DE1200308B - Process for the preparation of 4,6-dihydroxypyrimidines - Google Patents
Process for the preparation of 4,6-dihydroxypyrimidinesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dihydroxypyrimidinen Die 4,6-Dihydroxypyrimidine, die wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von vielen anderen Pyrimidinderivaten, von Purinen und Pteridinen sind, werden gewöhnlich mit guten Ausbeuten durch Kondensation von Malonestern mit Amidinen erhalten. Jedoch sind die Amidine, besonders das Formamidin, nicht leicht zugänglich.Process for the preparation of 4,6-dihydroxypyrimidines The 4,6-dihydroxypyrimidines, the important starting materials for the production of many other pyrimidine derivatives, of purines and pteridines are usually produced in good yields by condensation obtained from malonic esters with amidines. However, the amidines, especially the formamidine, not easily accessible.
Eine einfache Synthese des 4,6Dihydroxypyrimidins und einigen seiner in 2- oder 5-Stellung substituierten Alkyl- oder Arylderivaten stellt die von Hull (J. chem. Soc., 1951, S. 22143 und Brown (J. chem. Soc., 1956, S. 2312) beschriebene Herstellung aus den entsprechenden Malonsäurediamiden und Carbonsäureestern bzw. -amiden dar, Bei diesen Kondensationen verwendet man bei einem Uberschuß an Carbonsäureester bzw. diamid 2 Mol in absolutem Äthanol gelöstes Natrium pro Mol eines entsprechenden Malonsäurediamids. Obwohl die Ausbeuten nach diesem Verfahren viel geringer sind als bei den Kondensationen der Malonester mit den Amidinen, wird vor allem das vielgebrauchte 4,6-Dihydroxypyrimidin fast nur noch aus dem Malonsäurediamid hergestellt. So wird das 2,6-Dihydroxypyrimidin aus Malonsäurediamid und Ameisensäureäthylester in 41 0/oiger, und mit Formamid in 52%iger Ausbeute erhalten. Ein sehr großer Uberschuß an Ameisensäureester vermag die Ausbeute nicht zu erhöhen (Bull. Soc. chim. France, 1959, S. 741). Beim 5-Phenylderivat liegen die Ausbeuten bei 38% und beim 5-Äthylderivat bei 42% (H u 11, J. chem, Soc., 1951, S. 2214). Die Ausbeuten an 2-Alkylverbindungen werden unter 10% angegeben (B r ow n, J. chem. Soc., I956, S. 2313), Es wurde nun festgestellt, daß die Ausbeuten an 4,6Dihydroxypyrimidinen nach dem von H ull und Brown gefundenen Verfahren von den verwendeten Alkalimengen, gelöst in absoluten Alkoholen, abhängig sind, Die Erfindung betrifft dabei ein Verfahren zur Herstellung von 4,6Dihydroxypyrimidinen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder Arylrest oder eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, aus einem entsprechend substituierten Malonsäurediamid und einem entsprechend substituierten Carbonsaureester oder Carbonsaureamid in Gegenwart eines Alkalialkoholats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die beiden Reaktionskomponenten in Alkohol mit mehr als 2 Mol Alkalialkoholat pro Mol des entsprechenden Malonsäurediamids kondensiert.A simple synthesis of 4,6-dihydroxypyrimidine and some of its alkyl or aryl derivatives substituted in the 2- or 5-position is that of Hull (J. chem. Soc., 1951, p. 22143 and Brown (J. chem. Soc., 1956 , P. 2312) from the corresponding malonic acid diamides and carboxylic acid esters or amides, In these condensations, if there is an excess of carboxylic acid ester or diamide, 2 moles of sodium dissolved in absolute ethanol are used per mole of a corresponding malonic acid diamide Processes are much lower than in the condensation of malonic esters with amidines, the much-used 4,6-dihydroxypyrimidine is almost exclusively produced from malonic acid diamide. Thus, 2,6-dihydroxypyrimidine is made from malonic acid diamide and ethyl formate in 41% and obtained with formamide in 52% yield. A very large excess of formic acid ester cannot increase the yield (Bull. Soc. chim. France, 1959, p. 741). The yields for the 5-phenyl derivative are 38% and for the 5-ethyl derivative 42% (H u 11, J. chem, Soc., 1951, p. 2214). The yields of 2-alkyl compounds are given below 10% (Brow n, J. chem. Soc., 1956, p. 2313). It has now been found that the yields of 4,6-dihydroxypyrimidines according to that of Hull and Brown The process found depends on the amounts of alkali used, dissolved in absolute alcohols, The invention relates to a process for the preparation of 4,6-dihydroxypyrimidines of the general formula where R1 is a hydrogen atom or an alkyl radical and R2 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl or aryl radical or a mono- or disubstituted amino group, from an appropriately substituted malonic acid diamide and an appropriately substituted carboxylic acid ester or carboxylic acid amide in the presence of an alkali alcoholate, which is characterized that the two reaction components are condensed in alcohol with more than 2 moles of alkali metal alcoholate per mole of the corresponding malonic acid diamide.
Man erhält auf diese Weise etwa 30°/0 höhere Ausbeuten als bei den bekannten Verfahren von B r o w n und H u 11. Die besten Ausbeuten werden mit 3,0 bis 3,9 Mol Alkalialkoholat pro Mol des Malonamids erhalten. In this way, about 30% higher yields than in the case of the known methods of B r o w n and H u 11. The best yields are 3.0 to 3.9 moles of alkali metal alcoholate per mole of the malonamide obtained.
Als besonders geeignetes Lösungsmittel hat sich Äthanol erwiesen. In ähnlich guter Weise läßt sich die Reaktion auch in dem niedrigersiedenden Methanol durchführen. In diesem Falle ist es jedoch zweckmäßig, in konzentrierter Lösung zu arbeiten. Ethanol has proven to be a particularly suitable solvent. The reaction can also be carried out in a similarly good manner in the lower-boiling methanol carry out. In this case, however, it is advisable to use a concentrated solution to work.
Am besten verfährt man so, daß man während der Kondensation das Methanol laufend abdestilliert.The best way to proceed is to remove the methanol during the condensation continuously distilled off.
Das eingesetzte Alkoholat wird bei dem Verfahren durch Umsetzung von Alkali mit dem entsprechenden Alkohol hergestellt oder es werden auf anderen Wegen hergestellte Alkoholate eingesetzt. Vorzugsweise dient als Kondensationsmittel ein Natriumalkoholat Mit der erfindungsgemäßen Alkalialkoholatmenge werden gegenüber dem Verfahren von H u 11 und B r o W n bessere Ausbeuten sowohl mit den Carbonsäureestern als auch den Amiden erreicht, jedoch ist das Formamid dem Ameisensäuremethyl- und -äthylester bei der Synthese der in 2-Stellung nicht substituierten 4.-Dihydroxypyrimidine unter vergleichbaren Bedingungen überlegen, während bei der Darstellung der 2-Alkyl4,6dihydroxypyrimidine die Carbonsäureester bessere Ausbeuten ergeben als die Amiae. Selbstkondensationsprodukte des Malonsäureuiamids wurden nach dem neuen Verfahren nicht erhalten. Ein weiterer Vorteil der verfahrensgemäß angewandten Menge an Alkalialkoholat ist auch der viel schnellere Kondensationsverlauf, besonder bei der Darstellung des 4,6-Dihydroxypyrimidins.The alcoholate used is in the process by reacting Alkali made with the appropriate alcohol or it can be done in other ways manufactured alcoholates used. A preferably serves as the condensing agent Sodium alcoholate With the amount of alkali metal alcoholate according to the invention are compared the method of H u 11 and B r o W n better yields with both the carboxylic acid esters as well as the amides, but the formamide is the formic acid methyl and ethyl ester in the synthesis of the unsubstituted 4-dihydroxypyrimidines in the 2-position superior under comparable conditions, while in the preparation of the 2-alkyl4,6dihydroxypyrimidines the Carboxylic acid esters give better yields than the Amiae. Self-condensation products of the malonic acid amide were not obtained by the new process. Another The advantage of the amount of alkali metal alcoholate used according to the process is also the large amount faster course of condensation, especially in the representation of 4,6-dihydroxypyrimidine.
Die meisten 4,6-dihydroxypyrimidine können mit last gleichem Erfolg aus dem Reaktionsgemisch isollert werden. indem man entweder von der kalten Reaktionsmischung das ausgeschiedene Natriumsalz des Pyrimidinderivats absaugt. es in Wasser löst und das Pyrimidinderivat mit einer Säure ausfällt oder indem man das Reaktionsgemisch zur Trockne eindampft und den Rückstand ebenfalls in Wasser iöst und das Pyrimidinderivat mit Säure ausfälit. Most 4,6-dihydroxypyrimidines have the same effect isollert from the reaction mixture. by either of the cold reaction mixture the precipitated sodium salt of the pyrimidine derivative is suctioned off. it dissolves in water and precipitating the pyrimidine derivative with an acid or by making the reaction mixture evaporated to dryness and the residue likewise dissolved in water and the pyrimidine derivative precipitates with acid.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die Ausbeuten werden in Prozenten, bezogen auf die Mengen der eingesetzten Malonsäurediamide, angegeben. The invention is illustrated by the following examples. The yields are in percent, based on the quantities of malonic acid diamides used, specified.
Beispiel 1 in eine kalte Lösung von 23 g Natrium in 450 ml absolutem Äthanol werden 31 g Malonsäurediamid uiid 25 ml Formamid gegeben. Die Mischung wird unter Rühren zum Sieden erhitzt. Aus der vorübergeilend klaren Lösung fällt bald das Kondensationsprodukt aus. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß gekocht, abgekühlt und der Niederschlag scharf abgesaugt. Dieser wird in 150 ml Wasser unter Kühlung gelöst und die Lösung mit etwa 6 n-Salzsäure bis pH 4,5 bis 5,4 angesäuert. Nach einigen Stunden wird das ausgefallene 4.6-Dihydroxypyrimidin abgesaugt, mit kaltem Wasser gut gewaschen und getrocknet. Example 1 in a cold solution of 23 g of sodium in 450 ml of absolute 31 g of malonic acid diamide and 25 ml of formamide are added to ethanol. The mix will heated to boiling with stirring. The clear solution soon falls out of it the condensation product from. The mixture is refluxed with exclusion of moisture for 1 hour boiled, cooled and the precipitate sucked off sharply. This comes in 150 ml Dissolved water with cooling and the solution with about 6 N hydrochloric acid to pH 4.5 to 5.4 acidified. After a few hours, the precipitated 4,6-dihydroxypyrimidine becomes Aspirated, washed well with cold water and dried.
Ausbeute: 78Wo 4,6-Dihydroxypyrimidin. Yield: 78Wo 4,6-dihydroxypyrimidine.
Auf gleiche Weise wird mit 28 g Natrium eine Ausbeute von 81010 erhalten. In the same way, a yield of 81010 is obtained with 28 g of sodium.
Beispiel 2 Zu 350 ml einer kalten, etwa 8.5010 Natrium enthaltenden Natriummethylatlösung werden 31 g Malonsäurediamid und 25 ml Formamid gegeben. Die Mischung wird unter Rühren zum Sieden erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Anschließend wird das Methanol so weit wie möglich langsam abdestilliert. Der Rückstand wird unter Kühlung in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man saugt den Niederschlag nach einigen Stunden ab, wäscht ihn mit kaltem Wasser aus und trocknet ihn. Example 2 To 350 ml of a cold one containing about 8.5010 sodium Sodium methylate solution is added to 31 g of malonic acid diamide and 25 ml of formamide. the The mixture is heated to boiling with stirring and under reflux and with exclusion of moisture for 1 hour cooked. The methanol is then slowly distilled off as far as possible. The residue is dissolved in 200 ml of water with cooling and the solution with concentrated Acidified hydrochloric acid. After a few hours, the precipitate is filtered off with suction and washed rub it out with cold water and dry it.
Ausbeute: 79% 496-Dihydroxypyrimidin. Yield: 79% of 496-dihydroxypyrimidine.
Beispiel 3 In eine kalte Lösung von 26 g Natrium in 450 ml absolutem Athanol werden 39 g α-Äthylmalonsäurediamid und 25 ml Formamid gegeben. Die Mischung wird unter Rühren rasch zum Sieden erhitzt. Aus der vorübergehend klaren Lösung fällt bald das Kondensationsprodukt aus. Die Mischung wird 1,5 Stunden unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Anschließend wird der Alkohol bei Normaldruck. der Rest im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser gut verrührt und die Mischung mit 70 ml Eisessig angesäuert. Nach einigen Stunden wird der Niederschlag abgesaugt. mit kaltem Wasser gut gewaschen und getrocknet. Example 3 In a cold solution of 26 g of sodium in 450 ml of absolute Ethanol are given 39 g of α-ethylmalonic acid diamide and 25 ml of formamide. the The mixture is heated rapidly to the boil while stirring. From the temporarily clear Solution soon precipitates the condensation product. The mixture is taking 1.5 hours Boiled under reflux and moisture exclusion. Then the alcohol is at normal pressure. the remainder is distilled off in vacuo. The residue is stirred well with 200 ml of water and acidified the mixture with 70 ml of glacial acetic acid. After some Hours will be the precipitation sucked off. Washed well with cold water and dried.
Ausbeute 85010 5-Athyl-4.6-Dihydroxypyrimidin. Yield 85010 5-ethyl-4,6-dihydroxypyrimidine.
Beispiel 4 Es wird wie im Beispiel 3. jedoch mit folgenden Anderungen verfahren: An Stelle von 39 g a-A.thyimalonsäurediamid werden 54 g a-Phenylmalonsäurediamid eingesetzt. und der Rückstand wird mit 300 ml Wasser verrührt. Example 4 It is the same as in Example 3, but with the following changes procedure: Instead of 39 g of a-thyimalonic acid diamide, 54 g of a-phenylmalonic acid diamide are used used. and the residue is stirred with 300 ml of water.
Ausbeute: 89010 5-Phenyl-4*ó-DihydroxypyrimidinX Beispiel s Zu einer Lösung von 26 g Natrium in 450 mol absolutem Äthanol werden 31 g Malonsäurediamid gegeben. Die Mischung wird unter Rühren erwärmt Sobald das Malonamid in Lösung gegangen ist. gia. man 44g Essigsäureäthylester zu der Lösung und erwärmt unter Rühren rasch zum Sieden. Die Mischung wird 1.5 Stunden unter Rückfluß und Feucntigkeitsausschluß gekocht. Anschließend wird der Niederschlag von der erkaltete Mischung abgesaugt. in-100 bis 150 ml kaltem Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure bis pH 5 bis 6 angesäuert. Das nicht immer sofort ausfallende 2-Methyl-4,6-dihydroxypyrimidin wird abgesaugt. mit wenig kaltem Wasser gut gewaschen und getrocknet. Yield: 89010 5-Phenyl-4 * ó-DihydroxypyrimidinX Example s To a A solution of 26 g of sodium in 450 mol of absolute ethanol is 31 g of malonic acid diamide given. The mixture is warmed with stirring once the malonamide has gone into solution is. gia. 44g of ethyl acetate are added to the solution and the mixture is heated rapidly with stirring to simmer. The mixture is refluxed with exclusion of fire for 1.5 hours cooked. The precipitate is then filtered off with suction from the cooled mixture. Dissolve in -100 to 150 ml of cold water and dilute the solution with concentrated hydrochloric acid acidified to pH 5 to 6. 2-methyl-4,6-dihydroxypyrimidine, which does not always precipitate immediately is sucked off. Washed well with a little cold water and dried.
Das alkoholische Filtrat wird zur Trockne eingedampft. der Rückstand in etwa 150 ml Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure bis pH 5 bis 6 angesäuert. Man erhält noch eine kleinere Menge des Pyrimidinderivats.The alcoholic filtrate is evaporated to dryness. the residue dissolved in about 150 ml of water and acidified to pH 5 to 6 with concentrated hydrochloric acid. A smaller amount of the pyrimidine derivative is obtained.
Man kann auch die Reaktionsmischung zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit 2£)O g Eis und 70 ml Eisessig verrühren oder nach dem Verrühren des Rückstandes mit dem Es mit konzentrierter Mineralsäure bis pH 5 ansäuern. Man saugt das Produkt nach 1 bis 2 Tagen ab. wäscht mit wenig kaltem Wasser gut aus und trocknet. You can also evaporate the reaction mixture to dryness and the Stir residue with 2 £) O g of ice and 70 ml of glacial acetic acid or after stirring the Acidify the residue with the ES with concentrated mineral acid to pH 5. Man sucks the product wears off after 1 to 2 days. Washes off well with a little cold water and dries.
Ausbeute: 45% 2-Methyl-4,6-dihydroxypyrimidin, Mit Propionsäureäthylester bzw. Buttersäureäthylester an Stelle von Essigsäureäthylester wurden 40010 Ausbeute an 2-Äthyl- bzw. 2-Propyl-4.6-dihydroxypyrimidin erhalten. Yield: 45% of 2-methyl-4,6-dihydroxypyrimidine, with ethyl propionate or butyric acid ethyl ester instead of acetic acid ethyl ester were 40,010 yield obtained on 2-ethyl- or 2-propyl-4,6-dihydroxypyrimidine.
Beispiel 6 Zu einer Lösung von 8,5 g Natrium in 150 ml absolutem Äthanol werden 15 g Essigsäureäthylester und 18 g a-Phenylmalonsäurediamid gegeben. Die Mischung wird unter Rühren zum Sieden erhitzt und 1,5 Stunden unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Wasser aufgeschlämmt. Es werden 25 ml Eisessig zu der Mischung gegeben. und diese wird unter gelegentlichem Umschütteln einige Stunden stehengelassen. Example 6 To a solution of 8.5 g of sodium in 150 ml of absolute 15 g of ethyl acetate and 18 g of a-phenylmalonic acid diamide are added to ethanol. The mixture is heated to boiling with stirring and refluxed for 1.5 hours cooked and moisture exclusion and then evaporated to dryness. Of the The residue is slurried in 75 ml of water. 25 ml of glacial acetic acid are added to the mixture given. and this is left to stand for a few hours with occasional shaking.
Hierauf wird der weiße Niederschlag scharf abgesaugt und mit wenig kaltem Wasser gut gewaschen.The white precipitate is then sucked off sharply and with little Washed in cold water well.
Zur Reinigung wird das Produkt durch Lösen in verdünnter Natronlauge und Ausfällen mit Säure umgefällt.The product is cleaned by dissolving it in dilute sodium hydroxide solution and acid reprecipitation.
Ausbeute: 17.2 g ( 84010 der Theorie) 2-Methy-50-phenyl-4,6-dihydroxypyrimidin. Fr. 340°C. Yield: 17.2 g (84010 of theory) of 2-methyl-50-phenyl-4,6-dihydroxypyrimidine. Fr. 340 ° C.
Beispie! 7 Zu einer Lösung von 8g Natrium iii 150 till absolutem Äthanol werden 13,1 g a-Methylaminomalonsäurediamid und 8 ml Formamid gegeben. Die Mischung wird unter Rühren zum Sieden erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung bis pH 5 an und bewahrt die Lösung bis zur Kristallisation des Produktes im Eisschrank auf. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Das Produkt wird aus Wasser umkristallisiert. Example! 7 To a solution of 8g sodium iii 150 till absolutem In ethanol, 13.1 g of a-methylaminomalonic acid diamide are obtained and 8 ml of formamide given. The mixture is heated to boiling with stirring and refluxed for 1 hour and moisture exclusion cooked and then evaporated to dryness The residue is dissolved in 50 ml of water. It is acidified with concentrated hydrochloric acid Ice cooling to pH 5 and preserves the solution until the product crystallizes in the refrigerator. The precipitate is filtered off with suction and washed with a little cold water. The product is recrystallized from water.
Ausbeute: 61 0,o 5-Methylamino-4.6-dihydroxypyrimidin. Yield: 61.0, o 5-methylamino-4,6-dihydroxypyrimidine.
Bei spiel 8 Zu einer Lösung von 4g Natrium in 75 ml absolutem Äthanol werden 6.6 g a-Methylaminomalonamid und 7,4 g Essigsäureäthylester gegeben. Die Mischung wird unter Schütteln zum Sieden erhitzt. wobei das Amid vollständig in Lösung geht. Nach kurzer Zeit beginnt sich ein gelblicher Niederschlag zu bilden. Es wird 1,5 Stunden unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß gekocht und anschließend zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 50 ml kaltem Wasser und säuert die Lösung mit konzentrierter Salzsäure bis pH 5 an. Die Lösung wird in den Eisschrank gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt. mit wenig kaltem Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Das 2- Methyl -5- methylamino - 4,6 - dihydroxypyrimidin kristallisiert mit 1/2 Mol Wasser. In game 8 to a solution of 4 g of sodium in 75 ml of absolute ethanol 6.6 g of a-methylaminomalonamide and 7.4 g of ethyl acetate are added. the The mixture is heated to the boil while shaking. the amide being completely in Solution works. After a short time, a yellowish precipitate begins to form. It is boiled under reflux and with exclusion of moisture for 1.5 hours and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in 50 ml of cold water and acidified the solution with concentrated hydrochloric acid to pH 5. The solution is in the freezer posed. The precipitated crystals are filtered off with suction. with a little cold water washed and recrystallized from water. The 2-methyl -5-methylamino - 4,6 - dihydroxypyrimidine crystallizes with 1/2 mole of water.
Ausbeute: 6.2g (= 79% der Theorie); fleischfarbene Nadeln, die sich um 242°C zersetzen. Yield: 6.2 g (= 79% of theory); flesh-colored needles that are decompose by 242 ° C.
Beispiel 9 Zu einer Lösung von 4g Natrium in 80 ml absolutem Äthanol werden 10,6 g a-Piperidinoäthylmalonsäurediamid und 5,4 mol Formamid gegeben. Example 9 To a solution of 4 g of sodium in 80 ml of absolute ethanol 10.6 g of a-Piperidinoäthylmalonsäurediamid and 5.4 mol of formamide are given.
Es entsteht eine klare gelbliche Lösung. Diese wird 1,5 Stunden unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Beim Siedebegian fällt Kondensationsprodukt aus. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert. Die Lösung wird auf dem Wasserbad im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 230 ml absolutem Äthanol 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Es wird heiß filtriert.A clear, yellowish solution results. This will take 1.5 hours Boiled under reflux and moisture exclusion. At the boiling point, the condensation product falls the end. The mixture is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 50 ml of water and the solution was strongly acidified with concentrated hydrochloric acid. The solution will be on evaporated to dryness in the water bath in vacuo and the residue with 230 ml absolute ethanol refluxed for 10 minutes. It is filtered hot.
Aus dem Filtrat scheiden sich 10,4 g des Hydrochlorids von 5-Piperidinoäthyl4.6-dihydroxypyrimidin als weißes Kristallpulver ab. Man kristallisiert aus absolutem Äthanol unter Zusatz von wenig Chlorwasserstoffgas um.10.4 g of the hydrochloride of 5-piperidinoethyl4,6-dihydroxypyrimidine separate from the filtrate as white crystal powder. It is crystallized from absolute ethanol with addition of a little hydrogen chloride gas.
Ausbeute: 10,4 g (= 80,5% der Theorie) 5-Piperidinoäthyl-4,6-dihydroxypyrimidin-Hydrochlorid. Yield: 10.4 g (= 80.5% of theory) of 5-piperidinoethyl-4,6-dihydroxypyrimidine hydrochloride.
Fp. 189 bis 191°C unter Zersetzung.Mp. 189 to 191 ° C. with decomposition.
Beispiel 10 Zu einer Lösung von 6 g Natrium in 45 ml absolutem Äthanol werden 9,3 g a-Piperidinomalonsäurediamid und 10 ml Formamid gegeben. Die Mischung wird unter gutem Umschütteln in einem Ölbad zum Sieden erhitzt und 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß und Feuchtigke ; tsausschluß gekocht. Die Mischung verwandelt sich bald in eine kristalline Masse. Nun wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abestilliert und der Rückstand in 75 ml Wasser gelöst. Man neutralisiert die Lösung mit konzentrierter Salzsäure und filtriert die heiße Lösung wenn notwendig mit etwas Aktivkohle. Die Lösung wird auf dem Wasserbad im Vakuum zur Trockne eingedampft. der Rückstand in etwa 35 ml Wasser gelöst und die heiße Lösung filtriert. Beim Stehen der Lösung im Eisschrank fallen allmählich farblose. zuckerähnliche Kristalle aus. Sie werden aus Wasser umkristallisiert. Die Verbindung beginnt sich ab 230°C gelb zu färben. ist bei 260°C tief orange und teilweise sublimiert und schmilzt bei 285 bis 287°C (orangefarbene Schmelze). Ausbeute: 8,1 g ( 83010 der Theorie) 5-Piperidino-4,6-dihydroxypyrimidin. Example 10 To a solution of 6 g of sodium in 45 ml of absolute ethanol 9.3 g of a-piperidinomalonic acid diamide and 10 ml of formamide are added. The mixture is heated to the boil in an oil bath, shaking well, and 3 to 4 hours under reflux and moisture; ts exclusion cooked. The mix changes soon into a crystalline mass. Now the excess alcohol is in the Distilled off vacuum and the residue dissolved in 75 ml of water. The solution is neutralized with concentrated Hydrochloric acid and, if necessary, filter the hot solution with a little activated charcoal. the Solution is evaporated to dryness in vacuo on a water bath. the residue in Dissolved about 35 ml of water and filtered the hot solution. While standing the solution colorless ones gradually fall in the refrigerator. sugar-like crystals. you will be recrystallized from water. The compound begins to turn yellow from 230 ° C. is deep orange and partially sublimed at 260 ° C and melts at 285 to 287 ° C (orange melt). Yield: 8.1 g (83010 of theory) 5-piperidino-4,6-dihydroxypyrimidine.
Beispiel 11 Zu einer Lösung von 9 g Natrium in 150 ml absolutem Alkohol werden 10,2 g Malonsäurediamid gegeben und die Lösung unter Rühren erwärmt. Example 11 To a solution of 9 g of sodium in 150 ml of absolute alcohol 10.2 g of malonic acid diamide are added and the solution is heated with stirring.
Sobald das Amid gelöst Ist, werden 12.5 ml Ameisensäureäthylester zugefügt und die Lösung rasch zum Sieden erhitzt. Es wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt. das ausgefallene Salz abgesaugt und in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure bis pH 4 angesäuert. Nach etwa 16 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt. mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute: 6,9 g (= 61,5% der Theorie) 4,6-Dihydroxypyrimidin.As soon as the amide is dissolved, 12.5 ml of ethyl formate are added added and the solution quickly heated to boiling. It is refluxed for 1 hour heated, cooled. the precipitated salt is suctioned off and dissolved in 100 ml of water. The solution is acidified to pH 4 with concentrated hydrochloric acid. After about 16 hours the precipitate is sucked off. washed with water and dried. Yield: 6.9 g (= 61.5% of theory) 4,6-dihydroxypyrimidine.
Beispiel 12 Zu einer Lösung von 9 g Natrium in 150 ml absolutem Alkohol werden 11, 6 g a-Methylmalonsäurediamid und 12,5 ml Ameisensäureäthylester gegeben. Die Mischung wird unter Rühren zum Sieden erhitzt und ll/4 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nun wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in 100 ml kaltem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure bis pH 4 angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Example 12 To a solution of 9 g of sodium in 150 ml of absolute alcohol 11.6 g of a-methylmalonic acid diamide and 12.5 ml of ethyl formate are added. The mixture is heated to boiling with stirring and refluxed for 11/4 hours cooked. Now the alcohol is distilled off and the residue in 100 ml of cold water solved. The solution is acidified to pH 4 with concentrated hydrochloric acid. The precipitation is sucked off. washed with water and dried.
8,3 g (- 660io der Theorie) 5-Methyl-4,6-dihydroxypyrimidin, Werden 4,5 g Natrium an Stelle von 9 g Natrium eingesetzt, dann werden 5,8 g (- 460/o der Theorie) erhalten. 8.3 g (-660io of theory) 5-methyl-4,6-dihydroxypyrimidine, be 4.5 g of sodium are used instead of 9 g of sodium, then 5.8 g (- 460 / o der Theory).
Claims (4)
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|---|---|---|---|
| DEV21183A DE1200308B (en) | 1961-08-17 | 1961-08-17 | Process for the preparation of 4,6-dihydroxypyrimidines |
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| DEV21183A DE1200308B (en) | 1961-08-17 | 1961-08-17 | Process for the preparation of 4,6-dihydroxypyrimidines |
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ID=7579006
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0816345A1 (en) * | 1996-07-03 | 1998-01-07 | Hüls Aktiengesellschaft | Process of preparation of 4,6-Dihydroxypyrimidine |
| US6096892A (en) * | 1996-05-17 | 2000-08-01 | Zeneca Limited | Chemical process |
| WO2020136130A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Saltigo Gmbh | Improved process for preparing 4,6-dihydroxypyrimidine |
-
1961
- 1961-08-17 DE DEV21183A patent/DE1200308B/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6096892A (en) * | 1996-05-17 | 2000-08-01 | Zeneca Limited | Chemical process |
| EP0816345A1 (en) * | 1996-07-03 | 1998-01-07 | Hüls Aktiengesellschaft | Process of preparation of 4,6-Dihydroxypyrimidine |
| US5847139A (en) * | 1996-07-03 | 1998-12-08 | Huels Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 4, 6- dihydroxypyrimidine |
| WO2020136130A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Saltigo Gmbh | Improved process for preparing 4,6-dihydroxypyrimidine |
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