DE1470291C - Verfahren zur Herstellung von Thiaminderivaten - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiaminderivaten der allgemeinen Formel I

CH₃-C

c —	-NH2	—	/ N \	C /	CH2	COOR
c —	CH2			/
CH		H	/ 3C	CH2O-
			CHO / .
\ C = C / s

in der R und R' Alkylgruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein O-(u-Tetrahydropyranyl)-S-alkoxy- oder -S-alkenyloxycarbonylthiamin der allgemeinen Formel II

N
CH₃ — C

C-NH₂
C-CH₂-N

Il

CH

H₃C

CHO

C = C S —COOR

CH₂CH₁O

in der R die angeführte Bedeutung hat, mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und \ j) das erhaltene O-Chlorcarbonyl-S-alkoxy- oder -S-alkenyloxycarbonylthiamin der allgemeinen Formel III

CH₃

N
C

C-NH₂

C —CH,-N

Il ■ "

CH

H₃C

CHO

C = C COOR

CH₂CH₂O-COCl

(HI)

in der R die angeführte Bedeutung hat, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, in der R' die angeführte Bedeutung hat, zur Reaktion bringt.

In der ersten Stufe wird das als Ausgangssubstanz dienende O-(«-Tetrahydropyranyl)-S-alkoxy- oder -S-alkenyloxycarbonylthiamin (II) mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Bromoform, Dichlormethan, Dichloräthan, Trichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, bei Zimmertemperatur umgesetzt, wobei die Reaktion spontan unter Wärmeentwicklung- vor sich geht. Die zweite Stufe des Verfahrens nach der Erfindung wird bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur ausgeführt.

Das in diesem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete O-(</-Tetrahydropyranyl)-S-alkoxy- oder -S-alkenyloxycarbonylthiamin(II) kann zweckmäßigerweise mit Hilfe des folgenden Verfahrens erhalten werden:

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1. durch Reaktion von 3-Halogen-5-oxy-2-pentanon mit 4H-Dihydropyran in Gegenwart einer anorganischen Säure;

2. durch Umsetzung des so erhaltenen 3-Halogen-5 - (2 - tetrahydropyranyloxy) - 2 - pentanons mit N-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidyl)-methyldithiocarbaminsäure in Gegenwart einer Base;

3. durch Behandlung des so erhaltenen 3-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimidyl)-methyl-4-methyl-4-oxy- 5-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-thiazolidin-2-thions mit einer anorganischen Säure in Gegenwart von 4H-Dihydropyran;

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4. durch Reaktion des erhaltenen O-(u-Tetrahydropyranyl)-thiothiamins mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Bariumionen bei einem pH-Wert zwischen 3 und 6 und

5. überführung des erhaltenen 0-((/-Tetrahydropyranyl )-thiamins in das S-Alkalimetallsalz und Umsetzung desselben mit Chlorkohlensäurealkyl- oder -alkenylester.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Thiaminderivate der allgemeinen Formel I wurden bis jetzt auf dem günstigsten Weg so erzeugt, daß man ein Alkalimetallsalz des Thiamins vom Thioltypus mit einem Alkoxy- oder Alkenyloxycarbonylisierungsmittel, wie Chlorkohlensäurealkyl- oder -alkenylester, in einem wäßrigen Medium zur Reaktion brachte und das so erhaltene S-Alkoxy- oder S-Alkenyloxycarbonylthiamin mit einem Alkoxy- oder Alkenyloxycarbonylisierungsmittel in einem organischen Lösungsmittelmedium umsetzte. Bei diesen Reaktionen aber war es erforderlich, daß ein basisches Medium aufrechterhalten wurde, welches unvermeidlich die unerwünschte . Zersetzung des Ausgangsmaterials des Produktes und der Reaktionsmittel hervorrief.

Verglichen mit dem bekannten, oben angeführten Verfahren ist die erforderliche Menge an basischer Substanz bei der erfindungsgemäßen Herstellung des Thiaminderivates der allgemeinen Formel I stark herabgesetzt. Das Verfahren nach der Erfindung ist neu. Es war überraschend, daß die in O-Stellung durch den Tetrahydropyranylrest geschützten S-Alkoxy- oder S-Alkenyloxycarbonylthiamine mit Phosgen und das erhaltene Produkt mit einem Alkohol ohne Umlagerung eines Substituenten von der S-Bindung

in die O-Bindung umgesetzt werden konnten, wie dies beim bekannten Verfahren im wesentlichen stattfand. Daher bildet das erfindungsgemäße Verfahren ein technisch vorteilhaftes Verfahren, das imstande ist, Thiaminderivate der allgemeinen Formel I in einer guten Ausbeute und · ohne Verunreinigungen durch Nebenprodukte zu liefern. Beispielsweise beträgt die Gesamtausbeute an Thiaminderivat der allgemeinen Formel I, in der R und R' den Äthylrest bedeuten, aus 3-Halogen-5-hydroxy-2-pentanon nach bekannten Verfahren über eine Reihe von bekannten Zwischenprodukten (s. Yakugaku Zasshi Π. Pharm. Soc. Japan], Bd. 74, S. 649 if. [1954]; japanische Patentschrift 167 509; Chem. & Pharm. Bull., Bd. 10, S. 1102 if. [1962]) etwa 45%, während mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Ausbeute von etwa 65°/o, bezogen auf dieselbe Ausgangssubstanz, erreicht wird.

Die genannten Thiaminderivate der allgemeinen Formel I besitzen Vitamin-Bi-Wirksamkeit.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend an Hand einiger Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 5,0 g O-(«-Tetrahydropyranyl) - S - äthoxycarbonylthiamin - monohydrat in 50 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2.7 g Phosgen in 6,3 g Toluol zugesetzt, wobei die Reaktion unter Wärmeentwicklung vor sich geht. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 30C, während 3 Stunden gerührt und das Lösungsmittel durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt, wobei O - Chlorcarbonyl - S - äthoxycarbonylthiaminhydrochlorid in Form eines farblosen harzartigen Materials erhalten wird (IR (CHCk): 2530 (breit), 1770, 1720 cm¹). Dieses harzartige Material wird mit 20 ml wasserfreiem Äthanol vermengt und bei 50¹C während einer Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und unter vermindertem Druck eingeengt. Danach wird der Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst und mit 30 ml 15°/()iger Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die Chloroformschicht wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und aus Aceton um kristallisiert und liefert 4.7 g O,S - Diäthoxycarbonylthiamin - hydrochloridmonohydrat in Form von Kristallen mit F. = 121 C (Zersetzung). '

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4,3 g O-(u-Tetrahydropyranyl)-S-methoxycarbonylthiamin in 50 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 2,7 g Phosgen in 6,3 g Toluol unter Rühren und unter Wärmeentwicklung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml wasserfreiem Methanol vermengt, bei 50 C während einer Stunde erhitzt und über Nacht stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und liefert 3,6 g O,S-Dimethoxycarbonylthiamin in Form von Kristallen mit F. = 139⁰C (Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 3

Zu einer Lösung von 4,5 g O-(u-Tetrahydropyranyl)-S-allyloxycarbonylthiamin in 50 ml Chloroform werden 2,7 g Phosgen in 6,3 g Toluol unter Rühren und unter Wärmeentwicklung zutropfen gelassen. Nach Verarbeitung gemäß den Beispielen 1 und 2 und Verwendung von Allylalkohol statt Äthanol bzw. Methanol gelangt man zu 4,25 g O,S - Diallyloxycarbonylthiamin - hydrochlorid in Form von Kristallen mit F. = 125 bis 126 C (Zersetzung).

Beispiel 4

Eine Lösung von 4,7 g O-(<i-Tetrahydropyranyl)-S-n-butoxycarbonylthiamin in 50 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 2,7 g Phosgen in 6,3 g Toluol unter Rühren und unter Wärmeentwicklung tropfenweise versetzt. Nach Aufarbeiten gemäß den obengenannten Beispielen und Verwendung von n-Butanol gelangt man zu 4,85 g O,S-Di-n-butoxycarbonylthiamin-hydrochlorid-monohydrat in Form von Kristallen mit F. = 85 bis 88 C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 4,7 g O-(a-Tetrahydropyranyl)-S-n-butoxycarbonylthiamin in 50 ml Chloroform wird mit Phosgen in Toluol gemäß den obengenannten Beispielen versetzt. Nach weiterem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 erhält man schließlich 4,5 g O-Äthoxycarbonyl-S-n-butoxycarbonylthiamin-hydrochloridsemihydrat in Form von Kristallen mit F. —136" C (Zersetzung).

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 4,6 g O-(u-Tetrahydropyranyl)-S-äthoxycarbonylthiamin in 50 ml Chloroform wird eine Lösung von Phosgen in Toluol gemäß den obengenannten Beispielen zugefügt. Unter Durchführung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und Verwendung von n-Butanol statt des dort angeführten wasserfreien Äthanols und nach Kristallisieren aus Äthylacetat erhält man 4,5 g O-n-Butoxycarbonyl-S - äthoxycarbonylthiamin - hydrochlorid - monohydrat in Form von Kristallen mit F. = 105 bis 106^r'C (Zersetzung).

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Thiaminderivaten der allgemeinen Formell

   CH₃-C

   C-NH₂ CHO

   C-CH₂-N S — COOR

   CH

   C = C

   H,C

   CH₇CH₃O — COOR'

   5 6

   in der R und R' Alkylgruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein O-(«-Tetrahydropyranyl)-S-alkoxy- oder -S-alkenyloxycarbonylthiamin der allgemeinen Formel II

   N== C-NH₂ CHO

   CH₃-C C-CH₂-N S-COOR ^ (II)

   N CH C = C

   H₃C CH₂CH₂O

   in der R die angeführte Bedeutung hat, mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene O-Chlorcarbonyl-S-alkoxy- oder -S-alkenyloxycarbonylthiamin der allgemeinen Formel 111

   N —
   I C-
   Il -NH₂ /
   N
   \ CHO
   / S
   / — COOR CH₃-C
   Il Il
   -CH CH₂- Il ■ ·
   N — C —■ C

   H₃C CH₂CH₂O-COCl

   in der R die angeführte Bedeutung hat, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, in der R' die ~" angeführte Bedeutung hat, zur Reaktion bringt.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der zweiten Stufe bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und" Rückflußtemperatur erfolgt.