DE1493670B2 - BENZENESULFONYLUREAS AND THEIR PHARMACOLOGICALLY NON-TOXIC SALTS, AND PROCESSES FOR THEIR MANUFACTURE AND ANATOMIC AGENTS CONTAINING THEM - Google Patents
BENZENESULFONYLUREAS AND THEIR PHARMACOLOGICALLY NON-TOXIC SALTS, AND PROCESSES FOR THEIR MANUFACTURE AND ANATOMIC AGENTS CONTAINING THEMInfo
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Description
IO Η,Ν-Υ IO Η, Ν-Υ
SO7-NH-CO-NH-RSO 7 -NH-CO-NH-R
-SO2-NH-CO-NH-R1 durch Acylierung den Rest-SO 2 -NH-CO-NH-R 1 by acylation the remainder
in derin the
Z ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oderZ is a hydrogen, chlorine or bromine atom, or
eine Methylgruppe,
X eine einfache Bindung oder die Gruppea methyl group,
X a simple bond or the group
oderor
CrI2 CrI 2
— CH = CH —,- CH = CH -,
CH,CH,
Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen undY is a straight or branched hydrocarbon radical with 1 to 3 carbon atoms and
R1 den durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe substituierten Cyclohexylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen R 1 is the cyclohexyl radical substituted by the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group or a cycloalkyl radical having 5 to 8 ring carbon atoms
bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze.means, and their pharmacologically non-toxic salts.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise2. Process for the preparation of benzenesulfonylureas according to claim 1, characterized in that that one in a known manner
(a) mit der Gruppe(a) with the group
x—co—x — co—
einführt, wobei in den obigen Formeln die Reste Z, X, Y und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und man gegebenenfalls die nach a) bis f) erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit alkalischen Mitteln in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.introduces, where in the above formulas the radicals Z, X, Y and R 1 have the meaning given in claim 1 and the compounds obtained according to a) to f) are optionally converted into a pharmacologically non-toxic salt by treatment with alkaline agents.
3. Blutzuckersenkende Mittel mit einem Gehalt an Benzolsulfonylharnstoffen oder deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel neben üblichen inerten Trägerstoffen.3. Blood-sugar-lowering agents containing benzenesulfonylureas or pharmacological thereof non-toxic salts of the general formula given in claim 1 in addition to the usual inert carriers.
35 Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel 35 The invention relates to benzenesulfonylureas of the formula
L-X- CO — NH- Y-L-X- CO - NH- Y-
4040
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit einem Rx-substituierten Amin oder gegebenenfalls einem Salz desselben umsetzt,Reacts substituted benzenesulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas with an R x -substituted amine or, if appropriate, a salt thereof,
b) ein Benzolsulfonamid der allgemeinen Formel - , Z-b) a benzenesulfonamide of the general formula -, Z-
CO-NH-Λ CO-NH- Λ
-SO2-NH-CO-NH-R1 -SO 2 -NH-CO-NH-R 1
L-X- CO—NH- Y—,L-X- CO — NH- Y—,
Z ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oderZ is a hydrogen, chlorine or bromine atom, or
eine Methylgruppe,
X eine einfache Bindung oder die Gruppea methyl group,
X a simple bond or the group
5555
— CH2 — — CH2 — CH2 —
-CH = CH-,- CH 2 - - CH 2 - CH 2 -
-CH = CH-,
6060
oder gegebenenfalls ein Salz desselben mit einem R1-substituierten Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiocarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt, c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,or optionally a salt thereof with an R 1 -substituted isocyanate, carbamic acid ester, thiocarbamic acid ester, carbamic acid halide or urea, c) hydrolyzed correspondingly substituted benzenesulfonyl isourea ethers, isothiourea ethers or parabanic acids,
Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen undY is a straight or branched hydrocarbon radical with 1 to 3 carbon atoms and
R1 den durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe substituierten Cyclohexylrest oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen R 1 is the cyclohexyl radical substituted by the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group or a cycloalkyl radical having 5 to 8 ring carbon atoms
bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende blutzuckersenkende Mittel.means, and their pharmacologically non-toxic salts and processes for their preparation and these containing blood sugar lowering agents.
Die Verbindungen besitzen blutzuckersenkendeThe compounds have blood sugar lowering
Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des BlutzuckerspiegelsProperties and are characterized by a strong and long-lasting lowering of blood sugar levels
Die blutzuckersenkende Wirkung konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen (W. S. Hoffman, Journal of Biological Chemistry, 120, S 51 [1937]) oder mit einem Autoanalyzer (L. T. s'keggs jr., Am. J. Clin. Path., 23, 311 [1957]) über eine längere Zeitdauer bestimmte.The blood sugar lowering effect could be determined by taking it in the form of the sodium salt fed to rabbits in doses of 10 mg / kg and the blood sugar level according to the known Method by Hagedorn - Jensen (W. S. Hoffman, Journal of Biological Chemistry, 120, S 51 [1937]) or with an autoanalyzer (L. T. s'keggs jr., Am. J. Clin. Path., 23, 311 [1957]) certain over a longer period of time.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N . [4 . (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff- Natriumsalz oder N-[4-(/J-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff-Natriumsalz nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% und 10 mg/kg N . [4 . [ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff-Natriumsalz sogar eine Blutzuckersenkung von 37% bewirken, während das Natriumsalz des bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butylhamstoffs bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.For example, it has been determined that 10 mg / kg N. [4. (ß - Furfuroylaminoethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4 - methyl - cyclohexyl) - urea sodium salt or N- [4 - (/ J-furfuroylaminoethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl urea sodium salt after 3 hours a blood sugar reduction of 30% and 10 mg / kg N. [4. [ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) -urea sodium salt even cause a blood sugar reduction of 37%, while the sodium salt of the well-known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-butylurea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a lowering of the blood sugar level.
Die starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man das Natriumsalz des N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoffs in einer Dosierung von 0,2 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. Die in weiteren Vergleichsversuchen ermittelten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. The strong effectiveness of the compounds according to the invention becomes particularly clear if the dose is reduced further. If the sodium salt of N - [4 - (ß - furfuroylaminoethyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - ethyl - cyclohexyl) - urea is administered in a dose of 0.2 mg / kg to rabbits, it is still a significant one Detect blood glucose lowering. The results obtained in further comparative tests are compiled in the table below.
Geprüfte Verbindung jeweils in Form
des NatriumsalzesTested connection in each case in form
of the sodium salt
N-[4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff N- [4 - (/? - Furfuroylaminoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
N-[4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff N- [4 - (/? - Furfuroylaminoethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-ethylcyclohexyl) urea
N-[4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff N- [4 - (/? - Furfuroylaminoethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea
N-[4-(/?-Furfuroylaminopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff N- [4 - (/? - Furfuroylaminopropyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-ethylcyclohexyl) urea
N-[4-(/?-Furfurylidenacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff N- [4 - (/? - Furfurylidenacetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff
(bekannt zum Vergleich) N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea
(known for comparison)
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff
(bekannt zum Vergleich) N- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea
(known for comparison)
Grenzwert*)Limit*)
BlutzuckersenkungLowering blood sugar
am Kaninchenon the rabbit
2 mg/kg2 mg / kg
0,2 mg/kg0.2 mg / kg
0,2 mg/kg0.2 mg / kg
1 mg/kg1 mg / kg
1 mg/kg1 mg / kg
> 4 mg/kg> 4 mg / kg
> 4 mg/kg> 4 mg / kg
Die Benzolsulfonylharnstoffe der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter WeiseThe benzenesulfonylureas of the general formula given above are prepared in that one in a manner known per se
a) mit der Gruppea) with the group
*) Der Grenzwert der Blutzuckersenkung ist die Substanzmenge in mg/kg, die nach peroraler Verabreichung am Kaninchen nach 3 Stunden noch eine deutliche Blutzuckersenkung hervorruft.*) The limit value for lowering blood sugar is the amount of substance in mg / kg that is obtained after oral administration to rabbits 3 hours still causes a significant drop in blood sugar.
■-\■ - \
-X—CO —NH-Y—-X — CO —NH-Y—
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit einem R^substituierten Amin oder gegebenenfalls einem Salz desselben umsetzt,substituted benzenesulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, thiocarbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas with an R ^ substituted amine or optionally one Converts the salt of the same,
b) ein Benzolsulfonamid der allgemeinen Formelb) a benzenesulfonamide of the general formula
■-\■ - \
-X — CO— NH- Y-X-CO-NH-Y
L-SO7-NH,L-SO 7 -NH,
oder gegebenenfalls ein Salz desselben mit einem R1-substituierten Isocyanat, Carbaminsäureester, Thiocarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt,or optionally a salt thereof with an R 1 -substituted isocyanate, carbamic acid ester, thiocarbamic acid ester, carbamic acid halide or urea,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,c) appropriately substituted benzenesulfonyl isourea ethers, -isothiourea ethers or -parabanic acids hydrolyzed,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in üblicher Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht,d) in appropriately substituted benzenesulfonylthioureas replaces the sulfur atom in the usual way with an oxygen atom,
e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert odere) corresponding benzenesulphinyl or benzenesulfenylureas oxidized or
f) in einen Benzolsulfonylharnstoff der allgemeinen Formelf) into a benzenesulfonylurea of the general formula
Η,Ν-ΥΗ, Ν-Υ
SO2-NH-CO-NH-R1 SO 2 -NH-CO-NH-R 1
durch Acylierung den Restthe remainder by acylation
-X—CO--X — CO-
einführt, wobei in den obigen Formeln die Reste Z, X, Y und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und man gegebenenfalls die nach a) bis f) erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit alkalischen Mitteln in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.where in the above formulas the radicals Z, X, Y and R 1 have the meaning given above and the compounds obtained according to a) to f) are optionally converted into a pharmacologically non-toxic salt by treatment with alkaline agents.
An Stelle der zu verwendenden Benzolsulfonylisocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen,' wie Carbazolen, verwenden.Instead of the benzenesulfonyl isocyanates to be used, reaction products of corresponding benzenesulfonyl isocyanates with acid amides, such as caprolactam or butyrolactam, also Use with weakly basic amines such as carbazoles.
Die zu verwendenden Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche eilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw.The benzenesulfonylcarbamic acid esters or thiocarbamic acid esters to be used can have a low molecular weight alkyl radical or a phenyl radical in the alcohol component. The same applies to the R 1 -substituted carbamic acid esters or
die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen bzw. niedrigen Alkylrest soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.the corresponding monothiocarbamic acid esters. Under a low molecular weight or lower alkyl radical should apply in all cases with no more than 4 carbon atoms.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit einem Amin R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100° C, erhitzen.The benzenesulfonylureas to be used as starting materials can be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by preferably lower alkyl radicals or aryl radicals on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group. Instead of benzenesulfonylureas substituted in this way, corresponding N-benzenesulfonyl-N'-acylureas and also bis (benzenesulfonyl) ureas are to be used. For example, bis (benzenesulfonyl) ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acyl ureas of this type can be treated with an amine R 1 NH 2 and the salts obtained can be heated to elevated temperatures, in particular those above 100.degree.
Weiterhin ist es möglich, von entsprechenden Harnstoffen der FormelIt is also possible to use appropriate ureas the formula
R1 — NH — CO — NH2 R 1 - NH - CO - NH 2
oder acylierten Harnstoffen der Formelor acylated ureas of the formula
R1 — NH — CO — NH-acylR 1 - NH - CO - NH-acyl
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formelwherein acyl is a preferably low molecular weight aliphatic or aromatic acid residue or the Nitro group means, or of phenylureas of the formula
R1 — NH — CO — NH — C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — N(C6Hj)2 R 1 - NH - CO - NH - C 6 H 5
or of diphenylureas of the formula
R 1 - NH - CO - N (C 6 Hj) 2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH2 —, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formelwhere the phenyl radicals can be substituted and can be connected to one another directly or via a bridge member such as - CH 2 -, - NH -, - O - or - S - or by Ν, Ν'-disubstituted ureas of the formula
R1 — NH — CO — NH — R1
auszugehen und diese mit durch die GruppeR 1 - NH - CO - NH - R 1
to go out and share this with the group
L-X- CO — NH- YL-X-CO-NH-Y
X-X-
—X-CO-—X-CO-
seien beispielsweise die folgenden Möglichkeiten aufgeführt :For example, consider the following options:
-CH7-CO--CH 7 -CO-
L-CH = CH-CO-L-CH = CH-CO-
-CH,-CH,-CO--CH, -CH, -CO-
Cl-Cl-
3535 -CO--CO-
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetall oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure, ausgeführt werden.to implement substituted benzenesulfonamides. The replacement of the sulfur atom with an oxygen atom in the appropriately substituted benzenesulfonylthioureas can for example with the help of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, Sodium peroxide or nitrous acid.
Für die unter f) zu verwendende Reaktionskomponente For the reaction component to be used under f)
Als Rest R1 ist in den Verbindungen der Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylrest zunennen.The radical R 1 in the compounds is the cyclopentyl, cycloheptyl and cyclooctyl radical.
Die überführung in pharmakologisch nicht giftige Salze erfolgt in an sich bekannter Weise. Für die Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate verwendet werden.The conversion into pharmacologically non-toxic salts takes place in a manner known per se. For the Salt formation can, for example, be alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen für oral verabreichbare Mittel mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes verwendet werden, und sie können als solche oder in Form ihrer pharmakologisch nicht giftigen Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer solchen Salzbildung führen, appliziert werden. Vorzugsweise eignen sich Tabletten, die neben der erfindungsgemäßen Verbindung die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie TaI-kum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.The compounds according to the invention are intended for orally administrable agents with blood sugar lowering agents Effectiveness can be used to treat diabetes, and they can be used as such or in the form of theirs pharmacologically non-toxic salts or in the presence of substances that lead to such salt formation lead, be applied. Tablets which, in addition to the compound according to the invention the usual auxiliary and carrier materials, such as TaI-kum, Contain starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.
- [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonamid (F. 228 bis 2300C, das durch Umsetzung von 4-(/^-Aminoäthyl)-benzoisulfonamid mit Brenzschleimsäurechlorid hergestellt worden ist) werden in 200 ml Aceton suspendiert und durch Zugabe von 2 g Natriumhydroxyd und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 6.5 g Cyclohexylisocyanat und rührt 2 Stun-- [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzenesulfonamide (F. 228 to 230 0 C, which has been prepared by reacting 4 - (/ ^ - Aminoäthyl) -benzoisulfonamid with pyrocucic acid chloride) are suspended in 200 ml of acetone and added 2 g of sodium hydroxide and water were brought into solution. 6.5 g of cyclohexyl isocyanate are added dropwise with stirring at room temperature and the mixture is stirred for 2 hours
den nach. Ein entstandener Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt das ausgefallene Produkt ab und kristallisiert dieses aus Äthanol-Wasser (etwa 1 :1) um. Der erhaltene N-[4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 176 bis 1700C. Die Ausbeute beträgt 8,3 g.the after. Any precipitate that has formed is filtered off with suction and the filtrate is mixed with water and hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from ethanol-water (about 1: 1). The resulting N- [4 - (/ -? Furfuroylaminoäthyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea melts at 176-170 0 C. The yield is 8.3 g.
Zur überführung in das Natriumsalz werden 4,2 g (= 0,01 Mol) N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff mit 10 bis 20 ml Dioxan versetzt. Nach Zusatz von 5 ml einer 2n-Natriummethylatlösung wird leicht erwärmt. Anschließend läßt man abkühlen und versetzt mit Äther. Dabei fällt das Natriumsalz des Sulfonylharnstoffs aus. Man saugt es ab und trocknet es. Ab 130° C sintert es unter Blasenbildung und bleibt dann bis 2000C unverändert.To convert into the sodium salt, 4.2 g (= 0.01 mol) of N - [4 - (ß - furfuroylaminoethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea are mixed with 10 to 20 ml of dioxane. After adding 5 ml of a 2N sodium methylate solution, the mixture is warmed gently. Then it is allowed to cool and ether is added. The sodium salt of the sulfonylurea precipitates out. You vacuum it and dry it. From 130 ° C it is sintered to form bubbles and then remains unchanged to 200 0 C.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung entsprechender ReaktionskomponentenIn an analogous manner, one obtains when using appropriate reaction components
den N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff the N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) -urea
vom F. 196 bis 1980C,from F. 196 to 198 0 C,
das entsprechende Natriumsalz vom F. 238 bis 2400C;the corresponding sodium salt of mp 238 to 240 0 C;
den N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-Methyl-cyclohexyl)-harnstoff the N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea
vom F. 184 bis 186° C,from m.p. 184 to 186 ° C,
das entsprechende Natriumsalz vom F. 263 bis 265°C;the corresponding sodium salt with a melting point of 263 to 265 ° C;
den N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom F. 209 bis 2110C.the N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-isopropyl-cyclohexyl) -urea
from F. 209 to 211 0 C.
In analoger Weise erhält man ausIn an analogous way one obtains from
dem 4-(ß-Furraroylammopropyl)- benzolsulfonamid (F. 192 bis 194° C) durch Umsetzung mit dem entsprechenden Isocyanat;4- (ß- Furraroylammopropyl) - benzenesulfonamide (mp 192 to 194 ° C) by reaction with the corresponding isocyanate;
den N - [4-(ß-Furfuroylaminopropy 1)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff the N - [4- (ß- Furfuroylaminopropy 1) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
vom F. 196 bis 198° C;from 196 to 198 ° C;
den N - [4 - (ß - Furfuroylaminopropyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl) - harnstoff vom F. 179 bis 18 Γ C und das entsprechende Natriumsalz (ab 1300C sintern unter Blasenbildung, ab 180° C klare Schmelze).the N - [4 - (ß - Furfuroylaminopropyl) - benzenesulfonyl] - N '- (4 - ethyl - cyclohexyl) - urea from F. 179 to 18 Γ C and the corresponding sodium salt (from 130 0 C sinter with formation of bubbles, from 180 ° C clear melt).
N-[4-(8-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N '-cyclohexy lharnstoffN- [4- (8-Furfuroylaminoethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexy urea
6,5 g N - [4 - (ß - Aminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylhamstoff werden in 50 ml Chloroform suspendiert. Hierzu gibt man 4 g Pyridin und 2,8 g Brenzschleimsäurechlorid und erwärmt unter Rühren 6 Stunden auf 40° C. Anschließend wird die entstandene Lösung im Vakuum eingeengt, der zähe Rückstand unter gelindem Erwärmen mit l%igem Ammoniak behandelt, die filtrierte Lösung angesäuert und das ausgefällte Produkt aus Wasser-Äthanol (etwa 1:1) umkristallisiert. Der erhaltene N-[4-(/*-Furfuroylaminoäthyl) - benzo Isulfonyl] - N' - cyclohexy lharnstoff schmilzt bei 176 bis 178° C. Die Ausbeute beträgt 7,3 g.6.5 g of N - [4 - (ß - aminoethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea are suspended in 50 ml of chloroform. To this, 4 g of pyridine and 2.8 g of pyrogenic acid chloride are added and the mixture is heated to 40 ° C. for 6 hours while stirring. The resulting solution is then concentrated in vacuo, the viscous residue is treated with 1% ammonia while gently warming, and the filtered solution is acidified and the precipitated product from water-ethanol (about 1: 1) recrystallized. The N- [4 - (/ * - furfuroylaminoethyl) - benzo isulfonyl] - N '- cyclohexylurea obtained melts at 176 to 178 ° C. The yield is 7.3 g.
N-[4-(/?-Furyl-2-propionamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N '-cyclohexylharnstoffN- [4 - (/? - Furyl-2-propionamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexylurea
15 g 4-{ß- Furyl - 2 - propionamidoäthyl) - benzolsulfonamid (F. 195 bis 197° C, das aus 4-(/J-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und dem gemischten Anhydrid aus Furyl-2-propionsäure und Kohlensäurehaibester hergestellt worden ist) werden in 200 ml Aceton mit der Lösung von 1,1 g Natronlauge in Wasser versetzt. Dazu gibt man unter Rühren Wasser, bis eine Lösung entstanden ist, tropft bei Raumtemperatur 6 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 2 Stunden nach. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Äthanol-Wasser (etwa 1:1) um. Der erhaltene N - [4 - (ß - Furyl - 2 - propionamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N -cyclohexylharnstoff schmilzt bei 170 bis 1720C. Die Ausbeute beträgt 8,3 g.15 g of 4- {ß- furyl - 2 - propionamidoethyl) - benzenesulfonamide (mp 195 to 197 ° C, which has been prepared from 4 - (/ I-aminoethyl) -benzenesulfonamide and the mixed anhydride from furyl-2-propionic acid and carbonic acid half ester is) are mixed with a solution of 1.1 g of sodium hydroxide solution in water in 200 ml of acetone. To this, water is added with stirring until a solution has formed, 6 g of cyclohexyl isocyanate are added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for a further 2 hours. The reaction mixture is filtered, and water and hydrochloric acid are added. The precipitated reaction product is filtered off with suction and recrystallized from ethanol-water (about 1: 1). The obtained N - [4 - (ß - furyl - 2 - propionamidoäthyl) - benzenesulfonyl] -N -cyclohexylharnstoff melts at 170 to 172 0 C. The yield is 8.3 g.
In analoger Weise erhält man aus entsprechenden ReaktionskomponentenCorresponding reaction components are obtained in an analogous manner
den N - [4 - (ß - Furyl - 2 - propionamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 -Äthylcyclohexyl) - harnstoff vom F. 141 bis 143° C.the N - [4 - (ß - furyl - 2 - propionamidoethyl) benzene sulfonyl] - N '- (4 -ethylcyclohexyl) - urea with a temperature of 141 to 143 ° C.
In analoger Weise erhält man ausIn an analogous way one obtains from
dem 4 - (ß - Furfuryliden - acetamidoäthyl) - benzolsulfonamid (F. 24O0C, das aus 4-(/3-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und Furylacrylsäurechlorid hergestellt worden ist) durch Umsetzung mit Cyclohexylisocyanat4 - (ß - furfurylidene - acetamidoethyl) - benzenesulfonamide (F. 24O 0 C, which has been prepared from 4- (/ 3-aminoethyl) benzenesulfonamide and furylacrylic acid chloride) by reaction with cyclohexyl isocyanate
den N - [4 - (ß - Furfuryliden - acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom F. 200° C. Das entsprechende Natriumsalz wird analog den Angaben im Beispiel 1 hergestellt. Bei der Schmelzpunktbestimmung tritt ab 2700C Dunkelfärbung ein, bei 3000C ist das Salz noch nicht geschmolzen.the N - [4 - (ß - furfurylidene-acetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea with a melting point of 200 ° C. The corresponding sodium salt is prepared analogously to the information in Example 1. In the melting point from 270 0 C darkening occurs at 300 0 C the salt is not yet melted.
N-[4-(/?-Furfuroylaminoäthyi)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff N- [4 - (/? - Furfuroylaminoethyi) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
17,6 g N - [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester (F. 182 bis 1840C, der aus 4-(/?-Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat hergestellt worden ist) werden in 50 ml Xylol suspendiert und unter Rühren bei etwa 60 bis 80° C tropfenweise mit 5 g Cyclohexylamin versetzt. Man steigert die Temperatur auf 120 bis 130° C, wobei unter Methanolentwicklung die Umsetzung beginnt, und rührt etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur nach. Nach dem Erkalten wird das abgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Äthanol-Wasser (etwa 1:1) umkristallisiert. Der erhaltene N - [4 - {ß - Furfuroylaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 176 bis 178° C. Die Ausbeute beträgt 15,4 g.17.6 g of N - [4 - (ß - furfuroylaminoethyl) - benzenesulfonyl] carbamic acid methyl ester (F. 182 to 184 0 C, which has been prepared from 4- (/? - furfuroylaminoethyl) -benzenesulfonamide and chloroformic acid methyl ester in the presence of potassium carbonate) are suspended in 50 ml of xylene and 5 g of cyclohexylamine are added dropwise with stirring at about 60 to 80 ° C. The temperature is increased to 120 to 130 ° C., the reaction beginning with evolution of methanol, and stirring is continued for about 1 hour at this temperature. After cooling, the deposited reaction product is filtered off with suction and recrystallized from ethanol-water (approx. 1: 1). The N - [4 - {ß - Furfuroylaminoäthyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea melts at 176 to 178 ° C. The yield is 15.4 g.
209 585/561209 585/561
9 109 10
Beispiel 5 1,65 g Eisessig und 2,9 g Cyclohexylamin unter RührenExample 5 1.65 g of glacial acetic acid and 2.9 g of cyclohexylamine with stirring
N-[4-(^-FUrfuroylaminoäthyl)-benZolsulfonyl]- 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt Nach AbkühlenN- [4 - (^ - F U rfuroylaminoäth y l) -ben olsulfonyl Z] - 5 hours reflux condenser heated After cooling
N'-cvclohexvlharnstoff engt man im Vakuum ein> behandelt den RuckstandN'-cvclohexvlurea is concentrated in a vacuum > the residue is treated
3 mit wenig Alkohol und Wasser und saugt das Reak- 3 with a little alcohol and water and sucks the reac-
8 g [4 - (ß - Furfuroylaminoäthyl) - benzolsulfonyl]- 5 tionsprodukt ab. Der N-[4-(/3-Furfuroylaminoäthyl)-8 g of [4 - (ß - furfuroylaminoethyl) benzenesulfonyl] - 5 ion product. The N- [4 - (/ 3-furfuroylaminoethyl) -
harnstoff (F. 185 bis 187° C, der aus 4-(/9-Furfuroyl- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nachurea (mp 185 to 187 ° C, that of 4 - (/ 9-furfuroylbenzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea melts again
aminoäthyl)-benzolsulfonamid und Kaliumcarbonat der Ujnkristallisatioffaus-AthanolrWasser (etwa 1:1)aminoethyl) -benzenesulfonamide and potassium carbonate of the uncrystallized ethanol / water (approx. 1: 1)
hergestellt worden ist) werden in 250ml Toluol mit bei 1-716 bis 1780C. Die'Ausbeute beträgt 7,2g.has been prepared) are in 250ml toluene at 1-716 to 178 0 C. The yield is 7.2 g.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (5)
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| DEF0043640 | 1964-08-01 | ||
| DEF0043640 | 1964-08-01 | ||
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Publications (3)
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| DE1493670A1 DE1493670A1 (en) | 1969-07-10 |
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| Publication number | Publication date |
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| DE1493670A1 (en) | 1969-07-10 |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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