 g 2-Hydroxymethyl-8-methansulfonyldiphenylsulfid mit F. 55 bis 57° C (Toluol).9.1 g of the above acid are reduced as in the preceding examples with 1.5 g of lithium aluminum hydride in a mixture of 70 ml of ether and 50 ml of tetrahydrofuran. After the usual work-up 2.6 g of the unreacted acid are regenerated and 4.5 g of 2-hydroxymethyl-8-methanesulphonyldiphenylsulphide are recovered with m.p. 55 to 57 ° C (toluene).
Eine Lösung von 3,8 g dieses Alkohols in 8 ml abs. Benzol versetzt man nach Zugabe eines Tropfens Pyridin mit 1,4 ml Thionylchlorid. Man kocht das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluß und dampft es unter vermindertem Druck zur Trockne ab. Den ölartigen, langsam kristallisierenden Rückstand kristallisiert man aus Benzol—Petroläther um. Man gewinnt 2,5 g 2-Chlormethyl-4'-methansulfonyldiphenylsulfid mit F. 63 bis 65° C.A solution of 3.8 g of this alcohol in 8 ml of abs. Benzene is added after one drop has been added Pyridine with 1.4 ml of thionyl chloride. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and it evaporates to dryness under reduced pressure. The oily, slowly crystallizing residue recrystallized from benzene-petroleum ether. Man wins 2.5 g of 2-chloromethyl-4'-methanesulphonyldiphenylsulphide with a temperature of 63 to 65 ° C.
Eine Lösung von 9,1 g des obigen Chlorids in 12 ml Äthanol kocht man unter Rühren mit einer Lösung von 3,75 g Kaliumcyanid in 5,5 ml Wasser 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Verdünnen mit Wasser scheidet sich das kristalline 2-Cyanmethyl-4'-methansulfonyldiphenylsulfid aus, das man absaugt und aus Benzol—Äther umkristallisiert. Ausbeute 8,65 g, F. 128 bis 1300C.A solution of 9.1 g of the above chloride in 12 ml of ethanol is refluxed for 7 hours while stirring with a solution of 3.75 g of potassium cyanide in 5.5 ml of water. After dilution with water, the crystalline 2-cyanomethyl-4'-methanesulfonyldiphenyl sulfide separates out, which is filtered off with suction and recrystallized from benzene-ether. Yield 8.65 g, mp 128 to 130 ° C.
Dieses Nitril (8,0 g) hydrolysiert man mit einerThis nitrile (8.0 g) is hydrolyzed with a
äthanolischen KOH-Lösung ähnlich wie im vorhergehenden Beispiel. Man erhält 6,5 g4'-MethansuIfonyldiphenylsulfid-2-essigsäure, die man aus wäßrigemEthanol KOH solution similar to the previous one Example. 6.5 g of 4'-methanesulfonyldiphenylsulfide-2-acetic acid are obtained, which one from aqueous
Äthanol oder aus Benzol umkristallisiert. F. 137 bis 1380C.Ethanol or recrystallized from benzene. F. 137 to 138 0 C.
Die Cyclisierung dieser Säure (4,0 g) führt man mitThe cyclization of this acid (4.0 g) is carried out with
ίο Polyphosphorsäure (frisch hergestellt aus 8 ml 85%'ger Phosphorsäure und 12 g Phosphorpentoxyd) durch lstündiges Erhitzen auf 1400C durch. Nach Zersetzen des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert man in üblicher Weise das neutrale Produkt, das man aus Chloroform—Äther umkristallisiert. Man erhält 3,0 g 8-Methansulfonyl-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)-thiepin mit F. 190 bis 192° C.ίο polyphosphoric acid (freshly prepared from 8 ml of 85% 'ger phosphoric acid and 12 g of phosphorus pentoxide) by lstündiges heating at 140 0 C. After the reaction mixture has been decomposed with water, the neutral product is isolated in the usual way and is recrystallized from chloroform-ether. 3.0 g of 8-methanesulfonyl-10-oxo-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) -thiepin with a mp of 190 to 192 ° C. are obtained.
Dieses Keton (4,7 g) reduziert man ähnlich wie in den vorhergehenden Beispielen mit 1,2 g Natriumbor-This ketone (4.7 g) is reduced, similar to the previous examples, with 1.2 g of sodium boron
hydrid in 75 ml Äthanol. Man erhält 3,3 g 8-Methansulfonyl-10-hydroxy-10,ll-dihydrodib2nzo(b,f)thiepin in reiner Form mit F. 127 bis 128°C (Benzol—Äthanol—Petroläther). hydride in 75 ml of ethanol. 3.3 g of 8-methanesulfonyl-10-hydroxy-10, ll-dihydrodib2nzo (b, f) thiepin are obtained in pure form with a temperature of 127 to 128 ° C (benzene-ethanol-petroleum ether).
Eine Lösung von 1,4 g des obigei Alkohols in 20 ml Benzol sättigt man mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, das Reaktionsgemisch befreit man vom Reaktionswasser mit wasserfreiem Calciumchlorid, und nach Filtrieren dampf man es ab. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Benzol—Äther—Petroläther gewinnt man 1,25 g S-Methansulfonyl-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 120 bis 121°C.A solution of 1.4 g of the above alcohol in 20 ml of benzene is saturated with anhydrous hydrogen chloride, the reaction mixture is freed from the water of reaction with anhydrous calcium chloride, and gradually Filter it and vaporize it. Wins through crystallization of the residue from benzene-ether-petroleum ether 1.25 g of S-methanesulfonyl-10-chloro-10.ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin with a temperature of 120 to 121 ° C.
7. 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-(4-methyIpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin 7. 8- (Dimethylsulfamoyl) -10- (4-methylpiperazino) -10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin
Ein Gemisch von 1,15 g 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin und 3,5 ml N-Methylpiperazin erhitzt man 2 Stunden auf 115 bis 1200C. Nach Abkühlen verteilt man das Gemisch zwischen eine verdünnte NaOH-Lösung und Benzol, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und überführt die darin enthaltene Base durch Schütteln in verdünnte Schwefelsäure. Aus dieser sauren Lösung setzt man nach Filtrieren die Base durch Alkalisieren in Freiheit. Man extrahiert mit Benzol, trocknet den Extrakt und dampft ihn ab. Der Rückstand stellt das 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-(4-methylpiperazino) -10,11 - dihydrodibenzo(b,f)thiepin (Ausbeute 0,45 g) dar, F. 162 bis 1630C (Methanol), das man mit einer Lösung von Methansulfonsäure inA mixture of 1.15 g of 8- (dimethylsulfamoyl) -10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin and 3.5 ml of N-methylpiperazine is heated for 2 hours at 115 to 120 0 C. distributed After cooling the mixture is between a dilute NaOH solution and benzene, the organic phase is separated off, washed with water and the base contained therein is converted into dilute sulfuric acid by shaking. From this acidic solution, after filtration, the base is liberated by alkalization. Extract with benzene, dry the extract and evaporate it. The residue represents the 8- (dimethylsulfamoyl) -10- (4-methylpiperazino) -10,11 - dihydrodibenzo (b, f) thiepin (yield 0.45 g) represents, F. 162-163 0 C (methanol), the one with a solution of methanesulfonic acid in
Äthanol neutralisiert. Durch Verdünnen der gewonnenen
Lösung mit Äther scheidet sich das Methansulf onat als Monohydrat ab; F. 139 bis 14O0C (Äthanol-Äther).
Das als Ausgangsverbindung dienende 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
stellt man aus dem bekannten Ν,Ν-Dimethyl-p-brombenzolsulfonamid
her:Ethanol neutralized. By diluting the obtained solution with ether, the methanesulfonate separates out as a monohydrate; F. 139 to 14O 0 C (ethanol-ether).
The starting compound 8- (dimethylsulfamoyl) -10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin is produced from the well-known Ν, Ν-dimethyl-p-bromobenzenesulfonamide:
Ein Gemisch von 8,1 g Thiosalicylsäure, 13,2 g N,N-Dimethyl-p-brombenzolsulfonamid und 0,5 g Kupferpulver homogenisiert man durch Schmelzen bei 1400C und Rühren. Ohne das Reaktionsgemisch zu erhitzen, setzt man allmählich 7,1 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu, erhitzt es nach Beendigung des Schäumens unter Rühren auf 195 bis 2000C und hält die Temperatur 20 Minuten. Nach Abkühlen kocht man das Reaktionsgemisch mit 80 ml Wasser auf, filtriert die erhaltene Lösung mit Aktivkohle und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgeschiedeneA mixture of 8.1 g of thiosalicylic acid, 13.2 g of N, N-dimethyl-p-bromobenzenesulfonamide and 0.5 g of copper powder is homogenized by melting at 140 0 C and stirring. Without heating the reaction mixture, 7.1 g of anhydrous sodium carbonate are gradually added, and when the foaming is complete, it is heated to 195 to 200 ° C. with stirring and the temperature is maintained for 20 minutes. After cooling, the reaction mixture is boiled with 80 ml of water, the resulting solution is filtered with activated charcoal and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. The eliminated
rohe Produkt kristallisiert man unter Zusatz von Aktivkohle aus Äthanol um. Man gewinnt 4'-(Dimethylsulfamoyl)-diphenylsulfid-2-carbonsäure in einer Ausbeute von 11,25 g, F. 178 bis 1800C.The crude product is recrystallized from ethanol with the addition of activated charcoal. One gets 4 '- (dimethylsulfamoyl) diphenylsulfide-2-carboxylic acid in a yield of 11.25 g, mp 178-180 0 C.
Zu einer Lösung von 1,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb
1I2 Stunde eine Lösung von 10,75 g der obigen Säure
in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man kocht dieses Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß, und nach Abkühlen
zersetzt man es mit 45 ml Wasser und danach mit 80 ml verdünnter Salzsäure (1: 3). Nach Benzolextraktion
und nach üblicher Aufarbeitung des Extraktes erhält man 9,1 g eines ölartigen Produktes,
das man in Benzol mit 5% Äthanolgehalt löst. Die Lösung filtriert man über eine Aluminiumoxydsäule.
Die erste, zumindest polare Fraktion wird nicht weiter verwendet. Durch Abdampfen von nachfolgenden
Eluaten gewinnt man 8,5 g des gereinigten Produktes, welches aus einem Benzol-Äther-Gemisch langsam
kristallisiert. So erhält man 6,15 g 2-Hydroxymethyl-4'-(dimethylsulfamoyl)-diphenylsulfid
mit F. 87 bis ooop
OO V^.To a solution of 1.6 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 10.75 g of the above acid in 50 ml of tetrahydrofuran over a period of 1 1/2 hours. This mixture is refluxed for 5 hours and, after cooling, it is decomposed with 45 ml of water and then with 80 ml of dilute hydrochloric acid (1: 3). After extraction of benzene and the usual work-up of the extract, 9.1 g of an oily product are obtained which are dissolved in benzene with a 5% ethanol content. The solution is filtered through an aluminum oxide column. The first, at least polar, fraction is no longer used. By evaporation of the subsequent eluates, 8.5 g of the purified product are obtained, which slowly crystallizes from a benzene-ether mixture. This gives 6.15 g of 2-hydroxymethyl-4 '- (dimethylsulfamoyl) diphenyl sulfide with a melting point of 87 to ooop
OO V ^.
Diesen Alkohol (5,75 g) löst man in 12 ml siedendem Benzol, gibt 1 Tropfen Pyridin zu und tropft 2 ml Thionylchlorid zu. Das Reaktionsgemisch kocht man 15 Minuten unter Rückfluß und dampft danach die flüchtigen Anteile im Vakuum ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol—Äther um. Man gewinnt 5,15 g 2-Chlormethyl-4'-(dimethylsulfamoyl)-diphenylsulfid mit F. 99 bis 1010C (Benzol—Äther).This alcohol (5.75 g) is dissolved in 12 ml of boiling benzene, 1 drop of pyridine is added and 2 ml of thionyl chloride are added dropwise. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes and the volatile components are then evaporated off in vacuo. The residue is recrystallized from benzene-ether. One gets 5.15 g of 2-chloromethyl-4 '- (dimethylsulfamoyl) diphenylsulfide with F. 99-101 0 C (benzene-ether).
Eine Lösung von 4,6 g des obigen Chlorids in 6 ml Äthanol vermischt man mit einer Lösung von 1,75 g Kaliumcyanid in 2,5 ml Wasser und kocht dieses Gemisch unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Eingießen ins Wasser scheidet sich ein rohes, kristallines Produkt aus, das man absaugt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man gewinnt 3,5 5 g 2-Cyanmethyl-4'-(dimethylsulfamoyl)-diphenylsul.ld mit F. 79 bis 800C.A solution of 4.6 g of the above chloride in 6 ml of ethanol is mixed with a solution of 1.75 g of potassium cyanide in 2.5 ml of water and this mixture is refluxed with stirring for 5 hours. After pouring into water, a crude, crystalline product separates out, which is filtered off with suction and recrystallized from aqueous ethanol. One gets 3.5 5 g of 2-cyanomethyl-4 '- (dimethylsulfamoyl) -diphenylsul.ld with F. 79-80 0 C.
Dieses Nitril (2,55 g) hydrolysiert man durch 5stündiges Kochen unter Rückfluß mit einer wlßrigalkoholischen KOH-Lösung (2,5 g KOH, 2,5 ml Wasser und 25 ml Äthanol). Nach Verdünnen mit Wasser filtriert man die Reaktionslösung und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene rohe Produkt saugt man ab und kristallisiert es aus wäßrigem Äthanol um. Man gewinnt 1,35 g 4'-(Dimethylsulfamoyl)diphenylsulfid-2-essigsäure mit F. 160 bisThis nitrile (2.55 g) is hydrolyzed by refluxing for 5 hours with an aqueous alcoholic solution KOH solution (2.5 g KOH, 2.5 ml water and 25 ml of ethanol). After dilution with water, the reaction solution is filtered and acidified The filtrate with hydrochloric acid. The precipitated crude product is filtered off with suction and crystallized from aqueous Ethanol. 1.35 g of 4 '- (dimethylsulfamoyl) diphenylsulfide-2-acetic acid are obtained with F. 160 to
ίο 162°C.ίο 162 ° C.
Die genannte Säure (2,0 g) cyclisiert man durch 4stündiges Kochen mit einem Gemisch von 10 ml Toluol und Phosphorsäure, frisch hergestellt aus 6 g Phosphorpentoxyd und 5 ml 85%iger Phosphorsäure. Nach Abkühlen zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis und isoliert in üblicher Weise das neutrale Produkt. In einer Ausbeute von 53% gewinnt man 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-oxo-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin mit F. 207 bis 2080C (Ben-The said acid (2.0 g) is cyclized by 4stündiges boiling with a mixture of 10 ml of toluene and phosphoric acid, freshly prepared from 6 g of phosphorus pentoxide and 5 ml of 85% strength phosphoric acid it. After cooling, the reaction mixture is decomposed with ice and the neutral product is isolated in the usual way. In a yield of 53% is obtained 8- (dimethylsulfamoyl) -10-oxo-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin with F. 207-208 0 C (Ben-
zol—Äthanol).zol — ethanol).
Das erhaltene Keton (3,0 g) reduziert man mit 0,68 g Natriumborhydrid in 45 ml Äthanol. Man kocht das Reaktionsgemisch unter Rühren bis zum Lösen des Ketons. Nach Stehen über Nacht verdünnt man es mit Wasser, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Benzol. Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn und dampft ab. So gewinnt man 1,95 g rohes 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, das aus Benzol kristallisiert, F. 156 bis 157° C.The ketone obtained (3.0 g) is reduced with 0.68 g of sodium borohydride in 45 ml of ethanol. Man the reaction mixture boils with stirring until the ketone has dissolved. Diluted after standing overnight it is washed with water, acidified with hydrochloric acid and extracted with benzene. The extract is washed with it Water, dry it and steam it off. This gives 1.95 g of crude 8- (dimethylsulfamoyl) -10-hydroxy-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin, which crystallizes from benzene, m.p. 156 to 157 ° C.
Eine Lösung von 1,5 g des obigen Carbinols in 15 ml Benzol, mit Zusatz von 0,7 g pulverigen CaI-ciumchlorids, sättigt man 4 Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas. Nach Filtrieren dampft man das Filtrat unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand (1,7 g) stellt das rohe 8-(Dimethylsulfamoyl)-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin dar, das aus einem Gemisch von Chloroform und Benzol umgelöst wird; F. 203 bis 2060C.A solution of 1.5 g of the above carbinol in 15 ml of benzene, with the addition of 0.7 g of powdery calcium chloride, is saturated for 4 hours with anhydrous hydrogen chloride gas. After filtering, the filtrate is evaporated off under reduced pressure. The residue (1.7 g) is the crude 8- (dimethylsulfamoyl) -10-chloro-10, ll-dihydrodibenzo (b, f) thiepin, which is redissolved from a mixture of chloroform and benzene; F. 203 to 206 0 C.
509525/395509525/395
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
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