DE1468221C - Process for the preparation of aminoalkynyl derivatives of pibenzo cycloheptens - Google Patents
Process for the preparation of aminoalkynyl derivatives of pibenzo cycloheptensInfo
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Description
3030th
und deren Säureadditionssalzen, in welchen bedeutet: Z den Rest —C = CCH2—, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R und R' Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, mit der Maßgabe, daß, wenn R und R' keine Alkylreste bedeuten, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome dieser beiden Reste nicht größer als 9 ist und daß die Reste, wenn sie beide Alkyl ■ bedeuten, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Piperidyl-, 4-Morpholinyl-, 1-Pyrrolidyl- oder l-niedAlkyl-4-piper- ~azinylring bilden können^ und X Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formeland their acid addition salts, in which: Z denotes the radical —C = CCH 2 -, which is optionally substituted by an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, R and R 'are alkyl having up to 6 carbon atoms, cycloalkyl, phenyl or benzyl, with the Provided that if R and R 'are not alkyl radicals, the total number of carbon atoms of these two radicals is not greater than 9 and that the radicals, if they both mean alkyl ■, together with the nitrogen atom to which they are bonded, a 1 -Piperidyl-, 4-morpholinyl-, 1-pyrrolidyl- or l-lower alkyl-4-piper- ~ azinyl ring can form ^ and X hydrogen, halogen, alkoxy with up to 4 carbon atoms, alkyl mercapto with up to 4 carbon atoms or alkylsulfonyl with up to to 4 carbon atoms, characterized in that a compound of the formula
YZNYZN
R'R '
in der Y Lithium oder den Rest HaI-Mg und Hai ein Halogen bedeutet, und die Symbole Z, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formelin the Y lithium or the remainder HaI-Mg and Hai means a halogen, and the symbols Z, R and R 'have the meanings given above, with a compound of the formula
oderor
HaiShark
in der Hai Halogen bedeutet und das Symbol X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.in which Hai means halogen and the symbol X has the meaning given above, in the presence a solvent and optionally converted into an acid addition salt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch bis zu 1 Stunde lang auf eine Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt.2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction mixture is up to Heated to the reflux temperature of the solvent for 1 hour.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkinylderivaten des Dibenzocycloheptens der FormelThe invention relates to a process for the preparation of aminoalkynyl derivatives of dibenzocycloheptene the formula
H2 H2
C-CH 2 H 2
CC
oderor
5555
6060
6565
und deren Säureadditionssalzen, in welchen bedeutet Z den Rest — C== CCH2 —, der gegebenenfallsand their acid addition salts, in which Z denotes the radical - C == CCH 2 -, which is optionally
durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R und R' Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, mit der Maßgabe, daß, wenn R und R' keine Alkylreste bedeuten, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome dieser beiden Reste nicht größer als 9 ist und daß die Reste, wenn sie beide Alkyl bedeuten, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1 - Piperidyl-, 4-Morpholinyl-, 1 - Pyrrolidyl- oder l-nied.Alkyl-4-piperazinylring bilden können, und X Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkylmercapto mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel .is substituted by an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, R and R 'alkyl with up to 6 carbon atoms, Cycloalkyl, phenyl or benzyl, with the proviso that when R and R 'are not alkyl radicals, the total number of carbon atoms of these two radicals is not greater than 9 and that the radicals when they are both alkyl, together with the nitrogen atom to which they are attached, one 1 - piperidyl, 4-morpholinyl, 1 - pyrrolidyl or can form l-lower alkyl-4-piperazinyl ring, and X hydrogen, halogen, alkoxy with up to 4 carbon atoms, alkyl mercapto with up to 4 carbon atoms or alkylsulfonyl with up to 4 carbon atoms, which is characterized in that one a compound of the formula.
YZNYZN
R'R '
in der Y Lithium oder den Rest Hai — Mg und Hai ein Halogen bedeutet, und die Symbole Z, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formelin the Y lithium or the rest Hai - Mg and Hai means a halogen, and the symbols Z, R and R 'have the meanings given above, with a Compound of formula
HaiShark
in der Hai Halogen bedeutet und das Symbol X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.in which Hai means halogen and the symbol X has the meaning given above, in the presence of a Reacts solvent and optionally converted into an acid addition salt.
Die Ausgangsverbindung, nämlich das 5-Halogen-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten oder sein 10,11-Dihydroderivat, die ihrerseits durch die oben definierten Reste X und X' substituiert sein kann, kann nach dem Verfahren von G. B e r t i, Gazz. Chim. Ital, 87, S. 293 bis 309 (1957), hergestellt werden.The starting compound, namely the 5-halo-5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene or its 10,11-dihydro derivative, which in turn is defined by those above X and X 'can be substituted, according to the method of G. Ber t i, Gazz. Chim. Ital, 87, Pp. 293-309 (1957).
Das Grignard- oder Lithiumreagenz kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Das Grignard-Reagenzkann in einem Lösungsmittel herkömmlicher Art, wie Äther, Tetrahydropyran, 2-Methyltetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran u. dgl., hergestellt werden, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt wird. Das Lithium-Reagenz kann ebenfalls in Lösungsmittefn herkömmlicher Art hergestellt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Äther; man kann jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Dibutyläther, Benzol, verwenden. Diese Lösungsmittel können auch während der Umsetzung anwesend sein.The Grignard or lithium reagent can be prepared by known methods. The Grignard reagent can in a conventional solvent such as ether, tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran or tetrahydrofuran and the like, with tetrahydrofuran being preferred. The lithium reagent can also be prepared in conventional solvents. The the preferred solvent is ether; however, other solvents such as dibutyl ether, benzene, use. These solvents can also be present during the reaction.
Da die Reaktion exotherm verläuft, sollten die Reaktionsteilnehmer sehr langsam zugesetzt werden. Sie können auch schneller miteinander vereinigt werden, wenn das Reaktionsgefäß von außen gekühlt wird, so daß die Temperatur in der Nähe der Raumtemperatur bleibt. Nach beendetem Zusatz erhitzt man für 15 bis 60 Minuten auf Rückflußtemperatur, um die beste Ausbeute zu erhalten. Das Lösungsmittel kann unter vermindertem Druck abdestilliert werden.Since the reaction is exothermic, the reactants should be added very slowly. They can also be combined with one another more quickly if the reaction vessel is cooled from the outside so that the temperature remains close to room temperature. When the addition is complete, the mixture is heated reflux for 15 to 60 minutes for the best yield. The solvent can be distilled off under reduced pressure.
Das Gemisch wird mit Benzol verdünnt und der Überschuß an Grignard-Reagenz hydrolysiert. Da das Endprodukt in Benzol löslich ist, wird diese Schicht abgetrennt und das Produkt daraus gewonnen.The mixture is diluted with benzene and the excess of Grignard reagent is hydrolyzed. There the end product is soluble in benzene, this layer is separated and the product is recovered from it.
Die weitere Reinigung kann durch Extraktion mit verdünnter Säure erfolgen, die dann mit Alkali neutralisiert wird. Hieraus wird das Produkt mit einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Hexan, gewonnen, welches dann abgedampft wird. Die Base des Produktes läßt sich durch Anlagerung der hierfür üblicherweise verwendeten Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, in Salze überführen. Zur Herstellung des Hydrochlorides setzt man vorzugsweisegasförmigen Chlorwasserstoff zu einer Lösung des Endproduktes in einem Gemisch aus trockenem Alkohol und Äther zu.Further purification can be done by extraction with dilute acid, which is then done with alkali is neutralized. From this the product is obtained with a solvent such as benzene or hexane, which is then evaporated. The base of the product can be added by addition of the customary for this Acids used, such as hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, are converted into salts. For the production of the hydrochloride one uses preferably gaseous Hydrogen chloride to a solution of the final product in a mixture of dry Alcohol and ether too.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich als Antihistamine und zur Behandlung von Geisteskrankheiten, da sie Depressionen entgegenwirken und als stimmungshebende Mittel oder psychische Stärkungsmittel wirken, ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung sekundärer Amine, von denen einige pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Für therapeutische Zwecke können die Verbindungen in den üblichen pharmazeutischen Formen,The compounds prepared according to the invention are suitable as antihistamines and for the treatment of Mental illnesses as they counteract depression and as mood-lifting agents or psychological Tonic agents also act as intermediates for the production of secondary amines some of which show pharmacological activity. For therapeutic purposes, the compounds in the usual pharmaceutical forms,
z. B. als Pulver, Kapseln; Tabletten, Elixiere, Lösungen und wäßrige Suspensionen, dargereicht werden. Die tägliche Dosis liegt im Bereich von etwa 5 bis 250 mg und wird vorzugsweise in über den Tag verteilten Einzeldosen eingenommen. Vorzugsweise werden die Verbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze dargereicht, deren Herstellung ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fällt.z. B. as powder, capsules; Tablets, elixirs, solutions and aqueous suspensions. The daily dose ranges from about 5 to 250 mg and is preferably taken in divided doses throughout the day. Preferably the Compounds in the form of their acid addition salts, their production also in the frame the invention falls.
3-Chlor-5-(3-diäthylamino-l-propinyl)-3-chloro-5- (3-diethylamino-l-propynyl) -
5 H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten5 H-dibenzo- [a, d] -cyclo-heptene
Stufe A
Herstellung von Lithium-3-diäthylamino-l-propinylLevel a
Production of lithium-3-diethylamino-l-propynyl
Eine Lösung von Lithiumphenyl in 40 ml absolutem Äther wird aus 0,73 g (0,105 g-Atom) Lithium und 7,85 g (0,05 Mol) Brombenzol nach dem bei H. G i 1-m a n, »Organic Reactions«, John Wiley & Sons, Inc.A solution of lithium phenyl in 40 ml of absolute ether is made from 0.73 g (0.105 g-atom) of lithium and 7.85 g (0.05 mol) of bromobenzene according to the method described in H. G i 1-m a n, "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Inc.
(1954), Bd. VIII, S. 286, beschriebenen Verfahren hergestellt. Während der Umsetzung befindet sich in dem Reaktionsgefäß eine Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von 3,1 g (0,0279 Mol) 3-Diäthylaminopropin-l in 10 ml absolutem Äther wird im Verlaufe von 15 Minuten zu der Lösung des Lithiumphenyls zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur" erkalten gelassen.(1954), Vol. VIII, p. 286. During the implementation is located in the Reaction vessel under a nitrogen atmosphere. A solution of 3.1 g (0.0279 mol) of 3-diethylaminopropyne-1 in 10 ml of absolute ether is added dropwise to the lithium phenyl solution in the course of 15 minutes. The reaction mixture is stirred for 1 hour at reflux temperature and then to room temperature " left to cool.
Nach dem gleichen Verfahren erhält man aus den verschiedenen anderen 3-substituierten Aminopropinen, bei denen R und R' die obigen Bedeutungen haben, die entsprechenden 3-substituierten Lithiumamino-1-propinylverbindungen. Using the same procedure, one obtains from the various other 3-substituted aminopropines, in which R and R 'have the above meanings, the corresponding 3-substituted lithiumamino-1-propynyl compounds.
Stufe BLevel B.
Herstellung von 3-Chlor-5-(3-diäthylamino-1-propinyl)-5
H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten
Zu der in Stufe A erhaltenen Lösung wird einff κ>
Lösung von 5,2 g (0,02 Mol) 3,5-Dichlor-5 H-dibenzpvj
[a,d]-cyclohepten in einem Gemisch aus 40 ml trockenem Benzol und 25 ml absolutem Äther im Verlaufe
von 15 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 1^2 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann über
Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und die überschüssige organische
Lithiumverbindung mit Wasser hydrolysiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit verdünnter
Salzsäure extrahiert, bis die Extrakte nicht mehr gefärbt sind. Die vereinigten Extrakte werden alkalisch
gemacht, und das sich abscheidende rotgelbe öl wird mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit
Wasser wird der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft, wobei
das 3-Chlor-5-(3-diäthylamino-l-propinyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten in Form eines Öles in einer
Menge von 4,61 g hinterbleibt. 4,05 g dieser Base werden in 20 ml Isopropylalkohol gelöst, und die
Lösung wird mit 1,15 g Oxalsäure versetzt. Die Ausbeute an weißem kristallinem saurem 3-Chlor-5
- (3 - diäthylamino - 1 - propinyl) - 5 H - dibenzo-[a,d]-cyclohepten-oxalat beträgt 4,31 g; Fp. = 156 bis
1580C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus
Isopropylalkohol und Gemischen aus absolutem Äthanol und absolutem Äther steigt der Schmelzpunkt auf
167bisl68°C.Production of 3-chloro-5- (3-diethylamino-1-propynyl) -5 H-dibenzo- [a, d] -cyclo-heptene
A solution of 5.2 g (0.02 mol) of 3,5-dichloro-5 H-dibenzpvj [a, d] -cyclohepten in a mixture of 40 ml of dry benzene and 25 is added to the solution obtained in stage A ml of absolute ether was added dropwise over the course of 15 minutes. The mixture is stirred under reflux for 1 ^ 2 hours and then left to stand overnight. The reaction mixture is cooled in an ice bath and the excess organic lithium compound is hydrolyzed with water. The ether layer is separated and extracted with dilute hydrochloric acid until the extracts are no longer colored. The combined extracts are made alkaline and the red-yellow oil which separates out is extracted with ether. After washing with water, the extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the ether is evaporated, the 3-chloro-5- (3-diethylamino-1-propynyl) -5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene in the form of an oil remains in an amount of 4.61 g. 4.05 g of this base are dissolved in 20 ml of isopropyl alcohol, and 1.15 g of oxalic acid are added to the solution. The yield of white crystalline acidic 3-chloro-5 - (3 - diethylamino - 1 - propynyl) - 5 H - dibenzo- [a, d] -cycloheptene-oxalate is 4.31 g; Mp. = 156-158 0 C. After repeated recrystallization from isopropyl alcohol and mixtures of absolute ethanol and absolute ether, the melting point rises to 167bisl68 ° C.
Analyse für C22H22NCl · C2H2O4:Analysis for C 22 H 22 NCl · C 2 H 2 O 4 :
Berechnet ... C 67,69, H 5,68, N 3,29%;
gefunden .... C 67,38, H 5,94, N 3,31%.Calculated ... C 67.69, H 5.68, N 3.29%;
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| US14022261A | 1961-09-25 | 1961-09-25 | |
| US14022261 | 1961-09-25 | ||
| US18491562A | 1962-04-04 | 1962-04-04 | |
| US18491562 | 1962-04-04 | ||
| DEM0054209 | 1962-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1468221A1 DE1468221A1 (en) | 1969-03-06 |
| DE1468221C true DE1468221C (en) | 1973-06-07 |
Family
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