DE1618088C3 - Process for the production of 17alpha-buta-1 ', 3'-diinyl steroids and substituted 17alpha-buta-1', 3'-diinyl steroids - Google Patents
Process for the production of 17alpha-buta-1 ', 3'-diinyl steroids and substituted 17alpha-buta-1', 3'-diinyl steroidsInfo
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Description
worin R' ein Wasserstoffatom oder eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe und R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Äthinylverbindung R" — C = CH mit einem Kupfer(I)-salz und einer Bromäthinylverbindung R'" — C = CBr behandelt, worin einer der Reste R" und R'" einen Steroidrest mit der an das Kohlenstoffatom 17 gebundenen Äthinyl- oder Bromäthinylgruppe und der andere der Reste R" und R'" eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.wherein R 'represents a hydrogen atom or an alkyl group containing not more than 5 carbon atoms and R is an alkyl, hydroxyalkyl or alkenyl group having not more than 5 carbon atoms or an alkynyl group having not more than 7 carbon atoms or an aryl group means with not more than 9 carbon atoms, characterized in that one Ethynyl compound R "- C = CH with a copper (I) salt and a bromoethinyl compound R '"- C = CBr treated, wherein one of the radicals R" and R' "is a steroid radical with the to the Carbon atom 17 bonded ethynyl or bromoethinyl group and the other of the radicals R " and R '"is an alkyl, hydroxyalkyl or alkenyl group of not more than 5 carbon atoms or an alkynyl group having not more than 7 carbon atoms or an aryl group having not mean more than 9 carbon atoms.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Nicht-Steroidreagens der beiden Reagentien R" —C = C und R'"-CsCßr in einem kleinen oder mäßigen Überschuß vorliegt und die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines Reduktionsmittels ausgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the non-steroid reagent of the two Reagents R "- C = C and R '" - CsCßr is present in a small or moderate excess and the reaction is carried out in the presence of a base and a reducing agent.
3. 17«-Buta-l',3'-diinyl-17^-hydroxy-(17/i-alkoxy)-steroide mit der allgemeinen Partialformel3. 17 "-Buta-1 ', 3'-diynyl-17 ^ -hydroxy- (17 / i-alkoxy) -steroids with the general partial formula
40 OR' 40 OR '
C -- C = C-C = C-RC-C = C-C = C-R
1717th
4545
in der R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R einen Hydroxyalkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.in which R 'is a hydrogen atom or an alkyl radical having a maximum of 5 carbon atoms and R is a Hydroxyalkyl or alkenyl radical with at most 5 carbon atoms, one alkynyl radical with at most 7 carbon atoms or an aryl radical with a maximum of 9 carbon atoms.
4. 17u-Hex-5'-en- l',3' - diinyl -3 - methoxyoest ra-1,3,5( 10)-trien-17/i-ol.4. 17u-Hex-5'-en- 1 ', 3' -diynyl -3-methoxyoest ra-1,3,5 (10) -trien-17 / i-ol.
5. Rac - 1 la - (Hexa - 1 ',3' - diinyl) - 3 - methoxy-5. Rac - 1 la - (hexa - 1 ', 3' - diinyl) - 3 - methoxy-
18-methyloestra-1,3,5( 10)-trien-17//-ol.18-methyloestra-1,3,5 (10) -triene-17 // - ol.
In der DT-OS 15 68 134 ist ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten 17«-Alka-l',3'-diinyl-17/i'-hydroxy-(alkoxy)-steroiden beschrieben, welches die direkte Alkylierung der entsprechender. 17(i-Buta-l',3'-diinyl-steroide umfaßt, und in der DT-OS 15 68 175 ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 17fi-Alka-1 ',3 '-diinyl-17/i-hydroxy-( 17p alkoxy)-steroiden, bei welchem Verfahren die Umsetzung der entsprechenden 17-Oxosteroide mit einem Metallderivat des entsprechenden Alka-l,3-diins vorgesehen ist, beschrieben.In DT-OS 15 68 134 is a method for production of previously unknown 17 "-alka-l ', 3'-diinyl-17 / i'-hydroxy (alkoxy) steroids described which the direct alkylation of the corresponding. 17 (i-buta-l ', 3'-diinyl steroids, and in the DT-OS 15 68 175 is an improved process for the preparation of 17fi-Alka-1 ', 3' -diinyl-17 / i-hydroxy- (17p alkoxy) -steroids, in which process the reaction of the corresponding 17-oxosteroids with a Metal derivative of the corresponding alkali-l, 3-diyne is provided.
17«-Alka-r,3'-diinyl-17/;-hydroxy-(17,^-alkoxy)-steroide und die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen sind auf Grund ihrer starken Hormon- und Antihormoneigenschaften von Wert, einschließlich östrogener, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropinhemmender Eigenschaften. Außerdem haben einige vor. ihnen eine Wirkung auf den Zervikalschleim. Die Verbindungen sind in Präparaten wertvoll, die für die Behandlung von vielerlei Zuständen und Störungen des Fortpflanzungssystems verwendet werden, sowie für die Begrenzung oder Erhöhung von Fruchtbarkeit sowohl auf dem Veterinär- als auch auf dem Humansektor. Einige der Verbindungen können lipotrope Eigenschaften oder Wirkungen auf das Reticuloendothel-System aufweisen, wodurch sie für die Anwendung auf Gebieten, wie z. B. die Behandlung von Zirkulationsstörungen und die Erhöhung der Widerstandskraft gegen Infektionen, wertvoll sind. Die Verbindungen können in Form von Tabletten. Pillen, Injektionen, Vaginaltampons oder anderen Standardpräparaten der Pharmazie oder Veterinärmedizin verabfolgt werden.17 "-Alka-r, 3'-diinyl-17 /; - hydroxy- (17, ^ - alkoxy) steroids and the compounds obtainable according to the present invention are due to their strong hormonal and anti-hormonal properties of value, including estrogenic, progestative, claudogenic, anti-ovulation and anti-gonadotropin properties. Also, some plan to. them an effect on the cervical mucus. The compounds are valuable in preparations intended for used in the treatment of a wide variety of conditions and disorders of the reproductive system, as well as for limiting or increasing fertility both on the veterinary and on the Human sector. Some of the compounds may have lipotropic properties or effects on the reticuloendothelial system have, making them suitable for use in areas such. B. the treatment of circulatory disorders and the increase in resistance to infection, are valuable. The compounds can be in the form of tablets. Pills, injections, vaginal tampons or others Standard preparations of pharmacy or veterinary medicine can be administered.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, gewisse neue substituierte 17i/-Buta-l',3'-diinyl-17/-;-hydroxy-(17/i-alkoxy)-steroide zu schaffen, die die Partialformel I aufweisen, worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten.It is an object of the present invention to provide certain new substituted 17i / -Buta-1 ', 3'-diynyl-17 / -; - hydroxy- (17 / i-alkoxy) steroids to create which have the partial formula I, wherein R 'is a hydrogen atom or an alkyl group having not more than 5 carbon atoms and R an alkyl, hydroxyalkyl or alkenyl group with not more than 5 carbon atoms or an alkynyl group having not more than 7 carbon atoms or an aryl group with not more than 9 carbon atoms mean.
Durch die Erfindung werden ^/-Hydroxyalkyl-. Ha-AIkenyl-, 17«-AIkinyI-und 17«-Aryl-buta-l ',3'-diinyl-17//-hydroxy-(17/i-alkoxy)-steroide zur Verfügung gestellt, welche die PartialformelBy the invention ^ / - Hydroxyalkyl-. Ha-alkenyl, 17 "-alkynyl and 17" -aryl-buta-1 ', 3'-diynyl-17 // - hydroxy- (17 / i-alkoxy) steroids provided which the partial formula
6060
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden, insbesondere von 17« - Buta -1',3' - diinyl -17// - hydroxy - (1 TfI - alkoxy)-steroiden, in welchen das endständige Wasserstoffatom der Butadiinyl-Gruppe durch eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl-Gruppe ersetzt ist.The present invention relates to a process for the production of steroids, in particular 17 "- buta -1 ', 3' - diynyl -17 // - hydroxy - (1 TfI - alkoxy) steroids in which the terminal hydrogen atom of the butadiynyl group is replaced by an alkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl or aryl group.
OR'OR '
C-C = C-C = C-RC-C = C-C = C-R
(D(D
1717th
aufweisen, worin R' die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.have, wherein R 'has the meaning given above and R is a hydroxyalkyl or alkenyl group having no more than 5 carbon atoms or an alkynyl group having no more than 7 carbon atoms or represents an aryl group having not more than 9 carbon atoms.
Durch die Erfindung werden auch die folgenden speziellen substituierten 17«-Buta-r,3'-diinyl-17/Miydroxy-( 17/^-alkoxy)-steroide geschaffen:The invention also includes the following specific substituted 17'-buta-r, 3'-diinyl-17 / miydroxy- ( 17 / ^ - alkoxy) steroids created:
17«-(5'-Hydroxy-penta-r,3'-diinyl)-3,17/i-di-17 «- (5'-Hydroxy-penta-r, 3'-diinyl) -3,17 / i-di-
mcthoxy-östra-1,3,5( 10)-trien;
17«:(4'-Phenyl-buta-r,3'-diinyl)-3,17/;-di-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene;
17 « : (4'-phenyl-buta-r, 3'-diinyl) -3.17 /; - di-
mcthoxy-östra-l,3,5(10)-trien, das östrogenemcthoxy-estra-1,3,5 (10) -triene, the estrogenic one
Wirksamkeit bei der Maus zeigt;Shows efficacy in mouse;
yy l,3,5(10)-trien-17/;-ol, das claudogcne Wirksamkeit bei Ratten zeigt;yy l, 3,5 (10) -trien-17 /; - ol, the claudogcne effectiveness shows in rats;
17«-n-Octa-1 '^'-diinyl-androst-S-enO, 17/i-dioI;17 "-n-octa-1 '^' - diinyl-androst-S-enO, 17 / i-diol;
17a-Octa-1 ',3',5'-triinyl-3,17/<'-dimethoxyöstra-l,3,5(10)-trien, das claudogene Wirksamkeit bei Ratten zeigt;17a-octa-1 ', 3', 5'-triinyl-3,17 / <'- dimethoxyöstra-1,3,5 (10) -triene, showing claudogenic activity in rats;
17n-Hepta-l \3',5'-triinyl-3-methoxy-östral,3,5(10)-tricn-17/;-ol, das östrogene Wirksamkeit bei der Maus zeigt;17n-hepta-1 \ 3 ', 5'-triinyl-3-methoxy-estral, 3,5 (10) -tricn-17 /; - ol, that shows estrogenic activity in the mouse;
17a-Octa-l\3'-diinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17a-octa-l \ 3'-diinyl-oestra-1,3,5 (10) -triene-
androst-4-en-3-on;androst-4-en-3-one;
östra-1,3,5( 10)-trien-17/-'-ol; Racemisches 17a-(Hexa-i',3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3,5 (10) -trien-17 / -'-ol; Racemic 17a- (hexa-i ', 3'-diinyl) -3-methoxy-
18-methyl-östra-1,3,5( 10)-tricn-17/<-oI; 17(i-Phenylbutadiinyl-androst-5-cn-3//,17/i-dioI.18-methyl-estra-1,3,5 (10) -tricn-17 / <- oI; 17 (i-Phenylbutadiinyl-androst-5-cn-3 //, 17 / i-dioI.
R" —C = CH + R"' — C = CBrR "- C = CH + R" '- C = CBr
worin R" und R'" die oben angegebene Bedeutung haben.wherein R "and R '" have the meaning given above.
Vorteilhafterweise kann das Verfahren gemäß der Erfindung unter Anwendung einer katalytischen Menge von Kupfer(I)-chlorid ausgeführt werden. Von den beiden Reagenzien R" — C == CH und R'"—C=CBr liegt das Nicht-Steroidreagens vorzugsweise in geringem oder mäßigem Überschuß vor. Es ist erwünscht, die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Äthylamin, auszuführen, um den Halogenwasserstoff zu binden, sowie eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Salzes des Hydroxylamine, um das Kupfer in seiner einwertigen Form zu erhalten. Das Verfahren gemäß der Erfindung kann unter einer inerten Atmosphäre bei Temperaturen zwischen —10 und 4O13C oder darüber, vorteilhafterweise bei O0C oder Zimmertemperatur, ausgeführt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen rasch, jedoch werden zweckmäßigerweise Zeiten bis zu 2 Stunden angewendet, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Für die Reaktion ist eine umfassende Vielheit von organischen Lösungsmitteln geeignet, vorausgesetzt, daß das Kupfer(I)-salz de.r Äthinylverbindung (R" — C== CH) entsprechend löslich ist, jedoch werden polare Lösungsmittel und insbesondere Gemische, die aiis einem Alkohol und etwas Wasser enthaltendem Ν,Ν-Dimethylformamid bestehen, bevorzugt. Sobald die Reaktion beendet ist, kann ein Reagens, beispielsweise Kaliumcyanid, zugesetzt werden, um irgendwelche restliche acetylenische Kupferverbindung zu zerstören, und das Steroidprodukt kann nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Verdünnen des Gemisches mit Wasser und Filtration oder Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äther, sowie anschließende Reinigung durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen werden.Advantageously, the process according to the invention can be carried out using a catalytic amount of cuprous chloride. Of the two reagents R "- C == CH and R '" - C = CBr, the non-steroidal reagent is preferably present in a slight or moderate excess. It is desirable to carry out the reaction in the presence of a base such as ethylamine in order to bind the hydrogen halide and a reducing agent, preferably a salt of the hydroxylamine, in order to obtain the copper in its monovalent form. The process according to the invention can be carried out under an inert atmosphere at temperatures between -10 and 40 13 C or above, advantageously at 0 C or room temperature. The reaction is generally rapid, but times of up to 2 hours are expediently used in order to ensure complete conversion. A wide variety of organic solvents are suitable for the reaction, provided that the copper (I) salt of the ethynyl compound (R "- C == CH) is appropriately soluble Alcohol and some water containing Ν, Ν-dimethylformamide. Once the reaction is complete, a reagent such as potassium cyanide can be added to destroy any residual acetylenic copper compound and the steroid product can be prepared by conventional methods such as by diluting the Mixtures with water and filtration or extraction with a solvent, such as ether, and subsequent purification by chromatography and / or recrystallization can be obtained from a suitable solvent.
Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen wird das gewünschte substituierte 17i/-Buta-l',3'-diinyl-17/7-hydroxy-(17//-alkoxy)-stcroid in günstigen Ausbeuten erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren ist rasch und einfach auszuführen, wobei die Handhabung gefahrlicher Reagenzien, wie sie bei früheren Verfahren erforderlich waren, wie flüssiges Ammoniak, Alka-l,3-diine, l,4-Dichlor-but-2-in (ein mäch-Das neue Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von substituierten 17«-Buta-l',3'-diinyl-17/<hydroxy-(17/i-alkoxy)-steroiden mit der Partialformel I, worin R' und R die oben angegebene Bedeutung haben, besteht in seinem Wesen darin, daß man eine Äthinylverbindung R" — C== CH mit einem Kupfer(I)-salz und einer Bromäthinylverbindung R'" — C = CBr behandelt, worin einer der Reste R" und R'" einen Steroidrest mit der an das Kohlenstoffatom gebundenen Äthinyl- oder Bromäthinylgruppe bedeutet und der andere der Reste R" und R'" eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkenylgruppe symbolisiert, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkinylgruppe, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Arylgruppe, die nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome aufweist.With a suitable choice of the reaction conditions, the desired substituted 17i / -Buta-l ', 3'-diynyl-17/7-hydroxy- (17 // -alkoxy) -stcroid obtained in favorable yields. The method according to the invention can be carried out quickly and easily, with handling hazardous reagents required in previous processes such as liquid ammonia, Alka-l, 3-diine, l, 4-dichloro-but-2-yne (a major The new process according to the invention for the preparation of substituted 17 "-Buta-1 ', 3'-diinyl-17 / <hydroxy- (17 / i-alkoxy) -steroids with the partial formula I, in which R 'and R have the meaning given above, consists in its essence in the fact that one is an ethynyl compound R "- C == CH with a copper (I) salt and a bromoethinyl compound R '" - C = CBr where one of R "and R '" is a steroid radical with that attached to the carbon atom Ethynyl or bromoethinyl group and the other of the radicals R "and R '" is an alkyl, Hydroxyalkyl or alkenyl group which contains no more than 5 carbon atoms, or one Alkynyl group containing no more than 7 carbon atoms or an aryl group containing no more than Has 9 carbon atoms.
Das Kupfer(I)-salz ist vorzugsweise Kupfer(I)-chlorid. Die Reaktion, die zur Bildung der gewünschten Buta-l',3'-diinyl-Kette führt, kann wie folgt veranschaulicht werden:The copper (I) salt is preferably copper (I) chloride. The reaction that leads to the formation of the desired Buta-l ', 3'-diinyl chain can be illustrated as follows:
[Cu+][Cu + ]
R" — C = C- C = C- R'R "- C = C- C = C- R '
tiges blasenziehendes Mittel) und seiner Homologen, vermieden wird. Zahlreiche Äthinyl- und Bromäthinylverbindungen stehen bequem zur Verfugung oder können günstig nach bekannten Verfahren hergestellt werden, so daß das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere zur Herstellung einer großen Zahl substituierter 17«-Buta-l',3'-diinyl-steroide geeignet ist.tiges vesicle-pulling agent) and its homologues, is avoided. Numerous ethynyl and bromoethinyl compounds are conveniently available or can be manufactured inexpensively using known processes are, so that the inventive method in particular for the production of a large number of substituted 17 "-Buta-l ', 3'-diinyl steroids is suitable.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf Steroide angewendet werden, die eine große Variation von Standardsubstituenten in Steroiden und von ungesättigten Bindungen in den Ringen A, B, C und D aufweisen.The method of the invention can be applied to steroids that have a wide variety of Standard substituents in steroids and of unsaturation in rings A, B, C and D exhibit.
Im allgemeinen ist es wünschenswert, Carbonylgruppen und insbesondere Carbonylgruppen in den Stellungen C1, C2, C3, C4, C6 und C12 gegen einen Angriff im Verlaufe der Reaktion zu schützen. Ein solcher Schutz kann beispielsweise durch vorhergehende Umwandlung in ein Ketal, Thioketal, Enamin oder einen Enoläther und anschließende Regeneration bewirkt werden. In der Praxis kann es sich jedoch zeigen, daß nur ein vernachlässigbarer Angriff auf die Carbonylgruppe in der kurzen, für das erfindungsgemäße Verfahren erforderlichen Zeit erfolgt, so daß ein zufriedenstellendes Produkt ohne Schutz der Carbonylgruppe erhalten werden kann.In general, it is desirable to protect carbonyl groups and in particular carbonyl groups in the positions C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 6 and C 12 against attack in the course of the reaction. Such protection can be brought about, for example, by prior conversion into a ketal, thioketal, enamine or an enol ether and subsequent regeneration. In practice, however, it can be found that only a negligible attack on the carbonyl group takes place in the short time required for the process according to the invention, so that a satisfactory product can be obtained without protection of the carbonyl group.
Hydroxylgruppen und insbesondere Hydroxylgruppen in den Stellungen C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C9, C11, C12, C14, C15, C16 und C17 sind nicht nachteilig und können in gewissen Fällen, insbesondere in Fällen, in welchen die Äthinylgruppe, mit der das erfindungsgemäße Verfahren befaßt ist, an den Steroidnucleus gebunden ist, zu einer erhöhten Ausbeute an gewünschtem Produkt führen.There are no hydroxyl groups and in particular hydroxyl groups in the positions C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 9 , C 11 , C 12 , C 14 , C 15 , C 16 and C 17 disadvantageous and in certain cases, in particular in cases in which the ethynyl group with which the process according to the invention is concerned, is bound to the steroid nucleus, lead to an increased yield of the desired product.
Alkoxygruppen, einschließlich Diaminoalkoxygruppen, in Stellungen wie C3, C6, C7 und C17, behindern das erfindungsgemäße Verfahren nicht und werden nicht angegriffen.Alkoxy groups, including diaminoalkoxy groups, in positions such as C 3 , C 6 , C 7 and C 17 do not hinder the process according to the invention and are not attacked.
Alkyl- und Alkenylgruppen, die bis zu 3 Kohlenstoffatomc enthalten und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen C1, C2, C3, C4, C6, C7 und C16 stören im allgemeinen das erfindungsgemäße Verfahren nicht.Alkyl and alkenyl groups which contain up to 3 carbon atoms and in particular methyl or methylene groups in the positions C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 6 , C 7 and C 16 generally do not interfere with the process according to the invention.
Ungesättigte Bindungen und insbesondere solcheUnsaturated bonds and especially those
Bindungen in den Stellungen- I1. I2. I1. I4. I5, I5"0'.Ties in the positions- I 1 . I 2 . I 1 . I 4 . I 5 , I 5 " 0 '.
Ι". Γ,Ί", I8"41, I9. Ι9"Γι, I" und I14. sowie Korn-Ι ". Γ, Ί", I 8 " 41 , I 9. Ι 9 " Γι , I "and I 14. As well as grain
binationen solcher ungesättigter Bindungen einschließlich aromatischer Ringe A und/oder B, stören im allgemeinen das Verfahren gemäß der Erfindung nicht.combinations of such unsaturated bonds, including aromatic rings A and / or B, generally do not interfere with the process according to the invention.
Neue Steroide, die durch die vorliegende Erfindung geschaffen werden, können zu der Androstan-, 19-Norandrostan-, östran-, 18-McthyI-östran-, 18-Äthylöstran-, östratricn-, 18-Mcthylöstratrien- oder 18-Äthyl-östratrien-Reihe oder Stereoisomeren derselben gehören und können gegebenenfalls ungesättigte Bindungen in den Stcllunsicn I1, I2, I3, I4, Is, I5(1O\ I", I7, I8, I9, I9"", llToder I14 oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen einschließlich aromatischer Ringe A und/ oder B; Hydroxylgruppen in den Stellungen C,, C2, Cj, C4, C5, C,„ C7, Cn, C16 und C17 oder abgeleitete Acyloxygruppcn, die nicht mehr als 5 Kohlcnstoffatomc enthalten, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; 3-Dialkylaminoalkoxygruppen, in welchen die Alkylgruppen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten können; Alkoxygruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomc aufweisen, in den Stellungen C, oder C17; Alkyl- oder Alkenylgruppcn, die bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweisen, in den Stellungen C1, C2, C4, C,,, C7 oder C16, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Carbonylgruppcn in den Stellungen C2, Cj. C6, C1, oder C12, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen, enthalten.Novel steroids created by the present invention can include the androstane, 19-norandrostane, estran, 18-methyl-estran, 18-ethyl-estran, estratric, 18-methyl-estratriene, or 18-ethyl-estratriene Series or stereoisomers of the same and can optionally contain unsaturated bonds in the positions I 1 , I 2 , I 3 , I 4 , I s , I 5 (1O \ I ", I 7 , I 8 , I 9 , I 9 "" , l lT or I 14 or combinations of two or more such unsaturated bonds including aromatic rings A and / or B; hydroxyl groups in the positions C ,, C 2 , Cj, C 4 , C 5 , C, "C 7 , C n , C 16 and C 17 or derived acyloxy groups which contain no more than 5 carbon atoms, or combinations of two or more such groups; 3-dialkylaminoalkoxy groups in which the alkyl groups can contain up to 5 carbon atoms; alkoxy groups which contain no more than 5 carbon atoms, in the positions C, or C 17 ; alkyl or alkenyl groups up to Have 3 carbon atoms in the positions C 1 , C 2 , C 4 , C ,,, C 7 or C 16 , or combinations of two or more such groups; Carbonyl groups in the positions C 2 , Cj. C 6 , C 1 , or C 12 , or combinations of two or more such groups.
Das Verfahren gemäß der Erfindung kann mit beliebigen 17«-Äthinyl-oder 17i<-Bromäthinal-steroid-Vcrbindungcn ausgeführt werden, die eine beliebige bekannte Kombination von Substituenten und ungesättigten Stellen, wie sie oben angegeben sind, aufweisen. The method according to the invention can be used with any 17 "-ethynyl or 17" -bromoethinal steroid compounds having any known combination of substituents and unsaturated Positions as indicated above have.
I7«-Pcnta-r,3'-diinyl-3-mcthoxyöslra-l,3.5(10)-tricn-17/;-ol 17 "-Pcnta-r, 3'-diinyl-3-methoxyöslra-l, 3.5 (10) -tricn-17 /; - ol
OHOH
l,3,5(10)-trien-17/;-ol, [«]{? = -50" (c = 0,998. in Dioxan); /. f,^"" = 279 πΐμ (/ = 2030), 287 ma (, = 1940); ;'ί,,(,!' = 3607, 2240, 1609, 1592 cm"1': Ι,,ϋν = 1253, 1043 cm "',erhält.l, 3,5 (10) -triene-17 /; - ol, [«] {? = -50 " (c = 0.998. In dioxane); /. F, ^""= 279 πΐμ (/ = 2030), 287 ma (, = 1940);; 'ί ,, ( ,!' = 3607, 2240 , 1609, 1592 cm " 1 ': Ι ,, ϋν = 1253, 1043 cm"', obtained.
17«-Penta-r,3'-diinyl-3.l7,.'-dimetho\yöst ra-1,3,5(10)-I rien17 "-Penta-r, 3'-diinyl-3.17, .'-dimetho \ yöst ra-1,3,5 (10) -I rien
Ό OCH.,Ό OCH.,
CH1OCH 1 O
3 g Propin in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,2 g Kupferchlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 5,2 ml 7()%igem wässerigem Älhylamin unter einer Stickstoffalmosphäre gegeben, worauf man nach 5 Minuten 2,0 g 17«-Brom-äthinyl-3-methoxy-östra-1,3,5( 1O)-tricn-17/j-ol in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zusetzt. Das Gemisch wird 1' 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit 0,4 g Kaliumcyanid in 5 ml Wasser behandelt und in Wasser gegossen. Die Fällung wird abgetrennt und mit Methanol gerührt, wobei der mcthanolünlöslichc Anteil verworfen wird. Der nach Verdampfen des Methanols verbleibende Rückstand wird durch Chromalographiercn über 50 g Aluminiumoxyd gereinigt und mit Toluol eluiert, wobei man 17-/ - Penta - \'.?>' - diinyl - 3 - methoxy - östra-3 g propyne in 25 ml Ν, Ν-dimethylformamide are stirred into a mixture of 0.2 g copper chloride, 0.36 g hydroxylamine hydrochloride, 25 ml methanol, 40 ml Ν, Ν-dimethylformamide and 5.2 ml 7 ()% given aqueous ethylamine under a nitrogen atmosphere, whereupon, after 5 minutes, 2.0 g of 17'-bromo-ethinyl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (1O) -tricn-17 / j-ol in 20 ml of Ν , Ν-dimethylformamide added. The mixture is stirred for 1 '2 hours at room temperature, treated with 0.4 g of potassium cyanide in 5 ml of water and poured into water. The precipitate is separated off and stirred with methanol, the methanol-soluble portion being discarded. The residue remaining after evaporation of the methanol is purified by chromalography over 50 g of aluminum oxide and eluted with toluene, 17- / - penta - \ '.?>' - diynyl - 3 - methoxy - oestra-
= C-C = C- CH,= C-C = C- CH,
CH., OCH., O
0,2 g Propin werden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einer Mischung aus 0,05 g Kupfer(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid. 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 6,5 ml Methanol und 1,3 ml 70%igcm wässerigem Äthylamin bei 00C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, worauf man nach 3 Minuten 0,9 g ^i-Bromäthinyl-S.n/f-dimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzufügt. Das Gemisch wird 2 Minuten bei 0"C gerührt, mit 0,1g Kaliumcyanid in 10ml Wasser behandelt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt, mit Toluol eluiert und aus0.2 g of propyne are mixed in 10 ml of Ν, Ν-dimethylformamide with stirring to form a mixture of 0.05 g of copper (I) chloride and 0.09 g of hydroxylamine hydrochloride. 10 ml Ν, Ν-dimethylformamide, 6.5 ml methanol and 1.3 ml 70% igcm aqueous ethylamine at 0 0 C under a nitrogen atmosphere, whereupon after 3 minutes 0.9 g ^ i-bromoethinyl-Sn / f- Add dimethoxy-östra-1,3,5 (10) -triene in 10 ml Ν, Ν-dimethylformamide. The mixture is stirred for 2 minutes at 0 ° C., treated with 0.1 g of potassium cyanide in 10 ml of water and diluted with 20 ml of water. The precipitate is separated off and purified by thin layer chromatography over silica gel impregnated with silver nitrate, eluted with toluene and removed
wässerigem Methanol umkrista^lisiert; man erhält 17« - Penta - l',3' - diinyl - 3,17// - dimethoxy - östral,3,5(10)-trien, F. = 112,5"CMi' = -62°(c- = 0,24. in Dioxan); /.[,;■■"·"" = 22Om1X (/ = 8850), 278 mu (, = 2040), 286 mu ,- = 1910), -^j0' = 2283 cm-'.aqueous methanol recrystallized; 17 "- Penta - 1 ', 3' - diinyl - 3.17 // - dimethoxy - estral, 3.5 (10) -triene, F. = 112.5" CMi '= -62 ° (c- = 0.24. In dioxane); /.[,;■■ "· "" = 22Om 1 X (/ = 8850), 278 mu (, = 2040), 286 mu, - = 1910), - ^ j 0 '= 2283 cm-'.
l7u-(5'-Hydroxy-penta-l',3'-diinyI)-3,17/.'-dimethoxy-östra-1,3,5( 1 ())-trienl7u- (5'-hydroxy-penta-l ', 3'-diinyI) -3.17 /.'-dimethoxy-oestra-1,3,5 ( 1 ()) - trien
OCH,OCH,
= C-C = C-CH1OH= CC = C-CH 1 OH
CH,OCH, O
0,5 g Propargylalkohol werden unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,05 g Kupfcr(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid, 6,5 ml Methanol, 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,3 ml wässerigem 70%igcm Äthylamin unter Stickstoff bei 0°C zugesetzt, worauf man nach 2 Minuten 1,0g I7«-Bromäthinyl - 3,17// - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugibt. Das Gcmisch wird 2 Minuten bei 0"C gerührt, mit 0,1 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser behandelt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichlchromatographie über Silicagel.0.5 g of propargyl alcohol are added to a mixture of 0.05 g of copper (I) chloride, 0.09 g, with stirring Hydroxylamine hydrochloride, 6.5 ml of methanol, 10 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 1.3 ml of aqueous 70% igcm ethylamine was added under nitrogen at 0 ° C, whereupon after 2 minutes 1.0 g of I7 «-Bromäthinyl - 3,17 // - dimethoxy - östra - 1,3,5 (10) - triene in 10 ml Ν, Ν-dimethylformamide is added. The Gcmisch is stirred for 2 minutes at 0 "C, treated with 0.1 g of potassium cyanide in 10 ml of water and with 20 ml Water diluted. The precipitate is separated and filtered by thin layer chromatography over silica gel.
las mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt und mit •inem Toluol/Äthylacetat-Gemisch eluiert; man eriält 17a - (5' - Hydroxy - penta -1 ',3' - diinyl) - 3,1 Iß - di-•nethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien, Amax = 278 ηΐμread is impregnated with silver nitrate, purified and eluted with • a toluene / ethyl acetate mixture; you get 17a - (5 '- hydroxy - penta -1', 3 '- diinyl) - 3.1 Iß - di- • nethoxy - oestra - 1,3,5 (10) - triene, A max = 278 ηΐμ
, = 2020), 287 ΐημ (r = 1940); rS·= 3596, 2240,, = 2020), 287 ΐημ (r = 1940); r S = 3596, 2240,
608 cm"1; y ^ = 1255, 1237, 1091, 1042cm"1. Die /erbindung zeigt östrogene und claudogene Eigenchaften. 608cm "1; y ^ = 1255, 1237, 1091, 1042cm" 1 . The bond shows estrogenic and claudogenic properties.
17u-(4'-Phenyl-buta-r,3'-diinyl)-3,17/i-dimethoxy-östra-1,3,5( 10)-trien17u- (4'-phenyl-buta-r, 3'-diynyl) -3.17 / i-dimethoxy-oestra-1,3,5 ( 10) -trien
OCH3 OCH 3
k - c = c — c = c k - c = c - c = c
A. 0,5 g Phenylacetylen (T.H.Vaughn, R. R. / ο g t und J. A. Nieuwland, J. Am. Chem. Soc, 934, 56, S. 2121) werden unter Rühren zu einem Geiisch aus 0,05 g Kupfer(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxyl- : minhydrochlorid, 6,5 ml Methanol, 10 ml N,N-Di- !lethylformamid und 1,3 ml wässerigem 70%igem thylamin unter Stickstoff bei 00C hinzugegeben, vorauf man nach 2 Minuten mit 1,0 g 17«-Bromthinyl - 3,17/? - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien in 0 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Die Mischung /ird 2 Minuten bei 0°C gerührt, mit 0,1 g Kaliumyanid in 10 ml Wasser behandelt und mit 20 ml Vasser verdünnt. Die Fällung wird abgetrennt und lurch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, las mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt, mit Toluol eluiert und aus wässerigem Methanol umristallisiert; man erhält 17a-(4'-Phenyl-buta-l',3'-diiiyl) - 3,17/? - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien, '. = 1060C, [α]? = -80° (c = 0,87, in Dioxan);A. 0.5 g of phenylacetylene (THVaughn, RR / ο gt and JA Nieuwland, J. Am. Chem. Soc, 934, 56, p. 2121) are mixed with 0.05 g of copper (I) - chloride, 0.09 g hydroxyl: minhydrochlorid, 6.5 ml methanol, 10 ml of N, N-di- lethylformamid and 1.3 ml of aqueous 70% methylamine under nitrogen at 0 0 C was added, after 2 minutes is preceded with 1.0 g of 17 "-bromothynyl - 3.17 /? - dimethoxy - oestra - 1,3,5 (10) - triene in 0 ml Ν, Ν-dimethylformamide added. The mixture is stirred for 2 minutes at 0 ° C., treated with 0.1 g of potassium anide in 10 ml of water and diluted with 20 ml of water. The precipitate is separated off and purified by thin layer chromatography over silica gel impregnated with silver nitrate, eluted with toluene and recrystallized from aqueous methanol; 17a- (4'-phenyl-buta-l ', 3'-diiiyl) - 3.17 /? - dimethoxy - oestra - 1,3,5 (10) - triene, '. = 106 0 C, [α]? = -80 ° (c = 0.87, in dioxane);
S5»0H = 225 ηϊμ (f = 64 500); 246 πΐμ (F = 8920), '.59πΐμ j> = 20200), 274 πΐμ (f = 33 100), 290 ηΐμ -■ = 26 700); kgf>0H = 221,5 η\μ {e = 43 300), 303 πΐμ r =.2400).S5 » 0H = 225 ηϊμ (f = 64,500); 246 πΐμ ( F = 8920), '.59πΐμ j> = 20200), 274 πΐμ (f = 33 100), 290 ηΐμ - ■ = 26 700); kgf> 0H = 221.5 η \ μ { e = 43 300), 303 πΐμ r = .2400).
B. 1,0 g 3,Πβ - Dimethoxy - 17α - äthinyl - östra- ! ,3,5(10)-trien (deutsche Patentschrift 10 62 698) wird α 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu ■inem Gemisch aus 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, 0,36 g : {ydroxylaminhydrochlorid, 26 ml Methanol, 40 ml ^,N-Dimethyiformamid und 5,2 ml 70%igem wässeigem Äthylamin unter Stickstoff bei 00C zugesetzt, ,vorauf nach 15 Minuten mit 8 g l-Brom-2-phenylicetylen (F. Straus, L. Kollek und W.Heyn, <3er., 1930, 63, S. 1868) versetzt wird. Das Gemisch vird bei 00C 30 Minuten gerührt, mit 0,4 g Kaliumyanid in 40 ml Wasser behandelt und mit Wasser zur ■allung des Produktes verdünnt. Der Feststoff wird ibgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie tber Silicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist, ■,ereinigt; man eluiert mit Toluol und kristallisiert ms wässerigem Methanol um, wobei man 17«-(4'-Pheiyl - buta - l',3' - diinyl) - 3,17/J - dimethoxy - östra-,3,5(10)-trien erhält, das mit dem gemäß A. hergetellten Produkt identisch ist.B. 1.0 g 3, Πβ - dimethoxy - 17α - äthinyl - östra-! , 3,5 (10) -triene (German patent 10 62 698) is α 10 ml Ν, Ν-dimethylformamide with stirring to ■ inem mixture of 0.20 g copper (I) chloride, 0.36 g : hydroxylamine hydrochloride , 26 ml of methanol, 40 ml ^, N-Dimethyiformamid and 5.2 ml of 70% ethylamine wässeigem under nitrogen at 0 0 C was added, preceded after 15 minutes with 8 g of l-bromo-2-phenylicetylen (F. Straus, L. Kollek and W. Heyn, <3er., 1930, 63, p. 1868). The mixture vird at 0 0 C stirred for 30 minutes, treated with 0.4 g Kaliumyanid in 40 ml of water and diluted with water to ■ precipitation of the product. The solid is separated and purified by thin layer chromatography over silica gel impregnated with silver nitrate; it is eluted with toluene and recrystallized from aqueous methanol, 17 "- (4'-Pheiyl-buta-l ', 3' - diinyl) - 3.17 / J - dimethoxy - oestra-, 3.5 (10) -trien is obtained, which is identical to the product manufactured according to A.
17u-Hex-5'-en-1 ',3'-diinyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17/?-ol 17u-Hex-5'-en-1 ', 3'-diinyl-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -triene-17 /? - ol
OHOH
-C=C-C=C-CH=CH2 -C = CC = C-CH = CH 2
CH3OCH 3 O
0,5 g Vinylacetylen in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Führen zu einer Mischung aus 0,10 g Kupfer(I)-chlorid, 0,18 g Hydroxylaminhydrochlorid, 13 ml Methanol, 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,6 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei 0° C zugesetzt, worauf man nach 2 Minuten 2,0 g 17a - Bromäthinyl - 3 - methoxy - östra -1,3,5(10)-trien-17/?-ol in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugibt. Die Mischung wird bei 00C 5 Minuten gerührt, mit 0,2 g Kaliumcyanid in 20 ml Wasser behandelt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, worauf man den Rückstand durch Dünnschichtchromatographie über mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel reinigt; man eluiert mit einem Toluol/Äthylacetat-Gemisch und erhält 17a-Hex-5'-en-l',3'-diinyl-3-methoxy - Östra -1,3,5(10) - trien - Π β - öl, γ S = 3626, 2207, 1610cm-.1; y^ = 1255, 1236, 1042cm"1; Λ&,χ!°Η = 252 ΐημ (f = 7820), 267 ΐημ (e = 12 300), 283 πΐμ (f = 10 300). Die Verbindung zeigt östrogene und claudogene Eigenschaften.0.5 g of vinyl acetylene in 10 ml of Ν, Ν-dimethylformamide are added to a mixture of 0.10 g of copper (I) chloride, 0.18 g of hydroxylamine hydrochloride, 13 ml of methanol, 20 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 2 , 6 ml of 70% aqueous ethylamine added under nitrogen at 0 ° C, whereupon after 2 minutes 2.0 g of 17a - bromoethinyl - 3 - methoxy - oestra -1,3,5 (10) -triene-17 /? - ol in 20 ml of Ν, Ν-dimethylformamide is added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 5 minutes, treated with 0.2 g of potassium cyanide in 20 ml of water and diluted with 50 ml of water. The steroid product is obtained by extraction with ether. The ethereal solution is dried with sodium sulphate and evaporated under reduced pressure, whereupon the residue is purified by thin-layer chromatography on silica gel impregnated with silver nitrate; one elutes with a toluene / ethyl acetate mixture and receives 17a-hex-5'-en-l ', 3'-diinyl-3-methoxy - estra -1,3,5 (10) - triene - Π β - oil, γ S = 3626, 2207, 1610cm-. 1 ; y ^ = 1255, 1236, 1042cm "1; Λ &, χ ! ° Η = 252 ΐημ (f = 7820), 267 ΐημ (e = 12,300), 283 πΐμ (f = 10,300). The compound shows estrogenic and claudogenic Properties.
B e i s ρ i e 1 6B e i s ρ i e 1 6
17u-n-Octa-l',3'-diinyl-androst-5-en-3,17/;-diol
OH17u-n-octa-l ', 3'-diynyl-androst-5-en-3,17 /; - diol
OH
HOHO
2,0 g 17a-Äthinyl-androst-5-'en-3,17^-diol werden in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 13 ml Methanol, 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,6 ml wässerigem 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt, worauf nach 15 Minuten mit 1,98 g 1-Bromn-hex-1-in in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt wird. Das Gemisch wird blau,und zur Entfärbung desselben wird weiteres Hydroxylaminhydrochlorid in einer Menge von 1 g zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur I3Z4. Stunden gerührt, mit 0,2 g Kaliumcyanid in 15 ml Wasser behandelt und in 1 1 Wasser gegossen. Die Fällung wird abgetrennt und ,durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel,2.0 g of 17a-ethynyl-androst-5-'en-3,17 ^ -diol are stirred in 30 ml of Ν, Ν-dimethylformamide to a mixture of 0.20 g of copper (I) chloride, 0.36 g of hydroxylamine hydrochloride, 13 ml of methanol, 20 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 2.6 ml of aqueous 70% ethylamine under nitrogen at room temperature, whereupon after 15 minutes with 1.98 g of 1-bromo-hex-1-yne in 10 ml Ν, Ν-dimethylformamide is added. The mixture turns blue and more 1 g of hydroxylamine hydrochloride is added to decolorize it. The mixture is at room temperature I 3 Z 4 . Stirred for hours, treated with 0.2 g of potassium cyanide in 15 ml of water and poured into 1 l of water. The precipitate is separated off and, by thin layer chromatography over silica gel,
509 581/371509 581/371
das mit Silbernitrat imprägniert ist, gereinigt; man eluiert mit Äthylacetat und erhält 17a-n-Octa-l',3'-diinyl - androst - 5 - en - 3,170 - diol, F. = 181°C, [α]» = -144,5° (c = 0,89, in Dioxan); λ££'0Η = 230 πΐμ (f = 348), 242 πΐμ (*· = 354), 256 πΐμ (ι- = 213).which is impregnated with silver nitrate, cleaned; it is eluted with ethyl acetate and 17a-n-octa-l ', 3'-diynyl - androst - 5 - en - 3.170 - diol, mp = 181 ° C, [α] »= -144.5 ° (c = 0.89, in dioxane); λ ££ ' 0Η = 230 πΐμ (f = 348), 242 πΐμ (* = 354), 256 πΐμ (ι- = 213).
17a-n-Octa-1 ',3'-diinyl-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-170-01 1238, 1042 cm"1. Die Verbindung zeigt sehr starke östrogene und claudogene Aktivität.17a-n-octa-1 ', 3'-diynyl-3-methoxy-estral, 3,5 (10) -triene-170-01 1238, 1042 cm " 1. The compound shows very strong estrogenic and claudogenic activity.
17a-Hepta-1 \3'-diinyI-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/ >'-ol17a-hepta-1 \ 3'-diinyI-3-methoxy-oestral, 3,5 (10) -triene-17 / > '- ol
= V^ V^ = V-- V^r= V ^ V ^ = V-- V ^ r
CH3OCH 3 O
CH3OCH 3 O
1,0 g na-Äthinyl-S-methoxy-östra- l,3,5(10)-trien-170-ol wird in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,05 g Kupfer(I)-chlorid, 0,09 g Hydroxylaminhydrochlorid, 6,5 ml Methanol, 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 1,3 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt, worauf man nach 3 Minuten 1,0 g 1-Brom-n-hex-l-in in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugibt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Minuten gerührt, mit 0,1g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser behandelt und in 200 ml Wasser gegossen. Die Fällung wird abgetrennt und mit Methanol gerührt, wobei der unlösliche Anteil verworfen wird. Der Rückstand, der beim Eindampfen des Methanols verbleibt, wird durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel und Eluieren mit Toluol/Äthylacetat-Gemisch gereinigt; nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 17a-n-Octa-l',3'-diinyl - 3 - methoxy - östra - 1,3,5(10) - trien - 170 - öl, F. = 74,5°C, [α]? = -40° (c = 1,1, in CHCl3); A^'0H = 278 πΐμ (f = 1990), 287 ηΐμ (e = 1870); ip„tH'0H = 259 πΐμ (f = 410), 219,5 πΐμ (f = 8900). Die Verbindung zeigt starke östrogene und claudogene Wirkung.1.0 g of na-ethynyl-S-methoxy-oestra- l, 3,5 (10) -trien-170-ol is stirred in 15 ml of Ν, Ν-dimethylformamide to a mixture of 0.05 g of copper (I. ) chloride, 0.09 g of hydroxylamine hydrochloride, 6.5 ml of methanol, 10 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 1.3 ml of 70% aqueous ethylamine under nitrogen at room temperature, whereupon 1.0 g of 1- Add bromine-n-hex-l-yne in 5 ml Ν, Ν-dimethylformamide. The mixture is stirred at room temperature for 2 minutes, treated with 0.1 g of potassium cyanide in 10 ml of water and poured into 200 ml of water. The precipitate is separated off and stirred with methanol, the insoluble fraction being discarded. The residue, which remains when the methanol is evaporated, is purified by thin-layer chromatography over silica gel and eluting with a toluene / ethyl acetate mixture; after recrystallization from hexane, 17a-n-octa-l ', 3'-diynyl - 3 - methoxy - oestra - 1,3,5 (10) - triene - 170 - oil, mp = 74.5 ° C, [α]? = -40 ° (c = 1.1, in CHCl 3 ); A ^ ' 0H = 278 πΐμ (f = 1990), 287 ηΐμ ( e = 1870); ip "t H ' 0H = 259 πΐμ (f = 410), 219.5 πΐμ ( f = 8900). The compound shows strong estrogenic and claudogenic effects.
17u-Hexa-1 ',3'-diinyl-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-170-01 17u-Hexa-1 ', 3'-diynyl-3-methoxy-oestral, 3,5 (10) -triene-170-01
OHOH
n-Pent-1-in wird mit na-BromäthinyW-methoxyöstra-l,3,5(lO)-trien-170-ol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man 17u-Heptal',3'-diinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(lO)-trien-170-ol. F. = 65,5°C, [α]ο = -48,5° (c = 0,67, in Dioxan): Xmax = 220ΐϊΐμ(ί = 8700), 279 ΐημ {r = 1980), 287 m· [e = 1890); A,n/ = 259 ηΐμ (e = 587); y£> = 3610.n-Pent-1-yne is reacted with na-BromoäthinyW-methoxyöstra-1,3,5 (10) -trien-170-ol according to the procedure of Example 1, 17u-heptal ', 3'-diynyl-3 -methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-170-ol. F. = 65.5 ° C, [α] ο = -48.5 ° (c = 0.67, in dioxane): X max = 220ΐϊΐμ (ί = 8700), 279 ΐημ {r = 1980), 287 m · [E = 1890); A, n / = 259 ηΐμ (e = 587); y £> = 3610.
2240,1610,1497 cm "; γ J1^ = 1256, 1044 cm " erhält Die Verbindung zeigt sehr starke östrogene und claudogene Aktivität.2240.1610.1497 cm "; γ J 1 ^ = 1256, 1044 cm" obtained The compound shows very strong estrogenic and claudogenic activity.
Beispiel 10Example 10
17«-Hexa-r,3'-diinyl-3,170-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien 17 "-hexa-r, 3'-diynyl-3,170-dimethoxy-estral, 3,5 (10) -triene
OCH3 OCH 3
H1CH 1 C
1-C = C-C = C- C2H5 1-C = CC = C-C 2 H 5
CH3OCH 3 O
But-1-in wird mit na-Bromäthinyl-S-methoxyöstra -1,3,5(10) - trien -170 - öl nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man 17a-Hexal',3'-diinyl-3-methoxy-östra-l,3,5(lO)-trien-170-ol, F. = 66 bis 690C, [α] f = -50° (c = 1,32, in Dioxan); A&ax>0H = 278 ηΐμ (e = 2070), 287 πΐμ (e = 1960);But-1-yne is reacted with na-bromoäthinyl-S-methoxyöstra -1,3,5 (10) - triene -170 - oil according to the procedure of Example 1, 17a-hexal ', 3'-diynyl-3 -methoxy-oestra-1,3,5 (10) -trien-170-ol, m.p. = 66 to 69 0 C, [α] f = -50 ° (c = 1.32, in dioxane); A & ax > 0H = 278 ηΐμ (e = 2070), 287 πΐμ (e = 1960);
258 Γημ (f = 634); CH,0258 Γημ (f = 634); CH, 0
^-C = C-C = C- C2H5 ^ -C = CC = C- C 2 H 5
But-l-in wird mit 17a-Bromäthinal-3,170-dimethoxy-östra-l,3,5(10)-trien nach der Verfahrensweise de5 Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17a-Hexa-l',3'-diinyl - 3,170 - dimethoxy - östra - 1,3,5(10) - trien F. = 80,50C, [a]V = -53° (c = 0,22, in Dioxan). Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 6,23 t (170 — OCH3), 6,60 (3 — OCH3), 9,136 (18 CH3):But-1-yne is reacted with 17a-bromoethinal-3,170-dimethoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene according to the procedure of Example 2, 17a-hexa-1 ', 3'-diynyl -3,170 - dimethoxy - estra - 1,3,5 (10) - trien F. = 80.5 0 C, [a] V = -53 ° (c = 0.22, in dioxane). Nuclear magnetic resonance spectrum: 6.23 t (170 - OCH 3 ), 6.60 (3 - OCH 3 ), 9.136 (18 CH 3 ):
A^"i0H = 278 Γημ (ε = 2045), 287 ηΐμ (ε = 1925): ySS· = 22,42, 1609, 1498 cm"1; y£ = 1098 cm'1 erhält.A ^ " i0H = 278 Γημ (ε = 2045), 287 ηΐμ (ε = 1925): ySS * = 22.42, 1609, 1498 cm"1; y £ = 1098 cm ' 1 receives.
Beispie! 11Example! 11th
17«-n-Hepta-1 \3'-diinyl-3,170-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien 17 "-n-hepta-1 \ 3'-diynyl-3,170-dimethoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene
OCH3 OCH 3
C == C — C^C — C3H7C == C - C ^ C - C3H7
= 3600, 2240, 1609, 1497 cm= 3600, 2240, 1609, 1497 cm
"1;"1;
= 1256, CH3O= 1256, CH 3 O
η-Pent-1-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3,170-di methoxy-östra-l,3,5(10)-trien nach der Verfahrensweiη-Pent-1-yne becomes with 17a-bromoäthinyl-3,170-di methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene according to the procedure
se des Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17a-n-Heptal',3' - diinyl - 3,17p - dimethoxy - östra -1,3,5(10) - trien, Α^η,οη = 278 ηΐμ (f = 2030), 287 ηΐμ (f = 1915); ySä1 = 2243, 1610, 1498 cm"1; ySJi = 1097 cm"1 erhält.se of Example 2 implemented, using 17a-n-heptal ', 3' - diinyl - 3.17p - dimethoxy - oestra -1,3,5 (10) - triene, Α ^ η, οη = 278 ηΐμ (f = 2030), 287 ηΐμ (f = 1915); ySä 1 = 2243, 1610, 1498 cm "1; ySJi = 1097 cm" 1 is obtained.
Beispiel 12Example 12
17«-n-Octa-1 ',3'-diinyl-3,17p-dimethoxyöstra-l,3,5(10)-trien 17 "-n-octa-1 ', 3'-diynyl-3,17p-dimethoxyestra-1,3,5 (10) -triene
OCH,OCH,
\"' C = C C = C ■ C4Hq\ "'C = CC = C ■ C 4 Hq
CH,0CH, 0
n-Hex-1-in wird mit 1 Ta-Bromäthinyl-3,17p-dimethoxy -östra-1,3,5(10)-trien nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 umgesetzt, wobei man 17«-n-Octa-l',3'-diinyl-3,17p-dimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien,^'0"= 278 ηΐμ(ί· = 2025),286,5 m^(f = 1905); yS = 2245, 1609, 1498 cm"1; y£s., = 1098 cm"1, erhält.n-Hex-1- yne is reacted with 1 Ta- bromoethinyl-3,17p-dimethoxy-estra-1,3,5 (10) -triene according to the procedure of Example 2, 17 «-n-octa-l ', 3'-diinyl-3,17p-dimethoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene, ^' 0 "= 278 ηΐμ (ί · = 2025), 286.5 m ^ ( f = 1905) ; yS = 2245, 1609, 1498 cm "1; y £ s., = 1098 cm " 1 , received.
Beispiel 13Example 13
1 Iu- Penta-1 ',3'-diiny 1-19-norandrost-4-en-17p-ol-3-on OH1 Iu- penta-1 ', 3'-diiny 1-19-norandrost-4-en-17p-ol-3-one OH
H,CH, C
.-- C = C — C = C — CH3 17«-Hexa-1- C = C - C = C - CH 3 17 "-hexa-1
Beispiel 14Example 14
-19-norandrost-4-en-17/;'-ol-3-on OH-19-norandrost-4-en-17 /; '- ol-3-one OH
= C-C = C-= C-C = C-
But-1-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17p-öl nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Nach Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisieren aus wässerigem Methanol erhält man 17a-Hexa-l',3'-diinyl-19-norandrost - 4 - en - 17p - öl - 3 - on, F. = 163°C; [„]*? = -10Γ (c = 0,6, in Dioxan); λ%"'°", 240ΐημ (ι- = 17 300), yS= 3605, 2235, 1679, 1620cm"1; yiä = 1255, 1048 cm"1. Die Verbindung zeigt starke progestative Aktivität.But-1-yne is reacted with 17a-bromoethinyl-3-methoxyöstra-2,5 (10) -diene-17p-oil according to the procedure of Example 13. After purification by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from aqueous methanol, 17a-hexa-l ', 3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17p-oil-3-one, mp = 163 °, is obtained C; ["] *? = -10Γ (c = 0.6, in dioxane); λ% "'°", 240ΐη μ (ι- = 17 300), yS = 3605, 2235, 1679, 1620cm "1; yiä = 1255, 1048 cm" 1 . The compound shows strong progestative activity.
Beispiel 15Example 15
17u-n-Hepta-r,3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17p-ol-3-on 17u-n-hepta-r, 3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17p-ol-3-one
4040
3 g Propin werden in 25 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,2 g Kupferchlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 5,2 ml 70%igem wässerigem Äthylamin, 40 ml N,N-Dimethylformamid und 25 ml Methanol unter Stickstoff zugesetzt, und die Mischung wird weitere 5 Minuten gerührt. Man setzt 2,0 g 17a-Bromäthinyl-3-methoxyöstra - 2,5(10) - dien - 170 - öl (USA.-Patentschrift 30 72 646) in 20 ml Ν,Ν-Dimethylforrnamid hinzu und rührt die Mischung 1 weitere Stunde, worauf man in Wasser gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird über, Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 75 ml Methanol mit 30 ml 3 n-Salzsäure bei 6O0C 15 Minuten lang behandelt. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen, und das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird darauf unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd gereinigt, mit 1 Toluol eluiert und ergibt nach Umkristallisation aus Äther 17a-Penta-l',3'.-diinyl-19-norandrost-4-en-17/?-ol-3-on, R = 112° C, [a]?/ = -94° (c = 1,28, in Dioxan); λ ££'OH = 239 ΐημ (, = 16 150); γ «J. = 3609, 2242,1677,1622 cm"1.3 g of propyne are stirred in 25 ml of N, N-dimethylformamide to a mixture of 0.2 g of copper chloride, 0.36 g of hydroxylamine hydrochloride, 5.2 ml of 70% aqueous ethylamine, 40 ml of N, N-dimethylformamide and 25 ml Methanol was added under nitrogen and the mixture was stirred for an additional 5 minutes. 2.0 g of 17a-bromoethinyl-3-methoxyestra-2,5 (10) -diene-170-oil (USA.-Patent 30 72 646) in 20 ml of Ν, Ν-dimethylfornamide are added and the mixture is stirred for 1 more Hour after which one pours into water. The steroid product is extracted with ether, the ethereal solution is dried over sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure. The residue is treated in 75 ml of methanol with 30 ml of 3N-hydrochloric acid at 6O 0 C for 15 minutes. The methanolic solution is poured into water and the steroid product is extracted with ether. The ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate, and the solvent is then removed under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on aluminum oxide, eluted with 1 toluene and, after recrystallization from ether, gives 17a-penta-l ', 3' .- diinyl-19-norandrost-4-en-17 /? - ol-3-one, R = 112 ° C, [a] ? / = -94 ° (c = 1.28, in dioxane); λ ££ ' OH = 239 ΐημ (, = 16,150); γ «J. = 3609, 2242, 1677, 1622 cm " 1 .
= C-C = C-C3H7 = CC = CC 3 H 7
Pent-1-in wird mit na-Bromäthinyl-S-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17/?-öl nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 umgesetzt, Nach Reinigen durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid erhält man 17a-n-Hepta-l',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17/?-ol-3-on, F. = 199,5°C, [α]8· = -95° (c = 1,0, in Dioxan); λ £,"ίΟΗ= 240 πΐμ (f = Π 100); yjjj*» = 3698, 1677, 1622 cm"1. Die Verbindung zeigt hohe progestative Aktivität.Pent-1-yne is reacted with na-bromoäthinyl-S-methoxyestra-2,5 (10) -diene-17 /? - oil according to the procedure of Example 13, after purification by chromatography over aluminum oxide, elution with toluene and recrystallization Methanol / methylene chloride gives 17a-n-hepta-1 ', 3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17 /? - ol-3-one, mp = 199.5 ° C, [α] 8 · = -95 ° (c = 1.0, in dioxane); λ £, " ίΟΗ = 240 πΐμ (f = Π 100); yjjj *» = 3698, 1677, 1622 cm " 1 . The compound shows high progestative activity.
B e i s ρ i e 1 16B e i s ρ i e 1 16
17u-n- Octa- l',3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17/f-ol-3-on 17u-n-octal ', 3'-diinyl-19-norandrost-4-en-17 / f-ol-3-one
OHOH
n-Hex-1-in wird mit 17a-Bromäthinyl-3-methoxy-östra-2,5(10)-dien-17p-öl nach der Verfah-n-Hex-1-yne is mixed with 17a-bromoethinyl-3-methoxy-oestra-2,5 (10) -diene-17p-oil according to the
rensweise des Beispiels 13 umgesetzt. Nach Reinigung· durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid erhält man 17a-n-Octa-l',3'-diinyl - 19 - norandrost - 4 - en - Π β - öl - 3 - on, F. = 228,5° C, [«]? = -81° (c = 1,2, in CHCl3); λ£ΐϊ'0Η.= 239 ,ημ(/> =.17 000).rensweise of Example 13 implemented. After purification by chromatography over aluminum oxide, eluting with toluene and recrystallization from methanol / methylene chloride, 17a-n-octa-l ', 3'-diynyl - 19 - norandrost - 4 - en - Π β - oil - 3 - one, are obtained, F. = 228.5 ° C, [«]? = -81 ° (c = 1.2, in CHCl 3 ); λ £ ΐϊ ' 0Η . = 239, ημ (/> = .17 000).
Beispiel 17Example 17
17«-Octa-r,3',5'-triinyl-3,17//-dimethoxyöstra-l,3,5(10)-trien 17 "-Octa-r, 3 ', 5'-triinyl-3,17 // -dimethoxyestra-1,3,5 (10) -triene
OCH1 OCH 1
r-C=C-C=C-C==C-CH3 rC = CC = CC == C-CH 3
CH3OCH 3 O
Penta-l,3-diin und 17a-Bromäthinyl-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17/Ϊ-öl werden nach der Verfahrensweise des Beispiels 17 zur Umsetzung gebracht, und man erhält nach Reinigen durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol 17«-Hepta-l',3',5'-triinyl-3-methoxy-östra-Penta-1,3-diyne and 17a-bromoethinyl-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -triene-17 / Ϊ-oil are brought to implementation according to the procedure of Example 17, and after purification by chromatography on aluminum oxide and eluting with Toluene 17 "-Hepta-1 ', 3', 5'-triinyl-3-methoxy-estra-
CH3OCH 3 O
4,0g Hexa-l,3-diin werden in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,4 g Kupfer(I)-chlorid, 0,75 g Hydroxylaminhydrochlorid, 26 ml Methanol, 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 5,2 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 17a-Bromäthinyl-3,17/idimethoxy-östra-1,3,5(10)-trien (4,0 g) in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt und weitere IV2 Stunden gerührt. Man versetzt mit 0,4 g Kaliumcyanid in 30 ml Wasser und gibt weitere 150 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Petroläther (Siedebereich 60 bis 80° C) gereinigt und ergibt 17a - Octa -1',3',5' - triinyl - 3,17/? - dimethoxy - östral,3,5(10)rtrien, [a]S> = -88° (c = 0,99, in Dioxan); ASla"'OH= 207 ΐημ (ε = 121000),216πΐμ(ί = 125000); 279πΐμ;0> = 2130), 288 πΐμ (f = 2080), 312 πΐμ (f = 167); y™? = 2180, 1609, 1574, 1498, 1337, 1256, 1238,1100,1049 cm"1.4.0 g of hexa-l, 3-diyne are mixed in 60 ml of Ν, Ν-dimethylformamide with stirring to a mixture of 0.4 g of copper (I) chloride, 0.75 g of hydroxylamine hydrochloride, 26 ml of methanol, 40 ml of Ν, Ν-Dimethylformamide and 5.2 ml of 70% aqueous ethylamine were added under nitrogen at room temperature. The mixture is stirred for 15 minutes, 17a-bromoethinyl-3.17 / idimethoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene (4.0 g) in 30 ml of Ν, Ν-dimethylformamide is added and a further IV is carried out for 2 hours touched. 0.4 g of potassium cyanide in 30 ml of water is added and a further 150 ml of water are added. The mixture is extracted with ether, the ethereal solution washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography over aluminum oxide, eluting with petroleum ether (boiling range 60 to 80 ° C) and gives 17a - octa -1 ', 3', 5 '- triinyl - 3.17 /? - dimethoxy - estral, 3.5 (10) rtriene, [a] S> = -88 ° (c = 0.99, in dioxane); AS l a "' OH = 207 ΐημ (ε = 121000), 216πΐμ (ί = 125000); 279πΐμ ; 0> = 2130), 288 πΐμ (f = 2080), 312 πΐμ (f = 167); y ™? = 2180, 1609, 1574, 1498, 1337, 1256, 1238, 1100, 1049 cm " 1 .
17a-Hepta-1 ',3',5'-triinyl-3-methoxy-östral,3,5(10)-trien-17/i-ol 17a-hepta-1 ', 3', 5'-triynyl-3-methoxy-estral, 3,5 (10) -trien-17 / i-ol
OHOH
1,3,5(10) - trien - Πβ - öl, X%g*ott = 277ΐημ (f = 2240), 286 ΐημ (*·. = 2200), 308 mμ (f = 285); yS= 3590,2210 cm-l;y ^= 1256,1236,1036cm"1.1,3,5 (10) - trien - Πβ - oil, X% g * ott = 277ΐημ (f = 2240), 286 ΐημ (* ·. = 2200), 308 mμ (f = 285); yS = 3590.2210cm- l ; y ^ = 1256.1236.1036cm " 1 .
Beispiel 19Example 19
17ü-Octa-1 ',3'-diinyl-östra-1,3,5( 10)-trien-3,17//-diol
OH17u-octa-1 ', 3'-diinyl-oestra-1,3,5 (10) -triene-3,17 // - diol
OH
H,CH, C
V"" C = C C = CV "" C = C C = C
HOHO
2,80 g 17,i-Äthinyl-östra-l,3,5(10)-trien-3,17/i-diol werden in 60 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einer Mischung von 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 5,2 ml wässerigem 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei O0C gegeben. Nach 1 Stunde werden 2,25 g 1-Brom-n-hex-l-in in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid tropfenweise innerhalb 45 Minuten zugegeben. Man gibt weitere 0,10 g Hydroxylamin hinzu, um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieses Zeitraumes auftritt. Die Mischung wird IV2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit 0,53 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser behandelt. Man setzt weiteres Wasser hinzu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther. Man reinigt durch Umkristallisation aus Äther und erhält 1 la - Octa -1 ',3' - diinyl - östra -1,3,5(10)- trien-3,17/i-diol, F. = 205° C, [Vp0 5 = -61,5° (c = 0,67, in Dioxan), ληαχ = 282 πΐμ (f = 2100), Xinf = 220 ηΐμ (ι·· = 7830), 259 πΐμ (f = 617), 287 πΐμ (f = 1890).2.80 g of 17, i-ethynyl-oestra-l, 3,5 (10) -triene-3,17 / i-diol are stirred in 60 ml of Ν, Ν-dimethylformamide to a mixture of 0.20 g of copper (I) chloride, 0.36 g of hydroxylamine hydrochloride, 25 ml of methanol, 40 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 5.2 ml of aqueous 70% ethylamine under nitrogen at 0 ° C. After 1 hour, 2.25 g of 1-bromo-n-hex-l-yne in 20 ml of Ν, Ν-dimethylformamide are added dropwise over 45 minutes. Another 0.10 g of hydroxylamine is added to remove the blue color that appears at the end of this period. The mixture is stirred IV for 2 hours at room temperature and treated with 0.53 g of potassium cyanide in 6 ml of water. More water is added and the steroid product is isolated by extraction with ether. It is purified by recrystallization from ether and 1 la - octa -1 ', 3' - diinyl - oestra -1,3,5 (10) - triene-3,17 / i-diol, mp = 205 ° C, [ Vp 0 5 = -61.5 ° (c = 0.67, in dioxane), λ ηαχ = 282 πΐμ ( f = 2100), X inf = 220 ηΐμ (ι ·· = 7830), 259 πΐμ ( f = 617 ), 287 πΐμ (f = 1890).
17ß-Hydroxy-6«-methyl-17u-octa-1 ',3'-diinyl-androst-4-en-3-on17β-Hydroxy-6'-methyl-17u-octa-1 ', 3'-diynyl-androst-4-en-3-one
OHOH
ν·- C = C — C = C — C4.H9 ν · - C = C - C = C - C 4 .H 9
3,07 g 17a - Äthinyl - 17/? - hydroxy - 6a - methylandrost-4-en-3-on (Ackroyd, Adams, Ellis, Petrow und Stuart-Webb, J. Chem. Soc, 1957, S. 4099) werden in 60 ml Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,20 g Kupfer(I)-chlorid, 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid, 25 ml Methanol, 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 5,2 ml wässerigem 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei3.07 g of 17a-ethynyl - 17 /? - hydroxy - 6a - methylandrost-4-en-3-one (Ackroyd, Adams, Ellis, Petrow and Stuart-Webb, J. Chem. Soc, 1957, p. 4099) are stirred in 60 ml of dimethylformamide to a mixture of 0.20 g of copper (I) chloride, 0.36 g of hydroxylamine hydrochloride, 25 ml of methanol, 40 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 5.2 ml aqueous 70% ethylamine under nitrogen
0°C gegeben. Nach IV2 Stunden gibt man 2,25 g 1-Brom-n-hex-l-in in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid tropfenweise innerhalb 20 Minuten hinzu. Man versetzt mit weiteren 0,36 g Hydroxylaminhydrochlorid,0 ° C given. After IV 2 hours, 2.25 g of 1-bromo-n-hex-1-yne in 20 ml of Ν, Ν-dimethylformamide are added dropwise over the course of 20 minutes. A further 0.36 g of hydroxylamine hydrochloride is added,
um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieser Äther. Man reinigt durch Umkristallisation austo remove the blue color that ends up on these ethers. It is purified by recrystallization
Zeit auftritt. Die Mischung wird X1I2 Stunden bei 0°C Aceton/Hexan und Äther/Hexan und erhält 17/i-Hy-Time occurs. The mixture is X 1 I for 2 hours at 0 ° C acetone / hexane and ether / hexane and receives 17 / i-Hy-
gerührt und mit 0,53 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser droxy - 6a - methyl - 17a - octa -1',3' - diinyl - androst-stirred and with 0.53 g of potassium cyanide in 6 ml of water droxy - 6a - methyl - 17a - octa -1 ', 3' - diinyl - androst-
behandelt. Man versetzt mit weiterem Wasser und 4-en-3-on, F. = 123°C, [a]o5 = —26° (c = 0,79, intreated. More water and 4-en-3-one are added, mp = 123 ° C, [a] o 5 = -26 ° (c = 0.79, in
isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit 5 Dioxan), γ^1''1 = 3596, 1674, 1609cm""1.isolates the steroid product by extraction with 5 dioxane), γ ^ 1 " 1 = 3596, 1674, 1609cm"" 1 .
3-Diäthylaminoiithoxy-17a-octa-r,3'-diinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/;-oI3-Diethylaminoiithoxy-17a-octa-r, 3'-diynyl-estra-1,3,5 (10) -triene-17 /; - oI
OHOH
(C2HO2NCH2CH2O(C 2 HO 2 NCH 2 CH 2 O
2,80 g 3 - Diäthylaminoüthoxy -17a - äthinyl - östral,3,5(10)-trien-17//-ol (D.D. Evans, D.E. Evans, G. S. Lewis, P. J. Palmer und DJ. Weyell, J. Pharm. Pharmacol., 1964, 16, S. 717) werden in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einer Mischung aus 0,14 g Kupfer(I)-chlorid, 0,24 g Hydroxylaminhydrochlorid, 17 ml Methanol, 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 3,8 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei 00C hinzugesetzt. Nach 1 Stunde gibt man tropfenweise 1,75 g 1 -Brom-η-hex-1 -in in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid innerhalb 45 Minuten hinzu. Weitere 0,1g Hydroxylaminhydrochlorid werden zugegeben, um die Blaufärbung zu beseitigen, die am Ende dieses Zeitraumes auftritt. Die Mischung wird X1I2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit 0,5 g Kaliumcyanid in 6 ml Wasser und gießt die Mischung in Wasser. Das Steroidprodukt wird durch2.80 g of 3-diethylaminoutoxy-17a-ethinyl-oestral, 3,5 (10) -triene-17 // - ol (DD Evans, DE Evans, GS Lewis, PJ Palmer and DJ. Weyell, J. Pharm. Pharmacol ., 1964, 16, p. 717) in 40 ml of Ν, Ν-dimethylformamide with stirring to a mixture of 0.14 g of copper (I) chloride, 0.24 g of hydroxylamine hydrochloride, 17 ml of methanol, 30 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 3.8 ml 70% aqueous ethylamine under nitrogen at 0 0 C was added. After 1 hour, 1.75 g of 1-bromo-η-hex-1-yne in 20 ml of Ν, Ν-dimethylformamide are added dropwise over the course of 45 minutes. An additional 0.1 g of hydroxylamine hydrochloride is added to remove the blue coloration that appears at the end of this period. The mixture was stirred X 1 I 2 hours at room temperature. 0.5 g of potassium cyanide in 6 ml of water is added and the mixture is poured into water. The steroid product is through
Racemisches 17a-(Hexa-r,3'-diinyl)-3-methoxy-18-methyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/;-olRacemic 17a- (hexa-r, 3'-diinyl) -3-methoxy-18-methyl-oestra-1,3,5 (10) -trien-17 /; - ol
H3CH 3 C
OH H2C Extraktion mit Äther isoliert und in wasserfreiem Äther mit einer gesättigten ätherischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Man versetzt mit absolutem Äthanol, um das gefällte öl wieder aufzulösen und läßt die Mischung bei 00C stehen. Das maleinsäure Salz von S-Diäthylaminoäthoxy-^a-octa-l'^'-diinylöstra-l,3,5(10)-trien-17/i-ol scheidet sich in Form von Nadeln mit dem F. = 77,5° C, [«]i? = -31 = (c = 0,68, in Äthanol) ab.OH H 2 C extraction with ether isolated and treated in anhydrous ether with a saturated ethereal solution of maleic acid. It is mixed with absolute ethanol to dissolve back to the precipitated oil and left to stand the mixture at 0 0 C. The maleic acid salt of S-diethylaminoethoxy- ^ a-octa-l '^' - diinylöstra-1,3,5 (10) -trien-17 / i-ol separates in the form of needles with the F. = 77.5 ° C, [«] i? = -31 = (c = 0.68, in ethanol) from.
0,3 g des obigen Salzes werden in 50 ml Äther suspendiert und bei Zimmertemperatur 10 Minuten mit 50 ml 1 η-Natronlauge geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zwecks Entfernung des Lösungsmittels behandelt; man erhält amorphes 3-Diäthylaminoäthoxy-17«-octa-r,3'-diinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17/*-ol. ; 2240, 1609 cm'1.0.3 g of the above salt are suspended in 50 ml of ether and shaken with 50 ml of 1 η sodium hydroxide solution for 10 minutes at room temperature. The ethereal layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and treated under reduced pressure to remove the solvent; amorphous 3-diethylaminoethoxy-17 "-octa-r, 3'-diinyl-oestra-1,3,5 (10) -trien-17 / * - ol is obtained. ; 2240, 1609 cm ' 1 .
CH3OCH 3 O
Eine Mischung aus 0,25 g Kupfer(I)-chlorid, 0,5 g Hydroxylaminhydrochlorid, 50 ml Dimethylformamid, 31,5 ml Methanol und 6,5 ml wässerigem 70%igem Äthylamin wird unter Stickstoff gerührt und mit einer Lösung von 3,5 g racemischem 17a-Äthinyl-3-methoxy - 18 - methyl - östra - 1,3,5(10) - trien - 17/i - öl (Chem. Pharm. Bull., Japan, 1965, 13, S. 1293) in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung in Eis gekühlt und innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 2 g 1-Brom-but-l-in (hergestellt durch Umsetzung von But-l-in mit wässerigem Kaliumhypobromit) in 40 ml Dimethylformamid versetzt. Man läßt die Mischung innerhalb 1,5 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen und versetzt mit einer Lösung von 0,75 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser. Das gefällte Material wird in Äther extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Gummi wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über SiIicagel, das mit Silbernitrat imprägniert ist (12 Platten, 20 χ 40 χ 0,1 cm, Entwickeln in einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 1:1), und durch Chromatographieren über eine Säule aus Aluminiumoxyd (Eluieren mit Äther) gereinigt. Das racemische 17a-(Hcxa-1 ',3'-diinyl)-3-mcthoxy- 18-methyl-östra-A mixture of 0.25 g copper (I) chloride, 0.5 g hydroxylamine hydrochloride, 50 ml dimethylformamide, 31.5 ml of methanol and 6.5 ml of aqueous 70% ethylamine is stirred under nitrogen and with a Solution of 3.5 g of racemic 17a-ethynyl-3-methoxy-18-methyl-estra-1,3,5 (10) -triene-17 / i-oil (Chem. Pharm. Bull., Japan, 1965, 13, p. 1293) in 50 ml Dimethylformamide added. After stirring for one hour at room temperature, the mixture is poured into ice cooled and within one hour with a solution of 2 g of 1-bromo-but-1-yne (prepared by reaction of but-l-in with aqueous potassium hypobromite) in 40 ml of dimethylformamide. The mixture is left warm to room temperature within 1.5 hours and add a solution of 0.75 g Potassium cyanide in 10 ml of water. The precipitated material is extracted into ether; the extract is mixed with water washed, dried with sodium sulfate and evaporated. The remaining gum will be through preparative thin layer chromatography over silica gel, which is impregnated with silver nitrate (12 plates, 20 40 χ 0.1 cm, developing in a mixture of Benzene and ethyl acetate in a ratio of 1: 1), and by chromatography on an aluminum oxide column (Eluting with ether) purified. The racemic 17a- (Hcxa-1 ', 3'-diinyl) -3-methoxy-18-methyl-estra-
509 581/371509 581/371
l,3,5(10)-trien-17//-ol wird in Form eines blaßgelben Gummi erhalten, der folgende Kennmerkmale zeigt: /^■""= 278 ιημ (f = 2100), 286,5 ΐημ (t = 1900); ,,«>,= 3600,2210, 1610, 1500 cm ~'.1,3,5 (10) -trien-17 // - ol is obtained in the form of a pale yellow gum, which shows the following characteristics: / ^ ■ "" = 278 ιημ ( f = 2100), 286,5 ΐημ ( t = 1900); ,, «>, = 3600,2210, 1610, 1500 cm ~ '.
l7fi-Phenylbiitadiinyl-andiOsl-5-en-3/i,17/i-diol
OH17fi-Phenylbiitadiinyl-andiOsl-5-en-3 / i, 17 / i-diol
OH
IOIO
HOHO
1. 2,00 g 17a-Äthinyl-androst-5-en-3/i',17/)'-diol werden in Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,40 g Kupfer(I)-chlorid, 0,72 g Hydroxylaminhydrochlorid, 52 ml Methanol, 80 ml N.N- Dimethylformamid und 10,4 ml wässerigem 70%igem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 1 Stunde versetzt man tropfenweise mit 3,3 g Bromäthinylbenzol (Wilson und Wenzke, J. "Amer. Chem. Soc, 1934, 56, S. 2025) in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und rührt die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man versetzt mit 0,8 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser und gibt dann weitere 100 ml Wasser hinzu. Die Fällung wird abgetrennt und durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel gereinigt. Nach Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation des Produktes aus wässerigem Methanol erhält man 17<z-Phenylbutadiinyl-androst-5-en-3/V7/f-diol, F. = 253°C, O]=9 = - 189° (c = 0,79, in Dioxan), /mox = 225 ηΐμ (ί = 56 346), 234 πΐμ (/■ = 3710), 246 ΐημ (,·· = 8620), 259 Γημ (ι- = 19 860), 274 ΐτίμ (/■ = 31630), 291 ΐτίμ 4ο (, = 26 490).1. 2.00 g of 17a-ethynyl-androst-5-en-3 / i ', 17 /)' - diol are stirred in Ν, Ν-dimethylformamide to a mixture of 0.40 g of copper (I) chloride , 0.72 g of hydroxylamine hydrochloride, 52 ml of methanol, 80 ml of NN-dimethylformamide and 10.4 ml of aqueous 70% ethylamine were added under nitrogen at room temperature. After 1 hour, 3.3 g of bromoethinylbenzene (Wilson and Wenzke, J. "Amer. Chem. Soc, 1934, 56, p. 2025) in 5 ml of Ν, Ν-dimethylformamide are added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature 0.8 g of potassium cyanide in 10 ml of water is added and a further 100 ml of water are then added. The precipitate is separated off and purified by thin layer chromatography over silica gel. After eluting with toluene / ethyl acetate and recrystallization of the product from aqueous methanol, 17 <is obtained z-Phenylbutadiinyl-androst-5-en-3 / V7 / f-diol, m.p. = 253 ° C, O] = 9 = - 189 ° (c = 0.79, in dioxane), / mox = 225 ηΐμ ( ί = 56 346), 234 πΐμ (/ ■ = 3710), 246 ΐημ (, ·· = 8620), 259 Γημ (ι- = 19 860), 274 ΐτίμ (/ ■ = 31630), 291 ΐτίμ 4 ο (, = 26 490).
2. 0,51 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat werden zu 1.5 1 wasserfreiem flüssigem Ammoniak gegeben, und die Mischung wird unter Rückfluß so lange gerührt, bis die Blaufärbung verschwindet. Man versetzt mit 3β,Πβ - bis - (Tetrahydro - 2 - pyranyloxy)-17«-äthinyl-androst-5-en (14,7 g) (S. P. Barton, D. Burn, G. Cooley, B. Ellis und V. Petrow, J. Chem. Soc, 1959, S. 1957) in 510 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 75 Minuten unter Rückfluß. Dann wird ein langsamer Strom gasförmigen Bromtrifiuormethans 2 Stunden in die Mischung eingeleitet. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen, und man setzt Ammoniumchlorid und Wasser hinzu, worauf das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert wird. Das Steroidprodukt wird in 1,5 1 Methanol mit 10 ml4n-Salzsäure 1 Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wird in Wasser gegossen und die Fällung aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei man 17a-Bromäthinyl - androst - 5 - cn - 3/>\ 17// - diol, F. = 209°C, O]? = -97" (c = 0,96, in Dioxan) erhält.2. 0.51 g of lithium and a trace of ferric nitrate are added to 1.5 l of anhydrous liquid ammonia, and the mixture is stirred under reflux until the blue color disappears. 3β, Πβ - bis - (tetrahydro - 2 - pyranyloxy) -17 «-äthinyl-androst-5-en (14.7 g) (SP Barton, D. Burn, G. Cooley, B. Ellis and V . Petrow, J. Chem. Soc, 1959, p. 1957) in 510 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for 75 minutes. A slow stream of gaseous bromotrifluoromethane is then passed into the mixture for 2 hours. The ammonia is allowed to evaporate and ammonium chloride and water are added and the steroid product is isolated by extraction with ether. The steroid product is treated in 1.5 l of methanol with 10 ml of 4N hydrochloric acid for 1 hour at room temperature. The solution is poured into water and the precipitate is recrystallized from aqueous methanol, 17a-bromoethinyl - androst - 5 - cn - 3 /> \ 17 // - diol, F. = 209 ° C, O]? = -97 "(c = 0.96, in dioxane).
3,5 ml Äthinylbenzol werden unter Rühren zu einer Mischung aus 0,33 g Kupfer(l)-chlorid, 0,59 g Hydroxylaminhydrochlorid, 42 ml Methanol, 65 ml N,N-Dimethylformamid und 8,5 ml 70%igem wässerigem Äthylamin unter Stickstoff bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach 10 Minuten wird die Mischung auf O1C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 6,34 g l7«-Bromüthinyl-androst-5-en-3/;, 17/i-diol in 65 ml Ν,Ν-Dimelhylformamid versetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur ll ,Stunden gerührt. Man versetzt mit 0,65 g Kaliumcyanid in 65 ml Wasser und gießt die Mischung in Wasser. Die Fällung wird aus wässerigem Methanol umkristallisicrt und liefert 17«-Phenylbutadiinyl-androst-5-en-3//,17/)'-diol, das mit der oben beschriebenen Probe identisch ist.3.5 ml of ethynylbenzene are stirred into a mixture of 0.33 g of copper (I) chloride, 0.59 g of hydroxylamine hydrochloride, 42 ml of methanol, 65 ml of N, N-dimethylformamide and 8.5 ml of 70% aqueous ethylamine added under nitrogen at room temperature. After 10 minutes, the mixture is cooled to O 1 C and, over the course of 20 minutes, 6.34 g of l7-bromothynyl-androst-5-en-3 / ;, 17 / i-diol in 65 ml of Ν, Ν-dimethylformamide offset. The mixture is stirred at room temperature for l l, hours. 0.65 g of potassium cyanide in 65 ml of water is added and the mixture is poured into water. The precipitation is recrystallized from aqueous methanol and yields 17'-phenylbutadiynyl-androst-5-en-3 //, 17 /) '- diol, which is identical to the sample described above.
Das Steroid-Ausgangsmaterial, wie es in den Beispielen 1, 5,. 7, 8, 9 und 18 verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:The steroid starting material as it is in the examples 1, 5 ,. 7, 8, 9 and 18 can be obtained as follows:
100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,07 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückfiußkühlung gerührt, bis die Blaufärbung beseitigt ist. Man versetzt mit 1,4 g 17/i-Tetrahydropyranyläther von 17a - Äthinyl - 3 - methoxy - östra -1,3,5( 10) - trien-17/)'-oI (Gross, Harrison, Kincl, Farkas, K r a a y und D ο r f m a n, »Steroids«, 1964, 4, S.429) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Innerhalb von 3 Stunden führt man langsam 20 g Bromtrifluormcthan in das Gemisch ein. Das Ammoniak wird verdampfen gelassen, und es werden 5 g Ammoniumchlorid und anschließend 300ml Wasser zugesetzt; das Produkt wird mit Äther isoliert. Die Lösung desselben in 30 ml Äthanol, 3 ml Wasser und 5 ml Essigsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Wasserzugabe und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei man 17«-Bromäthinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17/i-öl. F. = 168 bis 1700C, O] 0 = - 15° (in Dioxan) erhält.100 ml of liquid ammonia containing 0.07 g of lithium and a trace of ferric nitrate are stirred under reflux cooling until the blue color is removed. 1.4 g of 17 / i-tetrahydropyranyl ether of 17a-ethynyl-3-methoxy-estra -1,3,5 (10) -triene-17 /) '- oI (Gross, Harrison, Kincl, Farkas, K raay and D ο rfman, "Steroids", 1964, 4, p.429) in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for 2 hours. Over the course of 3 hours, 20 g of bromotrifluoromctane are slowly introduced into the mixture. The ammonia is allowed to evaporate and 5 g of ammonium chloride are added followed by 300 ml of water; the product is isolated with ether. The solution of the same in 30 ml of ethanol, 3 ml of water and 5 ml of acetic acid is refluxed for 4 hours. The product, which is obtained after addition of water and extraction with ether, is recrystallized from aqueous methanol, 17 "-Bromäthinyl-3-methoxy-oestra-1,3,5 (10) -triene-17 / i-oil. F. = 168 to 170 0 C, 0] 0 = - 15 ° (in dioxane).
Das Steroid-Ausgangsmaterial, wie es in den Beispielen 2, 3, 4, 10, 11, 12 und 17 verwendet wurde, kann wie folgt erhalten werden:The steroid starting material as used in Examples 2, 3, 4, 10, 11, 12 and 17, can be obtained as follows:
100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,05 g Lithium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückfluß gerührt, bis die Blaufärbung beseitigt ist. Man versetzt mit 1,0 g 17u-Äthinyl-3,17/i-dimethoxy-östral,3,5(10)-trien (deutsche Patentschrift 10 62 698) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 2'/2 Stunden unter Rückfluß. Man führt langsam 14 g Bromtrifluormcthan ein, während die Mischung weitere 2l/2 Stunden gerührt wird. Das Ammoniak läßt man verdampfen und versetzt mit 3 g Ammoniumchlorid und anschließend mit 200 ml Wasser. Das gefällte Steroidprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 17«-Bromäthinyl-3,17/f - dimcthoxy - östra - 1,3,5(10) - trien, F. = 131 bis 132° C, [«]„ = -34° (in Chloroform) erhält.100 ml of liquid ammonia containing 0.05 g of lithium and a trace of ferric nitrate are stirred under reflux until the blue color is removed. It is mixed with 1.0 g 17u-ethynyl-3,17 / i-dimethoxy-östral, 3.5 (10) (German Patent 10 62 698) -triene in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and the mixture is stirred 2 '/ 2 hours under reflux. Is carried out slowly 14 g Bromtrifluormcthan while the mixture a further 2 l / 2 hours stirring. The ammonia is allowed to evaporate and mixed with 3 g of ammonium chloride and then with 200 ml of water. The precipitated steroid product is recrystallized from methanol, 17 "-Bromoäthinyl-3.17 / f - dimcthoxy - oestra - 1,3,5 (10) - triene, mp = 131 to 132 ° C, [«] "= -34 ° (in chloroform).
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Applications Claiming Priority (3)
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