DE1248233B - Process for the preparation of injection solutions - Google Patents
Process for the preparation of injection solutionsInfo
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- DE1248233B DE1248233B DEC21889A DEC0021889A DE1248233B DE 1248233 B DE1248233 B DE 1248233B DE C21889 A DEC21889 A DE C21889A DE C0021889 A DEC0021889 A DE C0021889A DE 1248233 B DE1248233 B DE 1248233B
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
PATENTSCHRIFTPATENT LETTERING
Int. Cl.:Int. Cl .:
Nummer:Number:
Aktenzeichen:File number:
Anmeldeta«:Registration form:
A 61k A 61k
Deutsche Kl.: 30 h-2/30 German class: 30 h-2/30
1 248 233
C 21889IV a/30 h
11. Juli 1960
24. August 1967
7. März 19681 248 233
C 21889 IV a / 30 h
July 11 , 1960
August 24 , 1967
March 7, 1968
Auslegetag:Display day:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wäßriger Injektionslösungen mit einem Gehalt an sedativ wirksamen Rauwolfia-Alkaloiden, wie Deserpidin, Rescinnamin oder besonders Reserpin.The present invention relates to a method for the preparation of aqueous injection solutions with a content of sedative Rauwolfia alkaloids, such as deserpidine, rescinnamine or especially Reserpine.
Das Problem der Herstellung von solchen Injektionslösungen, die auch längere Zeit haltbar sind, ist bis heute noch nicht gelöst, denn es wurde gefunden, daß hydrolytische und reduktiv-oxydative Reaktionen Lösungen von Rauwolfia-Alkaloiden zerstören. In solchen Lösungen können Abbauprodukte, wie die 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure, das Tetrahydroreserpin, das Tetrahydrodeserpidin, Tetrahydrorescinnamin, Isoreserpin, Isodeserpidin oder Isorescinnamin, nachgewiesen werden. Dies trifft ins- ·5 besondere für die aus der britischen Patentschrift 379 800 bekannten Reserpinlösungen mit Ascorbinsäure und einem Ascorbat zu. Ähnliches gilt auch für die in der britischen Patentschrift 787 856 und der USA.-Patentschrift 2 788 309 beschriebenen Injektionslösungen von Reserpin, welche neben Benzylalkohol und Polyäthylenglykol Glycerin und Zitronensäure als Lösungsvermittler und Stabilisatoren enthalten. Diese Lösungen sind bereits vor Ablauf von 2 Jahren bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur oder bei 5 0C sehr stark zersetzt. Dabei fällt unter anderem die 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure aus der Lösung aus und verursacht wolkige Mischungen, welche diese Lösungen für Injektionen unbrauchbar machen.The problem of producing such injection solutions, which can also be kept for a longer period of time, has not yet been solved, because it has been found that hydrolytic and reductive-oxidative reactions destroy solutions of Rauwolfia alkaloids. In such solutions, degradation products such as 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, tetrahydroreserpine, tetrahydrodeserpidine, tetrahydrorescinnamine, isoreserpine, isodeserpidine or isorescinnamine can be detected. This applies in particular to the reserpine solutions with ascorbic acid and an ascorbate known from British patent specification 379 800. The same applies to the reserpine injection solutions described in British patent 787 856 and US Pat. No. 2,788,309, which contain benzyl alcohol and polyethylene glycol as solubilizers and stabilizers as well as glycerine and citric acid. These solutions are already very severely decomposed before 2 years if stored at room temperature or at 5 ° C. Among other things, the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid precipitates out of the solution and causes cloudy mixtures, which make these solutions unusable for injections.
Es ist ferner bekannt, eine Lösung von Reserpin durch Zusatz von Zitronensäure und Carbowax 400 unter Einstellen auf einen pH-Wert von 3 herzustellen (R. R u g g i e r i in BoIl. Chim. Farmaca, 96, 1957, S. 264/265). Dies wurde auch versucht durch Zugabe von Urethan, Phenazon, Pentetrazol, Nikethamid oder Succinonitril in Gegenwart von Zitronen-, Wein- oder Milchsäure (M. K a e r η und M. T 0 η η e s e η , Farmac. Revy, 1958, S. 553 bis 557). Die in diesen Arbeiten beschriebenen Untersuchungen zeigen aber, daß auch diese Lösungen nicht auf längere Dauer stabil sind. So fallen z. B. die pH-Werte beim 20minutigen Erhitzen auf 100° C von einem Wert von ungefähr 6 auf ungefähr 2 ab, oder sie verlieren beim Stehenlassen über 9 Monate 8 bis 17°/o ihres Reserpingehalts.It is also known to produce a solution of reserpine by adding citric acid and Carbowax 400 while adjusting to a pH of 3 (R. R u g g i e r i in BoIl. Chim. Farmaca, 96, 1957, pp. 264/265). This has also been attempted by adding urethane, phenazone, pentetrazole, nikethamide or succinonitrile in the presence of citric, tartaric or lactic acid (M. K a e r η and M. T 0 η η e s e η, Farmac. Revy, 1958, pp. 553-557). The investigations described in this work but show that even these solutions are not stable over a long period of time. So fall z. B. the pH values when heated to 100 ° C for 20 minutes from a value of about 6 to about 2, or they lose 8 to 17 per cent of their reserpine content if left to stand for 9 months.
Es wurde nun gefunden, daß solche reduktiv-oxydative oder hydrolytische Reaktionen weitgehend vermieden und Lösungen mit äußerst guter Haltbarkeit erhalten werden, wenn man als Lösungsvermittler und Stabilisierungsmittel N-alkylierte Amide zusammen mit Mandelsäure oder mit Alkanmono- oder Verfahren zur Herstellung von InjektionslösungenIt has now been found that such reductive-oxidative or hydrolytic reactions are largely Avoided and solutions with extremely good shelf life can be obtained if you act as a solubilizer and stabilizers together with N-alkylated amides with mandelic acid or with alkane mono- or process for the preparation of injection solutions
Patentiert für:Patented for:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney,
München 2, Theatinerstr. 33/34Munich 2, Theatinerstr. 33/34
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Leon Lachman, Summit, N. J. (V. St. A.)Leon Lachman, Summit, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
V. St. v. Amerika vom 15. Juli 1959 (827 146)V. St. v. America July 15 , 1959 (827 146)
-dicarbonsäuren, welche mit Wasser mischbar sind, 2 bis 6 Kohlen stoff atome enthalten und einen pKn-Wert von ungefähr 3 bis ungefähr 5, besonders ungefähr 3,5 bis ungefähr 4,5, in erster Linie von ungefähr 4, aufweisen, verwendet.dicarboxylic acids which are miscible with water, contain 2 to 6 carbon atoms and have a pK n value of about 3 to about 5, especially about 3.5 to about 4.5, primarily of about 4, are used .
Es ist schon vorgeschlagen worden (deutsche Patentschrift 1 083 501), Lösungen von schwerlöslichen Verbindungen, z. B. Ajmalicin, herzustellen, welche als Lösungsvermittler a-Oxycarbonsäureamide der FormelIt has already been proposed (German patent specification 1 083 501), solutions of poorly soluble Connections, e.g. B. Ajmalicin, which as a solubilizer a-Oxycarboxamide the formula
R2R2
RiRi
CHOH — CO — N(CHOH - CO - N (
enthalten, in welchen Ri Alkyl oder Phenyl und Rg und R3 Methyl oder Äthyl bedeuten, wobei R2 auch für Wasserstoff stehen kann.contain, in which Ri is alkyl or phenyl and Rg and R3 is methyl or ethyl, where R2 can also be hydrogen.
Zusätzlich können diese Lösungen noch ein mono- oder polymeres Glykol, wie das Glykol selbst, 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, Polyalkylenglykole mit einem Molekulargewicht von ungefähr 100 bis ungefähr 20 000, beispielsweise die im Handel erhältlichen Polyäthylenglykole, wie Carbowax 300, Carbowax 1000, Carbowax 1500W, Carbowax 6000 usw., oder die entsprechenden Polypropylenglykole enthalten.In addition, these solutions can contain a mono- or polymeric glycol, such as the glycol itself, 1,2-propanediol, 1,2-butanediol, polyalkylene glycols having a molecular weight of from about 100 to about 20,000, such as those commercially available Polyethylene glycols such as Carbowax 300, Carbowax 1000, Carbowax 1500W, Carbowax 6000 etc., or the corresponding polypropylene glycols.
Erfindungsgemäß verwendbare N-alkylierte Amide sind N-niederalkylierte Amide von niederaliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, N-niederalkylierte Harnstoffe, N-niederalkylierte Benzolmono- und -dicarbonsäureamide oder N - niederalkylierte Xanthine, vorzugsweise N-mono- oder Ν,Ν-diniederalkylierte Amide von Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, s.ek.-Butter-N-alkylated amides which can be used according to the invention are N-lower alkylated amides of lower aliphatic ones Mono- and dicarboxylic acids with up to 8 carbon atoms, N-lower alkylated ureas, N-lower alkylated Benzene mono- and dicarboxamides or N - lower alkylated xanthines, preferably N-mono- or Ν, Ν-di-lower alkylated amides of Formic acid, acetic acid, butyric acid, s.ek.-butter-
809 525/407809 525/407
säure, Pentancarbonsäure, 2-Methyl-buttersäure, Trimethylessigsäure, Heptancarbonsäure oder Chloressigsäure, Chlorpropionsäure, Dichlorpropionsäure, /J-Hydroxy-propionsäure. Als N-Substituenten solcher Amide sind Niederalkylreste zu nennen, wie Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, oder substituierte Niederalkylreste, wie /i-Hydroxyäthyl-, ß-Chloräthylreste. Werden Amide von Dicarbonsäuren verwendet, können auch weitere N-niederalkylierte Amidgruppen vorhanden sein. So können z. B. Dicarbonsäurcamide, wie Bernsteinsäureamid, Adipinsäureamid, 1 bis4N-Niederalkylresteaufweisen. Als N-alkylierte Amide sollen auch N-mono- oder N-polyniederalkylierte Harnstoffe genannt werden. Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft zu verwendende N-niederalkylierte Amide sind z. B. N- oder Ν,Ν-niederalkylsubstituierte niedere Fettsäureamide, wie N - Methylacctamid, N,N - Dimethylacetamid, N^-Diäthylpropionamid^N-Dibutylpropionamid, N - Amylpropionamid, N,N - Dimethylbutyramid, N-Äthylbutyramid oder Harnstoffe, die mindestens an einem Stickstoff einen Niederalkylrest tragen, z. B. Ν,Ν-Dimcthylharnstoff, N,N'-Dimethylharnstoff, Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylharnstoff, N5N-Diäthylharnstoff, N,N - Diäthylthioharnstoff, N,N,-Ν',Ν'-Tetraäthylharnstoff, Ν,Ν-Dipropylharnstoff. Man kann auch N-mono- oder N-polyniedcralkylierte Amide von niederen Alkendicarbonsäuren, wie Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylfumaramid, N,N-Dimcthylfumaramid, Ν,Ν,Ν',Ν' - Tetramethylbernsteinsäureamid, N,N' - Dimethylbernsteinsäureamid, N,N' - Diisopropylbernsteinsäureamid, Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylglutaramid, N,N - Diäthyladipinamid, N-Butyladipinamid, verwenden. Ferner kann man auch Benzolmono- oder -dicarbonsäureamide, die mindestens an einer Amidgruppe durch eine Nicderalkylgruppe substituiert sind, wie Di-niederalkylphthalamide oder Tetra-niederalkyl-phthalamide, verwenden. Beispielsweise sollen z. B. das Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylphthalamid, N,N'-Dimethylphthalamid, N - Methylphthalamid, N,N' - Diäthylphthalamid. Ν,Ν,Ν',Ν' - Tetramethylisophthalamid, Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetrabutylisophthalamid, Ν,Ν,Ν',Ν' - Tetramethylterephthalamid, N5N - Dipropylterephthalamid genannt werden. Ferner können N-alkylierte Xanthine, z. B. 1,3,7-Trimethylxanthin, 1,3,7-Tributylxanthin, 1,3-Dimethylxanthin oder 3,7-Dimethylxanthin, verwendet werden.acid, pentanecarboxylic acid, 2-methylbutyric acid, trimethylacetic acid, heptanecarboxylic acid or chloroacetic acid, chloropropionic acid, dichloropropionic acid, / I-hydroxypropionic acid. The N-substituents of such amides include lower alkyl radicals, such as methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, hexyl, or substituted lower alkyl radicals, such as i-hydroxyethyl, β-chloroethyl radicals. If amides of dicarboxylic acids are used, further N-lower alkylated amide groups can also be present. So z. B. dicarboxylic acid amides, such as succinic acid amide, adipic acid amide, 1 to 4N-lower alkyl radicals. N-mono- or N-poly-lower alkylated ureas are also mentioned as N-alkylated amides. According to the invention to be used particularly advantageously N-lower alkylated amides are, for. B. N- or Ν, Ν-lower alkyl-substituted lower fatty acid amides, such as N - methylacctamide, N, N - dimethylacetamide, N ^ -diethylpropionamide ^ N-dibutylpropionamide, N - amylpropionamide, N, N - dimethylbutyramide, N-ethylbutyramide, the or carry a lower alkyl radical on at least one nitrogen, e.g. B. Ν, Ν-dimethylurea, N, N'-dimethylurea, Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethylurea, N 5 N-diethylurea, N, N - diethylthiourea, N, N, -Ν', Ν'- Tetraethylurea, Ν, Ν-dipropylurea. One can also use N-mono- or N-poly-lower alkylated amides of lower alkenedicarboxylic acids, such as Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethylfumaramide, N, N-dimethylfumaramide, Ν, Ν, Ν', Ν '- tetramethylsuccinic acid amide, N, N '- Dimethylsuccinic acid amide, N, N' - Diisopropylsuccinic acid amide, Ν, Ν, Ν ', Ν'-Tetramethylglutaramide, N, N - diethyladipamide, N-butyladipamide, use. It is also possible to use benzene mono- or dicarboxamides which are substituted on at least one amide group by a nicderalkyl group, such as di-lower alkyl phthalamides or tetra-lower alkyl phthalamides. For example, z. B. the Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethylphthalamide, N, N'-dimethylphthalamide, N - methylphthalamide, N, N' - diethylphthalamide. Ν, Ν, Ν ', Ν' - tetramethylisophthalamide, Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetrabutylisophthalamide, Ν, Ν, Ν', Ν '- tetramethylterephthalamide, N 5 N - dipropylterephthalamide. Furthermore, N-alkylated xanthines, e.g. 1,3,7-trimethylxanthine, 1,3,7-tributylxanthine, 1,3-dimethylxanthine or 3,7-dimethylxanthine can be used.
Als mit Wasser mischbare Alkanmono- oder -dicarbonsäuren mit einem pK„-Wert von ungefähr 3 bis ungefähr 5 werden erfindungsgemäß besonders solche mit 2 bis 6 C-Atomen, besonders Niederalkandicarbonsäuren, in erster Linie Adipinsäure, ferner auch andere Säuren, wie Äpfelsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Malonsäure oder Propionsäure, verwendet.As water-miscible alkane mono- or dicarboxylic acids with a pK "value of approximately 3 According to the invention, up to about 5 are particularly those with 2 to 6 carbon atoms, especially lower alkanedicarboxylic acids, primarily adipic acid, also other acids such as malic acid, tartaric acid, lactic acid, Acetic acid, malonic acid or propionic acid, is used.
Diese Lösungen enthalten das Rauwolfia-Alkaloid, beispielsweise das Reserpin, in einer Menge von ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 5 mg, besonders ungefähr 2,5 mg je Milliliter Lösung. Das N-substituierte Amid wird in Mengen von ungefähr 5 bis ungefähr 3O°/o, vorzugsweise ungefähr 10 bis ungefähr 20%, in erster Linie ungefähr 10°/o der Lösung verwendet, während das Glykol in Mengen von ungefähr 5 bis ungefähr 30%, besonders 5 bis 15%, in erster Linie ungefähr 5% und die genannten Säuren in Mengen von ungefähr 0,5 bis ungefähr 2%, ungefähr 0,5 bis 1,5%, in erster Linie ungefähr 1% der Lösung zugegeben werden.These solutions contain the Rauwolfia alkaloid, for example reserpine, in an amount of about 1 to about 10 mg, preferably about 1 to about 5 mg, especially about 2.5 mg per milliliter of solution. The N-substituted amide is used in amounts of from about 5 to about 30%, preferably about 10 to about 20%, primarily about 10% of the solution used during the glycol in amounts from about 5 to about 30%, especially 5 to 15%, primarily about 5% and said acids in amounts of about 0.5 to about 2%, about 0.5 to 1.5%, primarily about 1% of the solution is added.
Zusätzlich zu den genannten Stoffen kann man den Lösungen auch weitere Mittel, wie oxydationshemmende Stoffe, z. B. Thioharnstoff, Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Cysteinhydrochlorid, Natriumformaldehydsulfoxylat, Monothioglycerin, Thiosorbit, und/oder Gelierungsmittel, wie Äthylendiamin-tetraessigsäure, besonders in Mono-, Di- oder Trisalzform mit in erster Linie Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie das Trinatrium-, Dinatriummonocalcium-, das Dinatrium-monocalcium-, das Mononatriumsalz, oder Natriumglukonat oder Aminosäuren, wie Cysteinhydrochlorid, oder andere bekannte Gelierungsmittel zugeben.In addition to the substances mentioned, other agents, such as anti-oxidants, can also be added to the solutions Substances, e.g. B. thiourea, sodium sulfite, sodium metabisulfite, ascorbic acid, cysteine hydrochloride, Sodium formaldehyde sulfoxylate, monothioglycerin, thiosorbitol, and / or gelling agents such as Ethylenediamine tetraacetic acid, especially in mono-, di- or tri-salt form with primarily alkali or Alkaline earth metals, such as trisodium, disodium monocalcium, disodium monocalcium, the Monosodium salt, or sodium gluconate, or amino acids such as cysteine hydrochloride, or others add known gelling agents.
Die neuen Injektionslösungen zeigen hinsichtlich ihrer Stabilität einen markanten technischen Fortschritt. So ist die gemäß dem nachstehenden Beispiel 4 erhaltene Lösung (im folgenden Lösung 1 genannt) bei Raumtemperatur wie auch bei 60C nach 3 Jahren in bezug auf Aussehen und den pH-Wert praktisch noch im ursprünglichen Zustand, während ihr Reserpingehalt lediglich um ungefähr 4 bzw. 2,7% (0,11 bzw. 0,07 mg auf 2,57 mg Einwaage) abgenommen hat. Auch bei höheren Aufbewahrungstemperaturen oder bei Einwirkung von Licht während längerer Zeit wurde diese Lösung nicht verändert. The new injection solutions show significant technical progress in terms of their stability. The solution obtained according to Example 4 below (called solution 1 in the following) is practically still in its original state in terms of appearance and pH after 3 years at room temperature as well as at 6 ° C., while its reserpine content is only around 4 or 2.7% (0.11 or 0.07 mg to 2.57 mg weighed-in). This solution was not changed even at higher storage temperatures or when exposed to light for a long period of time.
Die folgenden Versuche zeigen, daß entsprechende Lösungen mit anderen Amiden den gleichen technischen Effekt aufwiesen. Dazu wurden Lösungen mit folgender Zusammensetzung hergestellt:The following experiments show that corresponding solutions with other amides have the same technical properties Had an effect. For this purpose, solutions with the following composition were prepared:
Lösungsolution
(- Beispiel 4)(- example 4)
Reserpin, g Reserpine, g
Adipinsäure, g Adipic acid, g
Benzylalkohol, ml Benzyl alcohol, ml
Polyäthylenglykol 300, ml Polyethylene glycol 300 ml
Dimethylacetamid, ml Dimethylacetamide, ml
Tetramethylharnstoff, ml Tetramethylurea, ml
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylphthalimid, g
Ν,Ν-Dimethylsalicylsäureamid, g ...Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethylphthalimide, g
Ν, Ν-dimethylsalicylic acid amide, g ...
Caffeincitrat, g Caffeine citrate, g
Destilliertes Wasser, q. s., ml Distilled water, q. s., ml
2,5 10,0 10,02.5 10.0 10.0
200,0200.0
1000 2,51000 2.5
10,010.0
10,010.0
100,0100.0
100,0100.0
10001000
2,5
10,0
10,02.5
10.0
10.0
200,0200.0
10001000
2,52.5
10,010.0
10,010.0
100,0100.0
100,0100.0
10001000
2,52.5
10,010.0
10,010.0
200,0200.0
7,5 10007.5 1000
2,52.5
10,010.0
10,010.0
200,0200.0
2,5 100,02.5 100.0
50,0 100050.0 1000
10,0 100010.0 1000
Die Lösungen wurden in braune Ampullen mit 5 ml Inhalt eingefüllt, die Ampullen verschlossen und bei 115°C 30 Minuten sterilisiert. Die Prüfung auf pH und Reserpingehalt ergab folgendes:The solutions were filled into brown ampoules with 5 ml content, the ampoules were sealed and in 115 ° C sterilized for 30 minutes. The test for pH and reserpine content showed the following:
Reserpingehalt, mg/ml
vor der Sterilisation .
nach der SterilisationReserpine content, mg / ml
before sterilization.
after sterilization
pH der Lösung
vor der Sterilisation .
nach der SterilisationpH of the solution
before sterilization.
after sterilization
2,57 2,562.57 2.56
3,80 3,85 2,57
2,523.80 3.85 2.57
2.52
3,90
3,903.90
3.90
2,602.60
2,592.59
3,90
3,903.90
3.90
Lösung
4solution
4th
2,40
2,462.40
2.46
3,60
3,653.60
3.65
2,50
2,482.50
2.48
3,60
3,503.60
3.50
2,43
2,452.43
2.45
2,30
2,302.30
2.30
2,51
2,562.51
2.56
2,50
2,502.50
2.50
Ferner konnten nach etwa lmonatigem Stehen der Lösungen 2 bis 7 bei Raumtemperatur wie auch bei 600C keine Änderungen in bezug auf pH-Wert wie auch in bezug auf den Reserpingehalt festgestellt werden.Further, the solutions 2 to 7 at room temperature and at 60 0 C after about lmonatigem could be associated as also found with respect to the Reserpingehalt no changes with respect to pH.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are in Degrees Celsius.
25 Beispiel 1 25 Example 1
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Reserpin 2,500 gReserpine 2.500 g
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 100,000 cm3 Ν, Ν-dimethylacetamide 100,000 cm 3
Äthylendiamin-tetraessigsäure-Ethylenediamine tetraacetic acid
mononatriumsalz 0,100 gmonosodium salt 0.100 g
Benzylalkohol 10,000 cm3 Benzyl alcohol 10,000 cm 3
Polyäthylenglykol 300 50,000 cm3 Polyethylene glycol 300 50,000 cm 3
Ascorbinsäure ,. 0,500 gAscorbic acid,. 0.500 g
Natriumsulfit 0,100 gSodium sulfite 0.100 g
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Das verwendete Wasser wird vorerst zum Kochen erhitzt und dann während 30 Minuten Stickstoff durchgeblasen.The water used is first heated to the boil and then nitrogen for 30 minutes blown through.
Man löst unter Rühren das Reserpin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, gibt die Adipinsäure zu, rührt bis zu vollständiger Lösung, fügt das Polyäthylenglykol 300 und den Benzylalkohol zu und mischt gut. Man löst das Natriumsulfit, die Ascorbinsäure und das Äthylendiamin - tetraessigsäure - mononatriumsalz in 400 cm3 Wasser, gibt diese Lösung zur Reserpinlösung und mischt gut. Dann füllt man mit Wasser auf 1000 cm3 auf und rührt. Man läßt während 30 Minuten Stickstoffgas durch die Lösung durchperlen, filtriert durch ein mittelporöses Filter und füllt in 2-cm3-Ampullen oder in 10-cm3-Fläschchen von dunkelbrauner Farbe, welche vorher mit Stickstoffgas ausgewaschen wurden. Die Ampullen werden verschlossen und im Autoklav unter 0,68 Atmosphären bei 115° 30 Minuten sterilisiert. Die Lösung besitzt einen pH-Wert von 3,8.The reserpine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide with stirring, the adipic acid is added, the mixture is stirred until it is completely dissolved, the polyethylene glycol 300 and the benzyl alcohol are added and the mixture is mixed well. The sodium sulfite, the ascorbic acid and the ethylenediamine - tetraacetic acid - monosodium salt are dissolved in 400 cm 3 of water, this solution is added to the reserpine solution and mixed well. Then it is made up to 1000 cm 3 with water and stirred. The solution is bubbled with nitrogen gas for 30 minutes, filtered through a medium-porous filter and filled into 2 cm 3 vials or 10 cm 3 vials of dark brown color which have previously been washed out with nitrogen gas. The ampoules are sealed and sterilized in an autoclave under 0.68 atmospheres at 115 ° for 30 minutes. The solution has a pH of 3.8.
6060
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Reserpin 2,500 gReserpine 2.500 g
N-Dimethylacetamid 100,000 cm3 N-dimethylacetamide 100,000 cm 3
Polyäthylenglykol 300 100,000 cm3 Polyethylene glycol 300 100,000 cm 3
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Man löst das Reserpin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, fügt die Adipinsäure zu und rührt bis zur Lösung. Dann gibt man das Polyäthylenglykol 300 zu und rührt erneut. Man füllt mit Wasser auf 1000 cm3 auf, läßt Stickstoff durch die so erhaltene Lösung während 30 Minuten durchperlen, filtriert durch ein mittelporöses Filter und füllt in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas ausgewaschen wurden. Dann sterilisiert man 30 Minuten bei 0,68 Atmosphären und 115°. .The reserpine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide, the adipic acid is added and the mixture is stirred until it is dissolved. Then the polyethylene glycol 300 is added and the mixture is stirred again. It is made up to 1000 cm 3 with water, nitrogen is bubbled through the resulting solution for 30 minutes, filtered through a medium-pore filter and filled into ampoules which have previously been washed out with nitrogen gas. It is then sterilized for 30 minutes at 0.68 atmospheres and 115 °. .
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Deserpidin 2,500 gDeserpidine 2.500 g
N-Dimethylacetamid 100,000 cm3 N-dimethylacetamide 100,000 cm 3
Polyäthylenglykol 300 100,000 cm3 Polyethylene glycol 300 100,000 cm 3
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Man löst das Deserpidin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, fügt die Adipinsäure zu und rührt bis zur Lösung. Dann gibt man das Polyäthylenglykol 300 zu und rührt erneut. Man füllt mit Wasser auf 1000 cm3 auf, läßt Stickstoff durch die so erhaltene Lösung während 30 Minuten durchperlen, filtriert durch ein mittelporöses Filter und füllt in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas ausgewaschen wurden. Dann sterilisiert man 30 Minuten bei 0,68 Atmosphären und 115°.The deserpidine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide, the adipic acid is added and the mixture is stirred until it is dissolved. Then the polyethylene glycol 300 is added and the mixture is stirred again. It is made up to 1000 cm 3 with water, nitrogen is bubbled through the resulting solution for 30 minutes, filtered through a medium-pore filter and filled into ampoules which have previously been washed out with nitrogen gas. It is then sterilized for 30 minutes at 0.68 atmospheres and 115 °.
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Reserpin 2,500 gReserpine 2.500 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 200,000 cm3 Ν, Ν-dimethylacetamide 200,000 cm 3
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Man löst das Reserpin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, gibt die Adipinsäure zu und rührt, bis eine Lösung erhalten wird. Dann füllt man mit Wasser auf das gewünschte Volumen auf, läßt Stickstoffgas 30 Minuten durch die Lösung durchperlen und filtriert durch ein mittelporöses Filter. Man füllt in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas ausgewaschen wurden, und sterilisiert 30 Minuten bei 0,68 Atmosphären und 115°.The reserpine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide, the adipic acid is added and the mixture is stirred until a solution is obtained is obtained. It is then made up to the desired volume with water and nitrogen gas is left for 30 minutes bubble through the solution and filter through a medium-pore filter. One fills into ampoules, which were previously purged with nitrogen gas and sterilized at 0.68 atmospheres for 30 minutes and 115 °.
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Deserpidin 2,500 gDeserpidine 2.500 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 200,000 cm3 Ν, Ν-dimethylacetamide 200,000 cm 3
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Man löst das Deserpidin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, gibt die Adipinsäure zu und rührt, bis eine Lösung erhalten wird. Dann füllt man mit Wasser auf das gewünschte Volumen auf, läßt Stickstoffgas 30 Minuten durch die Lösung durchperlen und filtriert durch ein mittelporöses Filter. Man füllt in Ampullen, welche vorher mit Stickstoff gas ausgewaschen wurden, und sterilisiert 30 Minuten bei 0,68 Atmosphären und 115°.The deserpidine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide, the adipic acid is added and the mixture is stirred until a Solution is obtained. Then it is made up to the desired volume with water and nitrogen gas is allowed in Bubble through the solution for 30 minutes and filter through a medium-pore filter. One fills in Ampoules, which were previously flushed with nitrogen gas, and sterilized for 30 minutes 0.68 atmospheres and 115 °.
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Rescinnamin 2,500 gRescinnamine 2.500 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 200,000 cm3 Ν, Ν-dimethylacetamide 200,000 cm 3
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Man löst das Rescinnamin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, gibt die Adipinsäure zu und rührt, bis eine Lösung erhalten wird. Dann füllt man mit Wasser auf das gewünschte Volumen auf, läßt Stickstoffgas 30 Minuten durch die Lösung durchperlen und filtriert durch ein mittelporöses Filter. Man füllt in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas ausgewaschen wurden, und sterilisiert 30 Minuten bei 0,68 Atmosphären und 115°.The rescinnamine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide, the adipic acid is added and the mixture is stirred until a Solution is obtained. Then it is made up to the desired volume with water and nitrogen gas is allowed in Bubble through the solution for 30 minutes and filter through a medium-pore filter. One fills in Ampoules which have been previously washed out with nitrogen gas and sterilized for 30 minutes 0.68 atmospheres and 115 °.
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Reserpin 2,500 gReserpine 2.500 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 100,000 cm3 Ν, Ν-dimethylacetamide 100,000 cm 3
Polyäthylenglykol 300 50,000 cm3 Polyethylene glycol 300 50,000 cm 3
Benzylalkohol '. 10,000 cm3 Benzyl alcohol '. 10,000 cm 3
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Man löst das Reserpin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, fügt die Adipinsäure zu und mischt, bis eine Lösung erhalten wird. Dann gibt man das Polyäthylenglykol 300 und den Benzylalkohol zu und rührt, bis eine klare Lösung entsteht. Man füllt mit Wasser auf das vorgeschriebene Volumen auf, läßt Stickstoffgas durch die Lösung 30 Minuten durchperlen und filtriert durch ein mittelporöses Filter. Dann füllt man in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas gefüllt wurden, und sterilisiert 30 Minuten bei 115° und einem Druck von 0,68 Atmosphären.The reserpine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide, the adipic acid is added and the mixture is mixed until a solution is obtained is obtained. Then add the polyethylene glycol 300 and the benzyl alcohol and stir until a clear solution emerges. It is made up to the prescribed volume with water, nitrogen gas is allowed in bubble through the solution for 30 minutes and filter through a medium-pore filter. Then fills one in ampoules, which were previously filled with nitrogen gas, and sterilized for 30 minutes at 115 ° and a pressure of 0.68 atmospheres.
Für 1000cm3:For 1000cm 3 :
Reserpin 2,500 gReserpine 2.500 g
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 100,000 cm3 Ν, Ν-dimethylacetamide 100,000 cm 3
Niacinamid 30,000 gNiacinamide 30,000 g
Propionsäure 10,000 cm3 Propionic acid 10,000 cm 3
Hydrochinon 0,100 gHydroquinone 0.100 g
Äthylendiamin-tetraessigsäure-Ethylenediamine tetraacetic acid
mononatriumsalz 0,100 gmonosodium salt 0.100 g
Benzylalkohol 10,000 cm3 Benzyl alcohol 10,000 cm 3
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Man löst das Reserpin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, fügt das Niacinamid zu mischt, bis eine Lösung erhalten wird. Dann gibt man die Adipinsäure und die Propionsäure zu und rührt. Man löst das Hydrochinon und das Äthylendiamin-tetraessigsäure-natriumsalz in ungefähr 200 cm3 Wasser und fügt diese Lösung zur Reserpinlösung und rührt. Dann füllt man mit Wasser auf das vorgeschriebene Volumen auf, läßt Stickstoffgas 30 Minuten durch die Lösung durchperlen und filtriert durch ein mittelporöses Filter. Man füllt in Ampullen, welche vorher mit Stickstoffgas ausgewaschen wurden, und sterilisiert 30 Minuten bei einem Druck von 0,68 Atmosphären und 115°.The reserpine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide, the niacinamide is added to mix until a solution is obtained. The adipic acid and propionic acid are then added and the mixture is stirred. The hydroquinone and the ethylenediamine tetraacetic acid sodium salt are dissolved in about 200 cm 3 of water and this solution is added to the reserpine solution and stirred. Then it is made up to the prescribed volume with water, nitrogen gas is bubbled through the solution for 30 minutes and filtered through a medium-pore filter. The ampoules, which have been previously washed out with nitrogen gas, are filled and sterilized for 30 minutes at a pressure of 0.68 atmospheres and 115 °.
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Reserpin 2,500 gReserpine 2.500 g
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl-harnstoff 100,000 gΝ, Ν, Ν ', Ν'-tetramethyl urea 100,000 g
Polyäthylenglykol 300 200,000 cm3 Polyethylene glycol 300 200,000 cm 3
Benzylalkohol 10,000 cm3 Benzyl alcohol 10,000 cm 3
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Wasser q. s 1000,000 cm3 Water q. s 1000,000 cm 3
Man löst den Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl-harnstoff in 200 cm3 Wasser, gibt das Reserpin und die Adipinsäure zu und rührt bis zu vollständiger Lösung. Man fügt das Polyäthylenglykol 300 und den Benzylalkohol zu und rührt. Mit Wasser füllt man auf das gewünschte Volumen auf, läßt Stickstoffgas 30 Minuten durch die Lösung durchperlen, filtriert die Lösung durch ein mittelporöses Filter und füllt in Ampullen ab, welche vorher mit Stickstoffgas ausgespült wurden. Man sterilisiert die Lösung 30 Minuten bei 115° und 0,68 Atmosphären.Dissolve the Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethyl urea in 200 cm 3 of water, add the reserpine and adipic acid and stir until completely dissolved. The polyethylene glycol 300 and the benzyl alcohol are added and the mixture is stirred. The volume is made up with water, nitrogen gas is bubbled through the solution for 30 minutes, the solution is filtered through a medium-pore filter and filled into ampoules which have previously been flushed out with nitrogen gas. The solution is sterilized for 30 minutes at 115 ° and 0.68 atmospheres.
Für 1000 cm3:For 1000 cm 3 :
Reserpin 2,500 gReserpine 2.500 g
Adipinsäure 10,000 gAdipic acid 10,000 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid 100,000 cm3 Ν, Ν-dimethylacetamide 100,000 cm 3
Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl-harnstoff 50,000 gΝ, Ν, Ν ', Ν'-tetramethyl urea 50,000 g
Benzylalkohol 10,000 cm3 Benzyl alcohol 10,000 cm 3
Wasser q: s 1000,000 cm3 Water q: s 1000,000 cm 3
Man löst das Reserpin im Ν,Ν-Dimethylacetamid, fügt die Adipinsäure zu und mischt, bis eine Lösung erhalten wird. Dann gibt man den Harnstoff zu und rührt, bis alles gelöst ist. Man gibt den Benzylalkohol zu und rührt, füllt mit Wasser auf das gewünschte Volumen auf, läßt Stickstoffgas während 30 Minuten durch die erhaltene Lösung durchperlen, filtriert durch ein mittelporöses Filter, füllt in Ampullen ab, welche vorher mit Stickstoffgas ausgewaschen wurden, und sterilisiert 30 Minuten bei 0,68 Atmosphären und 115°.The reserpine is dissolved in the Ν, Ν-dimethylacetamide, the adipic acid is added and the mixture is mixed until a solution is obtained is obtained. Then you add the urea and stir until everything is dissolved. You give the benzyl alcohol and stir, make up to the desired volume with water, leave nitrogen gas during Bubble through the resulting solution for 30 minutes, filter through a medium-pore filter, fill into ampoules which were previously washed out with nitrogen gas, and sterilized for 30 minutes 0.68 atmospheres and 115 °.
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