DE1201514B

DE1201514B - X-ray contrast medium containing barium sulfate

Info

Publication number: DE1201514B
Application number: DEA39801A
Authority: DE
Inventors: Sven Axel Eriksson
Original assignee: APOTECKARNES KEMISKA FABRIKER; Astra AB
Current assignee: APOTECKARNES KEMISKA FABRIKER; AstraZeneca AB
Priority date: 1961-03-30
Filing date: 1962-03-24
Publication date: 1965-09-23

Description

Bariumsulfat enthaltendes Röntgenstrahlenkontrastmittel Die Erfindung betrifft eine Röntgenstrahlenkontrastzubereitung, die Bariumsulfat als Kontrastmittel enthält. In der Röntgenographie und Röntgenoskopie, insbesondere von Körperhöhlungen, wie vor allem des Intestinaltraktes, befindet sich Bariumsulfat in weitgehender Verwendung. Dieses ist ein ausgezeichnetes Kontrastmittel, jedoch ist es wegen dessen sehr hoher Dichte sehr schwierig, ein Präparat zu erhalten, das allen Anforderungen entspricht, die an ein gutes Kontrastmittel zu stellen sind.X-ray contrast agent containing barium sulfate. The invention relates to an X-ray contrast preparation that uses barium sulfate as a contrast medium contains. In radiography and roentgenoscopy, especially of body cavities, as above all in the intestinal tract, barium sulfate is to a large extent Use. This is an excellent contrast agent, but it is because of that very high density very difficult to obtain a preparation that meets all requirements which are to be placed on a good contrast medium.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein Röntgenstrahlenkontrastmittel mit verbesserten Eigenschaften hinsichtlich einer hohen Haftfähigkeit an den Wandungen der Körperhöhlungen zu erhalten, das sich auch gleichfönnig auf den Schleimhäuten verteilt. The object of the invention is to provide an X-ray contrast medium with improved properties in terms of high adhesion to the walls of the body cavities, which is also uniform on the mucous membranes distributed.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Gewinnung eines Röntgenstrahlenkontrastmittels in Form einer Suspension, das ohne Absetzung des Bariumsulfates längere Zeit gelagert werden kann, als dies bei den bisher bekannten Röntgenkontrastmitteln der Fall ist.Another object of the invention is to obtain an X-ray contrast medium in the form of a suspension that is stored for a long time without deposition of the barium sulfate than is the case with the previously known X-ray contrast media.

Weiterhin ist die Erfindung bestrebt, ein Röntgenstrahlenkontrastmittel zu erhalten, das selbst in einem sauren Medium hochbeständig, gut verträglich, mit Verdauungsflüssigkeiten mischbar ist und die normale peristaltische Aktivität des Intestinaltraktes nicht stört.The invention also seeks to provide an X-ray contrast medium to obtain that, even in an acidic medium, is highly resistant, well tolerated, with Digestive fluids is miscible and normal peristaltic activity of the Intestinal tract does not interfere.

Das Kontrastmittel soll auch thixotrope Eigenschaften haben und sich aus einem Pulver oder einem vergleichsweise konzentrierten Zustand, der zur Lagerung und für den Vertrieb geeignet ist, auf jeden für röntgenologische Zwecke erwünschten Grad, also z. B. auf das Zwanzigfache seines ursprünglichen Volumens, ohne Absonderung der Suspension verdünnen lassen.The contrast agent should also have thixotropic properties and be from a powder or a comparatively concentrated state that is suitable for storage and suitable for distribution to anyone desired for radiographic purposes Degree, so z. B. to twenty times its original volume, without segregation allow the suspension to dilute.

Um Röntgenkontrastmittel zu bekommen, die allen diesen Anforderungen genügen, wurden verschiedenartige Zusätze zu Bariumsulfat als Emulgatoren, Stabilisatoren und Schutzkolloide zugegeben. So ist es bekannt, den Röntgenkontrastmitteln einen Gehalt von z. B. 5 bis 100/, an Dextrinen unterzumischen, um das Eindringen des Kontrastmittels in die kleinsten Nischen und Spalte der zu untersuchenden Organe zu verbessern, oder z. B. Zucker, Dextrosen, Lävulosen, mehrwertige Alkohole wie Mannit und Erythrit, Agar-Agar, Tragant, Gelatine, Karagheen und gewisse andere Pflanzenschleime oder Paraffin zuzugeben. Auch war es bekannt, die beim Anrühren des Kontrastbreies oft auftretende Blasenbildung durch Zusatz von mindestens 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettalkoholen zu unterdrücken. Andererseits wurde auch Pektin als Schutzkolloid für Bariumsulfat benutzt, dessen Schutzkolloidwirkung jedoch durch Säuren vermindert wird. Weiterhin war es auch bekannt, Emulsionen mit Alginsäureestern zu stabilisieren, da diese Verbindungen gleichzeitig hydrophile und lipophile Gruppen besitzen. Schließlich setzte man auch bereits das Natriumsalz von Carboxymethyldextran, Natriumalginat, Methylcellulose, Johannisbrotkernmehl und Polyacrylsäute sowie das Natriumsalz von Carboxymethylcellulose zu Röntgenkontrastmitteln zu, doch erhielt man auch mit diesen Stoffen keine über längere Zeiträume beständigen Suspensionen. Durch die bekannten Zusatzmittel zu Bariumsulfat-Röntgenkontrastmitteln wurden niemals sämtliche Nachteile gleichzeitig behoben, und vor allem zeigte es sich, daß die bekannten Schutzkolloide nicht gegenüber den Magensäuren resistent waren. To get X-ray contrast media that meet all of these requirements suffice, various additives to barium sulfate were used as emulsifiers, stabilizers and protective colloids added. It is known to use X-ray contrast media Salary of z. B. 5 to 100 /, to mix in dextrins to prevent the penetration of the Contrast medium in the smallest niches and crevices of the organs to be examined to improve, or z. B. sugar, dextrose, levuloses, polyhydric alcohols such as Mannitol and erythritol, agar-agar, tragacanth, gelatin, karagheen and certain others Add plant mucilage or paraffin. It was also known to be used when mixing of the contrast pulp often occurring blistering due to the addition of at least 10 To suppress carbon atoms containing fatty alcohols. On the other hand was pectin is also used as a protective colloid for barium sulphate, its protective colloid effect however, it is reduced by acids. Furthermore, it was also known to use emulsions To stabilize alginic acid esters as this Compounds at the same time hydrophilic and have lipophilic groups. Finally, the sodium salt was also used of carboxymethyldextran, sodium alginate, methyl cellulose, locust bean gum and polyacrylic acids and the sodium salt of carboxymethyl cellulose for X-ray contrast media to, but even with these substances one did not obtain any stable substance over long periods of time Suspensions. With the well-known additives to barium sulfate X-ray contrast media All the drawbacks were never fixed at once, and most importantly, it showed that the known protective colloids are not resistant to gastric acids was.

Diese Ziele und andere Vorteile werden durch ein Bariumsulfat und ein Schutzkolloid in inniger Vermischung enthaltendes säurefestes Röntgenkontrastmittel nach der Erfindung erreicht, die als Schutzkolloid Galactan aus rotem Seetang enthalten. Diese Gelactane besitzen anionische Eigenschaften und sind Halbester der Schwefelsäure. Sie sind ausführlicher etwa in dem »Lehrbuch der Pharmakognosie« von G. K a r s t e n, 1956, S.9 und 10, sowie in R.L. Whistler und J. N. B e M iii e r, »Industrial Gums«, 1959, S. 83 bis 90, beschrieben. These goals and other benefits are provided by a barium sulfate and an acid-resistant X-ray contrast medium containing a protective colloid intimately mixed achieved according to the invention, which contain galactan from red seaweed as protective colloid. These gelactans have anionic properties and are half esters of sulfuric acid. They are more detailed, for example, in the "Textbook of Pharmacognosy" by G. Kars t e n, 1956, pages 9 and 10, as well as in R.L. Whistler and J. N. B e M iii e r, “Industrial Gums ", 1959, pp. 83-90.

Die Massen können natürlich übliche Schutz- und Geschmacksmittel sowie gewünschtenfalls ein geeignetes Dispersionsmittel, z. B. ein Citrat, ein Phosphat oder ein Polyalkylarylsulfonat, enthalten. Dieses Schutzkolloid soll wasserlöslich und in mäßig saurem Medium wie im Magensaft beständig sein. Zur Erzielung von guten Schattenbildern soll das Bariumsulfat aus abgerundeten, getrennten Teilchen gleicher Größe unter etwa 5 Qa, vorzugsweise von etwa 1 p, bestehen. Das Mengenverhältnis der Schutzkolloide zu dem Kontrastmittel beträgt vorteilhaft 0,1 bis 40/0, vorzugsweise 0,5 bis 1,50/o. The masses can of course use the usual protective and flavoring agents and, if desired, a suitable dispersant, e.g. B. a citrate, a phosphate or a polyalkylarylsulfonate. This Protective colloid should be water-soluble and stable in a moderately acidic medium such as gastric juice. To the Achieving good shadows should be made of rounded, separated barium sulfate Equal size particles below about 5 Ω, preferably about 1 Ω. That The quantitative ratio of the protective colloids to the contrast agent is advantageously 0.1 to 40/0, preferably 0.5 to 1.50 / o.

Die Röntgenkontrastmasse nach der Erfindung kann entweder als ein trockenes Präparat oder als Suspension gewonnen werden. The X-ray contrast composition according to the invention can either be used as a dry preparation or as a suspension.

Es wurde gefunden, daß das gemäß derErfindung vorgeschlagene Schutzkolloid zusammen mit Bariumsulfat und Wasser eine haltbare thixotrope Suspension liefert, die nach Bedarf bis zum Zwanzigfachen ihres Volumens ohne Absonderung verdünnt werden kann. It has been found that the protective colloid proposed according to the invention together with barium sulphate and water provides a durable thixotropic suspension, which can be diluted up to twenty times their volume without secretion as required can.

Die Aufbewahrungsdauer der Suspension wird durch Zusatz von Schutzmitteln verbessert und kann gewünschtenfalls durch Pasteurisierung weiter gesteigert werden. Im Hinblick darauf, daß die Herstellung einer Dispersion oder einer trockenen Zubereitung eine zeitraubende Arbeit ist und außerdem mit größter Sorgfalt durchgeführt werden muß, da sonst leicht inhomogene Suspensionen erhalten oder Luftblasen in dem Präparat gebildet werden, die zu bedenklichen Fehlurteilen bei der Diagnose führen, bedeutet es natürlich eine Zeitersparnis sowie eine größere Sicherheit für den Verbraucher, eine Suspension zu verwenden, die im Hinblik auf ihre ausgezeichnete Haltbarkeit unmittelbar in einer geeigneten Packung für einmalige Verwendung abgefüllt und vertrieben werden kann.The storage time of the suspension is determined by the addition of protective agents improved and, if desired, can be further increased by pasteurization. With a view to making a dispersion or a dry preparation is a time-consuming job and must also be carried out with the greatest care otherwise inhomogeneous suspensions or air bubbles in the preparation are easily obtained which lead to serious misjudgments in the diagnosis, means there is of course a time saving as well as greater safety for the consumer, To use a suspension that is excellent in terms of shelf life immediately bottled and sold in a suitable package for single use can be.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele noch näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by the following examples.

Beispiel 1 Bariumsulfatpaste mit etwa 300/o H"O 80 kg Algenextrakt, bestehend aus Galactan aus roten Algen 0,8 kg Natriumpolyalkylarylsulfonat . . . . . . . 0,1 kg Sorbinsäure ...................... 0,02 kg Zitronensäure .................... bis zu pH 4 Geschmacksstoff (Natriumzyclamat, ätherisches Öl) .................. nach Belieben Wasser zur Auffüllung auf 1001 Zitronensäure, Sorbinsäure und Geschmacksstoffe werden in etwa 15 l Wasser aufgelöst. Der Algenextrakt wird dieser Lösung zugesetzt, und man erreicht dabei eine Präservierung durch die Säuren. Die Bariumsulfatpaste wird mit dem Natriumpolyalkyl arylsulfonat in einem Mischer auf gleichmäßige Konsistenz verarbeitet, und die Algenextraktlösung wird dann in die Mischung eingearbeitet. Die erhaltene Suspension wird mit Wasser auf 1001 verdünnt und dann bei etwa 700 C pasteurisiert und in einer Kolloidmühle homogenisiert. Example 1 barium sulfate paste with about 300 / o H "O 80 kg algae extract, consisting of galactan from red algae 0.8 kg sodium polyalkylarylsulfonate. . . . . . . 0.1 kg sorbic acid ...................... 0.02 kg citric acid .................. .. up to pH 4 flavor (sodium cyclamate, essential oil) .................. water to fill up with 1001 citric acid, sorbic acid and flavorings are dissolved in about 15 liters of water. The algae extract is added to this solution, and one achieves a preservation by the acids. The barium sulfate paste is mixed with the sodium polyalkyl aryl sulfonate in a mixer to ensure an even consistency processed, and the algae extract solution is then incorporated into the mixture. The suspension obtained is diluted to 100 liters with water and then at about 700 C pasteurized and homogenized in a colloid mill.

Diese Suspension hat eine Haltbarkeit von mindestens 1 Jahr bei +20"C. Selbst wenn in den Oberflächenschichten nach Lagerung über etwas längere Zeit eine unbedeutende Absonderung beobachtet werden könnte läßt sich die Suspension leicht auf Grund ihrer thixotropen Eigenschaften beispielsweise durch sehr schwaches Schütteln oder Rühren homogenisieren. This suspension has a shelf life of at least 1 year at +20 "C. Even if there is one in the surface layers after storage for a longer period of time insignificant secretion could be observed, the suspension can be easily removed due to their thixotropic properties, for example by shaking them very gently homogenize or stir.

Dieses Produkt kann bis zum Zwanzigfachen seines Volumens mit Wasser ohne Absonderung der Suspension selbst nach Lagerung über eine beträchtliche Zeitdauer verdünnt werden.This product can be used up to twenty times its volume with water without exuding the suspension even after storage for a considerable period of time be diluted.

Das im obigen Beispiel verwendete Dispergiermittel kann fortgelassen werden, wenn das Präparat nicht zu einem hohen Grade verdünnt werden soll. The dispersant used in the above example can be omitted if the preparation is not to be diluted to a high degree.

Die Suspension kann in üblicher Weise, z. B. durch Sprühtrocknung oder Trocknung auf einer Walze oder Trommel, in ein trockenes Präparat übergeführt werden. Eine aus einem solchen trockenen Präparat hergestellte Suspension hat im allgemeinen eine gleich gute Lagerfähigkeit wie die ursprüngliche Suspension und kann ebenfalls mit Wasser ohne Absonderung verdünnt werden. The suspension can be in a conventional manner, for. B. by spray drying or drying on a roller or drum, converted into a dry preparation will. A suspension made from such a dry preparation has im generally the same shelf life as the original suspension and can also be diluted with water without secretion.

Die Verwendung der gemäß diesem Beispiel zubereiteten Suspension wird durch die folgende Zusammenstellung erläutert, die ein Verdünnungsschema zur Gewinnung geeigneter Dichten für verschiedene Verwendungszwecke angibt; die erforderliche Wassermenge wird der Suspension unter Rühren zugegeben. Raumteile Verdünnungswasser Zusammensetzungen je Raumteil geeignet für die Röntgenographie Suspension von 0 Speiseröhre 0,5 bis 2 Gastrointestinalprüfungen 3 bis 8 Dickdarm Auf diese Weise ist es also möglich, durch einfache Verdünnung der Suspension eine für den betreffenden Zweck geeignete Dichte des Kontrastmittels zu erhalten.The use of the suspension prepared according to this example is illustrated by the following compilation, which indicates a dilution scheme for obtaining suitable densities for various purposes; the required amount of water is added to the suspension while stirring. Room parts Dilution water compositions each part of the room suitable for radiography Suspension of 0 esophagus 0.5 to 2 gastrointestinal exams 3 to 8 colon In this way it is possible to obtain a contrast medium density suitable for the purpose in question by simply diluting the suspension.

Beispiel 2 Bariumsulfatpaste (enthaltend etwa 30°/0 H2O) .............................. 40 kg Algenextrakt nach Beispiel 1 ........... 1 kg Sorbinsäure . ...................... 0,06 kg Zitronensäure ........................ auf pH 4 Wasser .............................. auf 100 l Die Bestandteile werden wie im Beispiel 1 vermischt. Example 2 Barium sulfate paste (containing about 30 ° / 0 H2O) .............................. 40 kg of algae extract according to Example 1 ........... 1 kg of sorbic acid. ...................... 0.06 kg citric acid ........................ to pH 4 water ................. ............. to 100 l The ingredients are mixed as in Example 1.

Das erhaltene Produkt ist für Dickdarmuntersuchungen geeignet.The product obtained is suitable for colon examinations.

Zur Untersuchung der Stabilität bariumsulfathaltiger Röntgenkontrastmittel mit bekannten Stabilisatoren wurden je 4,8 g der nachfolgend aufgeführten Stabilisatoren mit einem Konservierungsmittel, bestehend aus 0,4 g Zitronensäure und 0,4 g Kaliumsulfat, versetzt und nach 24 Stunden in eine 700/0ige Bariumsulfatpaste eingerührt. Je 100 ml der so erhaltenen Fertigpräparate wurden dann mit 100 ml Wasser unter Umrühren versetzt, man gab zu der so erhaltenen Suspension je 1 ml 5n-Salzsäure. Die Suspensionen wurden nun inje einen Glaszylinder (Durchmesser 25 mm, Höhe etwa 200 mm) in einer Höhe von 170 mm gefüllt. Nach 24stündigem Stehen wurde die Höhe der Sedimentationsschicht im oberen Teil der Zylinder, d. h. der über der Suspension stehenden Lösung, gemessen. To investigate the stability of X-ray contrast media containing barium sulfate with known stabilizers were each 4.8 g of the stabilizers listed below with a preservative consisting of 0.4 g citric acid and 0.4 g potassium sulfate, added and stirred into a 700/0 barium sulfate paste after 24 hours. 100 each ml of the finished preparations thus obtained were then mixed with 100 ml of water while stirring added, 1 ml of 5N hydrochloric acid was added to the suspension thus obtained. The suspensions were now inje a glass cylinder (diameter 25 mm, height about 200 mm) in a Height of 170 mm filled. After standing for 24 hours, the height of the sedimentation layer became in the upper part of the cylinder, d. H. of the solution standing above the suspension.

Wie die nachfolgende Tabelle zeigt, war bei Verwendung sämtlicher bekannter Stabilisatoren bereits nach 24 Stunden eine teils beachtliche Sedimentation zu beobachten, während die nach der Erfindung stabilisierten Röntgenkontrastmittel unter gleichen Bedingungen monatelang aufbewahrt werden konnten, ohne daß eine Sedimentation festzustellen war. Sedimentation in Stabilisator saurem Milieu Algenextrakt nach den Beispielen 1 und 2 der Erfindung .......... 0 mm Gummiarabikum ............... 73 mm Dextrin ........................ 70 mm Tragant ........................ 65 mm Gelatine ........................ 35 mm Agar-Agar ...................... 28 mm Pektin .. 7 mm Carboxymethyldextran, Natrium- salz .. 56 mm Natriumalginat .................. | 41 mm Methylcellulose ................ 40 mm Polyakrylsäure ................. 34 mm Emulgatoren Tween 80 .................... | 50 mm Carboxymethylcellulose, Natriumsalz ..... 10 mm (Bodensatz) As the table below shows, when all known stabilizers were used, sedimentation, in some cases considerable, was observed after just 24 hours, while the X-ray contrast media stabilized according to the invention could be stored for months under the same conditions without sedimentation being observed. Sedimentation in Acidic environment stabilizer Algae extract according to examples 1 and 2 of the invention .......... 0 mm Gum arabic ............... 73 mm Dextrin ........................ 70 mm Tragacanth ........................ 65 mm Gelatin ........................ 35 mm Agar-agar ...................... 28 mm Pectin .. 7 mm Carboxymethyldextran, sodium salt .. 56 mm Sodium Alginate .................. | 41 mm Methyl cellulose ................ 40 mm Polyacrylic acid ................. 34 mm Emulsifiers Tween 80 .................... | 50 mm Carboxymethyl cellulose, Sodium salt ..... 10 mm (Sediment)

Claims

Claims: 1. Barium sulfate and a protective colloid in intimate Acid-resistant X-ray contrast medium containing a mixture, marked thereby e t that it contains galactan from red seaweed as a protective colloid.

2. X-ray contrast medium according to claim 1, characterized in that that it is the protective colloid in an amount of at least 0.1%, preferably 1 to 5%, calculated on the weight of the barium sulphate.

Considered publications: German Patent Specifications No. 691 113, 745 243; German interpretative document No. 1 052 640; U.S. Patent No. 2,746,906, 3,368,833, 2,680,089; Swiss Patent No. 235 383; H. M a a s s, "Alginsäure und Alginate", Heidelberg 1959, pp. 129/130; Pharmaceutical Zeitung, 102, p. 460, 1957.