DE1195296B

DE1195296B - Process for the preparation of anti-inflammatory and edema-inhibiting salts of cis-9-pentadecenoic acid and cis-9-heptadecenoic acid

Info

Publication number: DE1195296B
Application number: DEG33786A
Authority: DE
Inventors: Dr Gernot Grimmer; Walter Sturm
Original assignee: GERNOT GRIMMER DR
Current assignee: GERNOT GRIMMER DR
Priority date: 1958-06-28
Filing date: 1958-06-28
Publication date: 1965-06-24

Description

Verfahren zur Herstellung von entzündungs-und ödemhemmenden Salzen der cis-9-Pentadecensäure und der cis-9-Heptadecensäure Es wurde gefunden, daß die Salze der cis-9-Pentadecensäure und der cis-9-Heptadecensäure mit physiologisch verträglichen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Besonders zeigen diese Verbindungen im menschlichen und tierischen Körper eine entzündungs- und ödemhemmende Wirkung. Bei der Prüfung der biologischen Wirkung der erwähnten Verbindungen wurde im Tierversuch vorzugsweise das Hauttaschengranulom der Ratte nach Selye (vgl.Process for the preparation of anti-inflammatory and anti-edema salts the cis-9-pentadecenoic acid and the cis-9-heptadecenoic acid It was found that the Salts of cis-9-pentadecenoic acid and cis-9-heptadecenoic acid with physiological compatible bases have valuable pharmacological properties. Particularly show these compounds in the human and animal body an inflammatory and anti-edema effect. When examining the biological effects of the mentioned Compounds in animal experiments were preferably the skin pocket granuloma of the rat according to Selye (cf.

Progress in Hormone Research, Bd. 8, 1953, S. 117, JournalAmer. Med. Association, Bd. 152,1953, S.1207) verwendet. Der biologische Versuch wurde mit genetisch einheitlich entwickelten Ratten durchgeführt.Progress in Hormone Research, Vol. 8, 1953, p. 117, JournalAmer. Med. Association, Vol. 152, 1953, p. 1207). The biological experiment was with genetically uniformly developed rats.

Den Ratten wurden in der Narkose, erzeugt durch intraperitoneales Einspritzen von 50 mg je Kilogramm Körpergewicht des Natriumsalzes der 5-Äthyl-5-(l -methyl-2-butyl)-thiobarbitursäure, bekannt unter dem Warenzeichen )>Trapanal«, nach dem Rasieren und Jodieren der Rückenhaut etwa 15 ccm Luft aus steriler Spritze subkutan unter die Rückenhaut verabfolgt. The rats were anesthetized by intraperitoneal anesthesia Injection of 50 mg per kilogram of body weight of the sodium salt of 5-ethyl-5- (l -methyl-2-butyl) thiobarbituric acid, known under the trademark)> Trapanal ", after shaving and iodising the skin on the back, about 15 ccm of air from a sterile syringe administered subcutaneously under the skin of the back.

Unmittelbar anschließend erfolgte unter sterilen Bedingungen jeweils durch die gleiche Kanüle die Zufuhr von zuerst 0,5 ml 1°/Oigem Crotonöl in Olivenöl, dann von 5 mg des Natriumsalzes einer der nachstehenden Säuren a) bis d) in die Hauttasche, wobei die 5 mg Natriumsalz in 0,5 ccm Wasser gelöst waren und der pH-Wert der Lösung 7,8 betrug. Die Tötung der Ratten erfolgte 96 Stunden nach Versuchsbeginn. Die histologische Aufarbeitung wurde wie üblich durchgeführt.Immediately thereafter, in each case, under sterile conditions through the same cannula the supply of first 0.5 ml 1% croton oil in olive oil, then from 5 mg of the sodium salt of one of the following acids a) to d) in the Skin pocket, where the 5 mg sodium salt were dissolved in 0.5 ccm water and the pH value the solution was 7.8. The rats were killed 96 hours after the start of the experiment. The histological work-up was carried out as usual.

Die Auswertung erfolgte auf Grund der histologischen Befunde. Die Breite des Granulations- gewebswalles und das aus der Kerndichte abzuleitende Maß für die Stärke der Entzündung dienten als Grundlage für die Bewertung. The evaluation was based on the histological findings. the Width of the granulation tissue wall and the measure to be derived from the core density for the strength of the inflammation served as the basis for the assessment.

Die Wertungsziffer 0 bedeutet keine Hemmung, 1 eine geringe bzw. angedeutete, 2 eine deutliche und 3 eine völlige Unterdrückung der Entzündung und Granulationsgewebsbildung. In Zweifelsfällen wurden abgestufte Werte, wie 0,5, 1,5, 2,5, verteilt. Den Vergleichstieren wurde jeweils nur Crotonöl verabfolgt. The rating number 0 means no inhibition, 1 a slight or indicated, 2 marked and 3 complete suppression of inflammation and Granulation tissue formation. In cases of doubt, graduated values such as 0.5, 1.5, 2.5 distributed. The comparison animals were given only croton oil in each case.

Auf Grund der vorstehenden Bewertung ergaben sich für die angewandten Säuren folgende Ergebnisse In die Hauttasche Wertungs- Eingespritzte Verbindung eingespritzte ziffer Menge mg Nur Crotonöl , - 0 Natriumsalz der a) Stearolsäure ...... 5 0 5 0 b) Linosäure ......... # 100 0 5 0 c) Undecylensäure .... # 100 0 d) cis-9-Heptadecen- säure ............. 5 1,5 bis 2 Daraus ergibt sich, daß von den geprüften Säuren nur das Natriumsalz der cis-9-Heptadecensäure eine eindeutige Hemmwirkung auf die Granulationsgewebsentstehung ausübt. Vergleichsweise entspricht sie quantitativ etwa der Wirkung des Bernsteinsäurehalbesters des 1 ,4Pregnadien-l 1, 1 7a,21-triol-3,20-dions (bekannt unter der Bezeichnung »Prednisolon«) im Granulomtaschentest.On the basis of the above evaluation, the following results were obtained for the acids used In the Skin pocket scoring Injected connection injected digit lot mg Croton oil only, - 0 Sodium salt of a) Stearolic acid ...... 5 0 5 0 b) Lino acid ......... # 100 0 5 0 c) Undecylenic acid .... # 100 0 d) cis-9-heptadecene acid ............. 5 1.5 to 2 This shows that of the acids tested, only the sodium salt of cis-9-heptadecenoic acid has a clear inhibitory effect on the development of granulation tissue. In comparison, it corresponds quantitatively about the effect of the succinic acid half-ester of 1,4Pregnadiene-1,1,17a, 21-triol-3,20-dione (known as "prednisolone") in the granuloma pocket test.

Auf die gleiche Weise wurden auch die Natriumsalze der geradzahligen und ungeradzahligen gesättigten Fettsäuren mit 11 bis 19 Kohlenstoffatomen geprüft; sie zeigten sämtlich keine Wirkung (Wertziffer 0). In the same way, the sodium salts became the even-numbered ones and odd-numbered saturated fatty acids with 11 to 19 carbon atoms tested; none of them showed any effect (digit 0).

Gleichfalls unwirksam waren die Natriumsalze anderer (nicht in der Tabelle aufgeführter) ungesättigter Fettsäuren, wie der Ölsäure, Palmitoleinsäure, Tetradecen-und Dodecensäure.The sodium salts of others (not in the Table of unsaturated fatty acids, such as oleic acid, palmitoleic acid, Tetradecenoic and dodecenoic acids.

In klinischen Untersuchungen ergab sich, daß die neuen Salze eine gute Wirksamkeit in bezug auf das Heilungsvermögen bei Hautschäden, z. B. infolge akuter oder chronischer Hautentzündung (Dermatitis), der Verwendung von Gipsbinden, infizierter Wunden oder Brandwunden niederen Grades, besitzen. In clinical studies it has been found that the new salts have a good effectiveness in terms of healing ability for skin damage, e.g. B. as a result acute or chronic inflammation of the skin (dermatitis), the use of plaster bandages, infected wounds or low-grade burns.

Es ist überraschend, daß die Salze nach der Erfindung befähigt sind, im menschlichen und tierischen Körper Wirkungen der erwähnten Art auszuüben. Es war lediglich bisher bekannt, daß die niedermolekularen Fettsäuren, wie die Undecylensäure, eine fungizide Wirkung und die höhermolekularen Fettsäuren, die in ihrem Molekül einen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, wie die Chaulmoograsäure, eine antilepröse und antituberkulöse Wirkung besitzen. Hiervon ausgehend hat man auch schon Salze des Streptomycins und des Dihydrostreptomycins mit Propionsäure, Caprylsäure, Undecylensäure, Chaulmoograsäure und Hydnocarpussäure hergestellt und dadurch die Wirksamkeit des Streptomycins bzw. des Dihydrostreptomycins gegen Typhus, Lepra und Tuberkulose verbessert. Diese bekannten Tatsachen ließen nicht die vorerwähnten Wirkungen der Salze der cis-9-Pentadecensäure und der cis-9-Heptadecensäure mit physiologisch verträglichen Basen voraussehen. It is surprising that the salts according to the invention are capable of to exert effects of the type mentioned in the human and animal body. It it was only previously known that the low molecular weight fatty acids, such as undecylenic acid, a fungicidal effect and the higher molecular weight fatty acids in their molecule contain a ring with 4 to 6 carbon atoms, such as chaulmoogric acid, a Have anti-depressant and anti-tubercular effects. Starting from this one also has already salts of streptomycin and dihydrostreptomycin with propionic acid, caprylic acid, Undecylenic acid, chaulmoogric acid and hydnocarpic acid and thereby the Effectiveness of streptomycin or dihydrostreptomycin against typhoid and leprosy and tuberculosis improved. These known facts did not leave the aforementioned Effects of the salts of cis-9-pentadecenoic acid and cis-9-heptadecenoic acid with foresee physiologically compatible bases.

Das deutsche Patent 1147221 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von entzündungs- und ödemhemmenden Salzen der Pentadecen- und Heptadecensäuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die cis-9-Pentadecensäure oder die cis-9-Heptadecensäure in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch verträglichen Base in das Salz, vorzugsweise in das Natrium- oder Kaliumsalz, überführt. German patent 1147221 relates to a method of manufacture of anti-inflammatory and anti-edema salts of pentadecenoic and heptadecenoic acids, which is characterized in that the cis-9-pentadecenoic acid or the cis-9-heptadecenoic acid in a manner known per se with a physiologically compatible base in the salt, preferably converted into the sodium or potassium salt.

Nach dem Verfahren der Erfindung werden die Salze der cis-9-Pentadecensäure und der cis-9-Heptadecensäure von physiologisch verträglichen Basen dadurch hergestellt, daß man ein derartiges Salz der 9-Pentadecinsäure oder der 9-Heptadecinsäure mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff je Mol Carbonsäure hydriert. Dieser Weg ist technisch besonders einfach und vorteilhaft, weil die 9-Heptadecin- und die 9-Pentadecinsäure in reiner Form erhältlich sind und die Anlagerung von Wasserstoff an diese Carbonsäuren überraschenderweise ausschließlich zur Bildung der cis-Säuren führt. According to the process of the invention, the salts of cis-9-pentadecenoic acid and the cis-9-heptadecenoic acid produced from physiologically compatible bases, that such a salt of 9-pentadecinic acid or 9-heptadecinic acid with Hydrogen in the presence of Raney nickel as a catalyst until 1 Moles of hydrogen per mole of carboxylic acid hydrogenated. This path is technically special simple and advantageous because the 9-heptadecinic and 9-pentadecinic acids are more pure Form are available and the addition of hydrogen to these carboxylic acids surprisingly leads exclusively to the formation of the cis acids.

Als salzbildende Reste sind solche Basen verwendbar, die gegenüber dem menschlichen oder tierischen Körper physiologisch verträglich sind. Geeignete Salze sind besonders die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Salze physiologisch verträglicher organischer Basen, wie die Äthanolamin-, Äthylendiamin-, p-Ami- nobenzoesäurediäthylaminoäthylester- (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Procain(() und Morpholinsalze. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Salzbildner solche physiologisch verträglichen Basen verwendet, die eine die Wirkung der neuen Salze ergänzende, eigene Wirkung besitzen. The bases which can be used as salt-forming radicals are those which are opposite are physiologically compatible with the human or animal body. Suitable Salts are especially the sodium and potassium salts as well as the salts physiological compatible organic bases, such as the ethanolamine, ethylenediamine, p-ami- nobenzoesäurediethylaminoäthylester- (Known under the trade name »Procaine (() and morpholine salts. According to a Preferred embodiment of the invention are those which are physiological as salt formers compatible bases are used, which complement the effect of the new salts, have their own effect.

Hierzu gehören z. B. das Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Isonicotinsäurehydrazid und die p-Aminosalicylsäure. Soweit die Salze in Wasser schwer löslich sind, können sie in der Form von Aufschlämmungen verabreicht werden. Eine besonders gute Löslichkeit in Wasser besitzen die Natrium- und die Kaliumsalze der cis-9-Heptadecensäure und der cis-9-Pentadecensäure.These include B. streptomycin, dihydrostreptomycin, isonicotinic acid hydrazide and p-aminosalicylic acid. As far as the salts are sparingly soluble in water, can they are administered in the form of slurries. A particularly good solubility in water have the sodium and potassium salts of cis-9-heptadecenoic acid and of cis-9-pentadecenoic acid.

Die Salze werden vorzugsweise in der Form einer wäßrigen Lösung, wie physiologische Kochsalzlösung, intravenös oder intramuskulär gespritzt. Die Ampullen enthalten z. B. 2,5 mg des fettsauren Salzes je 5 ml Lösung. Man kann auch Ampullen mit z. B. 45 mg fettsaurem Salz je Milliliter Lösung herstellen. Die Lösungen haben den Vorzug, daß sie isotonisch sind und ohne die Zugabe von Fremdkörpern hergestellt und verwendet werden können. Die Zugabe von Natriumchlorid ist bei der Herstellung dieser hochkonzentrierten Lösungen zu vermeiden, weil dieses auf die Fettsäuren ausfällend wirkt. Die fettsauren Salze können ferner peroral in der Form von Tabletten, Dragees, Vaginalkugeln, Zäpfchen oder Salben angewendet werden. The salts are preferably in the form of an aqueous solution, like physiological saline, injected intravenously or intramuscularly. the Ampoules contain z. B. 2.5 mg of the fatty acid salt per 5 ml of solution. One can also Ampoules with z. B. produce 45 mg of fatty acid salt per milliliter of solution. The solutions have the merit that they are isotonic and made without the addition of foreign bodies and can be used. The addition of sodium chloride is in the making Avoid these highly concentrated solutions because this affects the fatty acids acts precipitating. The fatty acid salts can also be taken orally in the form of tablets, Dragees, vaginal balls, suppositories or ointments are used.

Beispiel 1 3,0 g Kalium-9-heptadecinat werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird in eine mit Wasserstoff vorhydrierte Lösung von Raney-Nickel in Methanol getropft. Nachdem die Lösung vollständig zugetropft ist, erfolgt die Wasserstoffaufnahme in einer üblichen Hydriervorrichtung unter Rühren bei Raumtemperatur. Die Wasserstoffaufnahme beträgt anfangs etwa 20 ml je Minute und verzögert sich gegen Ende der Hydrierung sehr stark. Nach 240 ml Wasserstoffaufnahme kommt die Hydrierung völlig zum Stillstand. Example 1 3.0 g of potassium 9-heptadecinate are dissolved in 50 ml of methanol. The solution is in a solution of Raney nickel pre-hydrogenated with hydrogen Methanol added dropwise. After the solution has been completely added dropwise, the hydrogen is taken up in a conventional hydrogenation device with stirring at room temperature. The hydrogen uptake is initially about 20 ml per minute and is delayed towards the end of the hydrogenation very strong. After uptake of 240 ml of hydrogen, the hydrogenation comes to a complete standstill.

Nach dem Verdrängen des über der Lösung stehenden Wasserstoffes durch Stickstoff wird vom Hydrierkatalysator abfiltriert und die Lösung bei 12 Torr zur Trockne eingedampft. Es werden 3,0 g farbloses Kaliumsalz der cis-9-Heptadecensäure erhalten. Nach dem Infrarotspektrum ist die entstandene Verbindung frei von dem entsprechenden trans-Isomeren.After displacing the hydrogen above the solution Nitrogen is filtered off from the hydrogenation catalyst and the solution at 12 Torr for Evaporated to dryness. There are 3.0 g of a colorless potassium salt of cis-9-heptadecenoic acid obtain. According to the infrared spectrum, the resulting compound is free from that corresponding trans isomers.

Beispiel 2 Eine Lösung von 5,0 g 9-Pentadecinsäure in 30 ml Methanol wird mit 1,81 g Morpholin, C4H9NO, versetzt und in eine mit Wasserstoff vorhydrierte Aufschlämmung von Raney-Nickel in Methanol getropft. Example 2 A solution of 5.0 g of 9-pentadecinic acid in 30 ml of methanol 1.81 g of morpholine, C4H9NO, are added and the mixture is pre-hydrogenated with hydrogen Raney nickel slurry in methanol was added dropwise.

Die in einer üblichen Hydriervorrichtung unter Rühren oder Schütteln bei Raumtemperatur und einem Druck von 2 bis 3 at vorgenommene Hydrierung mit Wasserstoff erfolgt anfänglich rasch und wird gegen Ende der Hydrierung immer langsamer. Nach der Aufnahme von 470 ccm Wasserstoff (berechnet auf Normalbedingungen) bleibt die Hydrierung stehen.In a conventional hydrogenation device with stirring or shaking hydrogenation with hydrogen carried out at room temperature and a pressure of 2 to 3 atm takes place quickly at the beginning and becomes slower and slower towards the end of the hydrogenation. To the uptake of 470 ccm of hydrogen (calculated under normal conditions) remains the Stand hydrogenation.

Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält das Morpholinsalz der cis-9-Pentadecensäure in einer Ausbeute von 6,8 g als farbloses Öl, das bei Raumtemperatur nicht erstarrt.The solution is filtered off from the catalyst and evaporated to dryness. The morpholine salt of cis-9-pentadecenoic acid is obtained in a yield of 6.8 g as a colorless oil that does not solidify at room temperature.

Das Infrarotspektrum hat keine Bande bei 962 cm-l, die kennzeichnend für transständige Olefine ist. Die The infrared spectrum has no band at 962 cm-1, which is characteristic of is for trans olefins. the

Claims

The compound obtained by the hydrogenation is accordingly the pure morpholine salt of cis-9-pentadecenoic acid.

Claim: Process for the production of anti-inflammatory and anti-edema Salts of cis-9-pentadecenoic acid and the cis-9-heptadecenoic acid, which denotes that a salt of 9-pentadecinic acid or 9-heptadecinic acid of a physiological compatible base with hydrogen in the presence of Raney nickel as a catalyst hydrogenated up to the absorption of 1 mole of hydrogen per mole of carboxylic acid.