DE1136326B

DE1136326B - Process for the production of 9-heptadecinic acid, 9-pentadecinic acid and their salts with physiologically compatible bases

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Publication number: DE1136326B
Application number: DEL34674A
Authority: DE
Original assignee: LAB ROTENBURG
Current assignee: LAB ROTENBURG
Priority date: 1959-11-11
Filing date: 1959-11-11
Publication date: 1962-09-13

Description

Verfahren zur Herstellung von 9-Heptadecinsäure, 9-Pentadecinsäure und deren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen Es wurde gefunden, daß die 9-Heptadecinsäure, die 9-Pentadecinsäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Besonders zeigen diese Verbindungen im menschlichen und tierischen Körper eine entzündungs-und ödemhemmende Wirkung. Bei der Prüfung der biologischen Wirkung der erwähnten Verbindungen wurde als Tierversuch vorzugsweise das Hauttaschengranulom der Ratte (nach Selye) verwendet. Der biologische Versuch wurde mit genetisch einheitlichen Ratten wie folgt durchgeführt. Process for the preparation of 9-heptadecinic acid, 9-pentadecinic acid and their salts with physiologically acceptable bases. It has been found that the 9-heptadecinic acid, 9-pentadecinic acid and its salts with physiologically compatible Bases have valuable pharmacological properties. Especially show this Compounds in the human and animal body have an anti-inflammatory and anti-edema effect Effect. When examining the biological effects of the compounds mentioned was the skin pocket granuloma of the rat (according to Selye) is preferably used as an animal experiment. The biological test was carried out on genetically uniform rats as follows.

Den Ratten wurden in der Narkose, erzeugt durch intraperitoneales Einspritzen von 50 mg je Kilogramm Körpergewicht des Natriumsalzes der 5-Äthyl-5-(1-methyl-2-butyl)-thiobarbitursäure, bekannt unter dem Warenzeichen »Trapanal«, nach dem Rasieren und Jodieren der Rückenhaut etwa 15 ccm Luft aus steriler Spritze subcutan unter die Rückenhaut verabfolgt. Unmittelbar anschließend erfolgte unter steilen Bedingungen jeweils durch die gleiche Kanüle die Zufuhr von zuerst 0,5 ccm 1%igem Crotonöl in Olivenöl, dann von 5 mg des Natriumsalzes einer der nachstehenden Säuren a) bis e) in die-Hauttasche, wobei die 5 mg Natriumsalz in 0, 5 ccm Wasser gelöst waren und der pH-Wert der Lösung 7,8 betrug. The rats were anesthetized by intraperitoneal anesthesia Injection of 50 mg per kilogram of body weight of the sodium salt of 5-ethyl-5- (1-methyl-2-butyl) -thiobarbituric acid, known under the trademark »Trapanal«, after shaving and iodising the skin on the back about 15 ccm of air from a sterile syringe administered subcutaneously under the skin of the back. Immediately thereafter, under steep conditions, the same was carried out in each case Cannula feed first 0.5 cc of 1% croton oil in olive oil, then 5 mg of the sodium salt of one of the following acids a) to e) into the skin pocket, whereby the 5 mg sodium salt were dissolved in 0.5 ccm water and the pH of the solution 7.8.

Die Tötung der Ratten erfolgte 96 Stunden nach Versuchsbeginn. Die histologische Aufarbeitung wurde wie üblich durchgeführt.The rats were killed 96 hours after the start of the experiment. the histological work-up was carried out as usual.

Die Auswertung erfolgte auf Grund histologischer. The evaluation was carried out on the basis of histological findings.

Befunde. Die Breite des Granulationsgewebswalles und das aus der Kerndichte abzuleitende Maß für die Stärke der Entzündung, dienten als Grundlage fur die Bewertung.Findings. The width of the granulation tissue wall and that from the core density measure to be derived for the The level of inflammation served as the basis for the assessment.

Die Wertungsziffe 0 bedeutet keine Hemmung, 1 eine geringe bzw, angedeutete, 2 eine deutliche und 3 eine vollige Unterdrückung der Entzündung und Granulationsgewebsbildung. In Zweifelsfällen wurden abgestufte Werte, wie 0, 5, 1, 5 und 2, 5, verteilt. Den Vergleichstieren wurde. jeweils Crotonöl allein ver- @ abfolgt. The valuation numbers 0 means no inhibition, 1 a low or indicated, 2 marked and 3 complete suppression of inflammation and granulation tissue formation. In cases of doubt, graded values such as 0, 5, 1, 5 and 2, 5 were distributed. The Comparison animals was. followed in each case by croton oil alone.

Auf Grund der vorstehenden Bewertung ergaben sich für die angewandten Säuren folgende Ergebnisse : In die Hauttasche Eingespritzte Verbindung eingespritzte Menge Wertungsziffer mg Nur Crotonöl.. Natriumsalz der a) 6-Pentadecinsäure....... 5 0 b) Stearolsäure ........................ 5. 0 c) Linolsäure ............ 5 0 100 0 .d) Undecylensäure .................. 5 0 Undecylensäure....... 100 0 e) 9-Heptadecinsäure ............... 5 1, 5 bis 2 Daraus ergibt sich, daß von den geprüften Säuren nur das Natriumsalz der 9-Heptadecinsäure eine eindeutige Hemmwirkung auf die Granulationsgewebsentstehung ausübt. Vergleichsweise entspricht sie quantitativ etwa der Wirkung des Bernsteinsäurehalbesters des 1, 4-Pregnadien-11ß, 17α,21-triol-3, 20-dion (bekannt unter der Bezeichnung »Prednisolon«) im Granulomtaschentest.Based on the above evaluation, the following results were obtained for the acids used: In the skin pocket Injected compound injected quantity Scoring number mg Croton oil only .. Sodium salt of a) 6-pentadecynoic acid ....... 5 0 b) Stearolic acid ........................ 5. 0 c) linoleic acid ............ 5 0 100 0 .d) Undecylenic acid .................. 5 0 Undecylenic acid ....... 100 0 e) 9-heptadecinic acid ............... 5 1, 5 to 2 This shows that of the acids tested, only the sodium salt of 9-heptadecinic acid has a clear inhibitory effect on the development of granulation tissue. In comparison, it corresponds quantitatively approximately to the effect of the succinic acid half-ester of 1,4-pregnadiene-11ß, 17α, 21-triol-3, 20-dione (known as "prednisolone") in the granuloma pocket test.

Auf die gleiche Art und Weise wurden auch die geradzahligen und ungeradzahligen gesättigten Fettsäuren mit 11 bis 19 Kohlenstoffatomen gepriift ; sie zeigten sämtlich keine Wirkung (Wertungsziffer 0). The even and odd numbers became in the same way saturated fatty acids with 11 to 19 carbon atoms tested; they all showed no effect (rating number 0).

Gleichfalls unwirksam waren die geradzahligen ungesättigten Fettsäuren, wie Linol- und Linolensäure, Ölsäure, Palmitoleinsäure, Tetradecen- und Dodecensäure.The even-numbered unsaturated fatty acids were also ineffective, such as linoleic and linolenic acid, oleic acid, palmitoleic acid, tetradecenoic and dodecenoic acid.

In klinischen Untersuchungen ergab sich, daß die neuen Säuren eine gute Wirksamkeit in bezug auf das Heilungsvermögen bei Hautschäden, z. B. infolge akuter oder chronischer Hautentzündung (Dermatitis), der Verwendung von Gipsbinden, infizierter Wunden oder Brandwunden niederen Grades besitzen. In clinical studies it was found that the new acids a good effectiveness in terms of healing ability for skin damage, e.g. B. as a result acute or chronic inflammation of the skin (dermatitis), the use of plaster bandages, infected wounds or low-grade burns.

Es ist tatsächlich überraschend, daß die vorerwähnten Säuren befähigt sind, im menschlichen und tierischen Körper Wirkungen der erwähnten Art auszuüben. Man wußte bisher lediglich, daß die niedrigmolekularen Fettsäuren, wie die Undecylensåure, eine fungizide Wirkung und die höhermolekularen Fettsäuren, die in ihrem Molekül einen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, wie die Chaulmoograssäure, eine antilepröse und antituberkulöse Wirkung besitzen. Hiervon ausgehend hat man auch schon Salze des Streptomycins und des Dihydrostreptomycins mit Propionsäure, Caprylsäure, Undecylensäure, Chaulmoograsäure und Hydnocarpussäure hergestellt und dadurch die Wirksamkeit des Streptomycins bzw. des Dihydrostreptomycins gegen Typhus, Lepra und Tuberkulose verbessert. Diese bekannten Tatsachen ließen nicht die vorerwähnten Wirkungen der 9-Heptadecinsäure, der 9-Pentadecinsäure und der Salze dieser Säuren mit physiologisch verträglichen Basen voraussehen. Indeed, it is surprising that the aforementioned acids are capable are to exert effects of the type mentioned in the human and animal body. All that was known until now was that the low molecular weight fatty acids, such as undecylenic acid, a fungicidal effect and the higher molecular weight fatty acids in their molecule contain a ring with 4 to 6 carbon atoms, such as chaulmoograssic acid, a Have anti-depressant and anti-tubercular effects. Starting from this one also has already salts of streptomycin and dihydrostreptomycin with propionic acid, caprylic acid, Undecylenic acid, chaulmoogric acid and hydnocarpic acid and thereby the Effectiveness of streptomycin or dihydrostreptomycin against typhoid and leprosy and tuberculosis improved. These known facts did not leave the aforementioned Effects of 9-heptadecinic acid, 9-pentadecinic acid and the salts of these acids foresee with physiologically compatible bases.

Als salzbildende Reste werden im Hinblick auf die pharmakologische Verwendung der neuen Produkte solche Kationenverwendet, die gegenüber dem menschlichen oder tierischen Körper physiologisch verträglich sind. Außerdem sollen die salzbildenden Reste vorzugsweise so ausgewählt werden, daß die von ihnen gebildeten Salze eine gute Wasserlöslichkeit besitzen. As salt-forming residues are in terms of pharmacological Use of the new products uses such cations that are opposite to the human or animal bodies are physiologically compatible. In addition, the salt-forming Radicals are preferably selected so that the salts formed by them have good water solubility.

Als salzbildende Reste werden die Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium und Lithium, verwendet, die eine gute Wasserlöslichkeit ergeben ; aber auch Calcium, Magnesium oder Aluminium sowie organische Basen werden verwendet. Geeignete organische Basen sind Äthanolamin, Äthylendiamin, p-Aminobenzosäurediäthylaminoäthylester (bekannt unter der Handelsbezeichnung » Procain «) und-Morpholin. Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Salzbildner solche Basen verwendet, die eine die Wirkung der neuen Säuren ergänzende, eigene Wirkung besitzen. Hierzu gehören das Streptomycin, Dihydrostreptomycin und die p-Aminosalicylsäure. Soweit die Salze in Wasser schwer löslich sind, können sie in der Form von Aufschlämmungen verabreicht werden.The alkali metals such as sodium and potassium are used as salt-forming residues and lithium, which give good water solubility, are used; but also calcium, Magnesium or aluminum and organic bases are used. Suitable organic Bases are ethanolamine, ethylenediamine, p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester (known under the trade name "Procaine") and morpholine. According to a preferred Embodiment of the invention, such bases are used as salt formers have an effect of their own that complements the effect of the new acids. These include streptomycin, dihydrostreptomycin and p-aminosalicylic acid. So much for the salts are sparingly soluble in water, they can be administered in the form of slurries will.

Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3- (CHJ.-C=C- (CH-R in der n die Zahl 4 oder 6 und R einen in die Carboxylgruppe C O O X, in der X Wasserstoff oder das Kation einer physiologisch verträglichen Base ist, überführbaren Rest bedeutet, in an sich bekannter Weise in die entsprechende freie Carbonsäure oder in deren Salz mit einer physiologisch verträglichen Base überführt. The preparation of the new compounds takes place in that one Compound of the general formula CH3- (CHJ.-C = C- (CH-R in which n is the number 4 or 6 and R one into the carboxyl group C O O X, in which X is hydrogen or the cation is a physiologically compatible base, means convertible residue in per se known manner in the corresponding free carboxylic acid or in its salt with a transferred physiologically compatible base.

Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel, für deren Herstellung Schutz nicht begehrt wird, werden dadurch erhalten, daß man la) ein Metallsalz oder eine Grignardverbindung des Heptins oder Nonins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal- (C H-R in der val Jod, Chlor oder Brom ist und R die vorstehend genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man 1b) ein Metallsalz oder eine Grignardverbindung einer Acetylenverbindung der allgemeinen Formel HC # C - (CH2)7-R in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem 1-Jod-,-Chlor-oder-Brompentan oder -heptan umsetzt. The compounds of the above general formula for their preparation Protection is not desired are obtained by one la) a metal salt or a Grignard compound of heptin or nonin with a compound of the general Formula Hal- (C H-R in which val is iodine, chlorine or bromine and R is the above Has meaning, or that 1b) is a metal salt or a Grignard compound an acetylene compound of the general formula HC # C - (CH2) 7-R in which R is the above has the meaning mentioned, with a 1-iodine -, - chlorine or bromopentane or heptane.

In die Carbonsäuregruppe überführbare Reste R sind Chlor-, Brom-oder Jodatome, die Cyangruppe, die Carbonsäureestergruppen und die Carbonsäureamidgruppen. Da der Rest R im Verlauf des Verfahrens in die Carbonsäuregruppe übergeführt wird, wird zweckmäßig Chlor oder die Carbonsäureestergruppe niedrigmolekularer Alkanole verwendet. Die Carbonsäureamidgruppen können am Stickstoff Alkyl-oder Arylreste enthalten. Residues R which can be converted into the carboxylic acid group are chlorine, bromine or Iodine atoms, the cyano group, the carboxylic acid ester groups and the carboxylic acid amide groups. Since the radical R is converted into the carboxylic acid group in the course of the process, is expediently chlorine or the carboxylic acid ester group of low molecular weight alkanols used. The carboxamide groups can be alkyl or aryl radicals on the nitrogen contain.

Die Metallsalze des Heptins bzw. Nonins werden derart hergestellt, daß man diese Acetylene in einem inerten Lösungsmittel löst und das salzbildende Metall in feinverteilter Form, z. B. als-feinverteiltes Lithium oder Magnesium, oder auch in der Form eines Metallamides, z. B. als Lithiumamid, oder Metalloxyd, z. B. als Natriumoxyd, zu der Lösung in der Siedehitze gibt. The metal salts of heptin or nonin are produced in such a way that that one dissolves these acetylenes in an inert solvent and the salt-forming Metal in finely divided form, e.g. B. as-finely divided lithium or magnesium, or in the form of a metal amide, e.g. B. as lithium amide, or metal oxide, z. B. as sodium oxide to the solution at the boiling point.

Hierbei bildet sich nach einiger Zeit das Metallacetylenid, z. B. CH3- (CHan-C=C-Li. Dieses wird dann in der Siedehitze mit der Dihalogenverbindung, wie 1-Jod-oder l-Brom-7-chlorheptan, 1, 7-Dichlorheptan, 1, 7-Dibromheptan, 1, 7-Dijodheptan, 1-Brom-7-jodheptan, umgesetzt, wodurch z. B. das 8-Tetradecin-l-chlorid oder das 8-Hexadecin-1-chlorid gebildet wird und als-Nebenprodukt ein Metallhalogenid, z. B. Lithiumchlorid, entsteht.After a while, the metal acetylenide is formed, e.g. B. CH3- (CHan-C = C-Li. This is then at the boiling point with the dihalogen compound, such as 1-iodo- or l-bromo-7-chloroheptane, 1, 7-dichloroheptane, 1, 7-dibromoheptane, 1, 7-diiodoheptane, 1-bromo-7-iodheptane, implemented, whereby z. B. the 8-tetradecine-l-chloride or the 8-hexadecyne-1-chloride is formed and a metal halide, e.g. B. lithium chloride is formed.

Als Lösungsmittel können beispielsweise reaktionsträge Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, eingesetzt werden. Eine andere Art der Umsetzung erfolgt z. B. mit Natriummetall oder Lithiummetall in nüssigem Ammoniak. As a solvent, for example, inert ethers, such as Dioxane or tetrahydrofuran can be used. Another type of implementation takes place z. B. with sodium metal or lithium metal in nutty ammonia.

Das Verfahren nach 1 a) zeigt folgendes Formelbild : CHs- (CH-C=C-Me+Hal- (CHJ,-R -CH,- (CH-CC- (CH-R In diesen Formeln bedeutet n die Zahl 4 oder 6, Hal, Jod, Chlor oder Brom und Me ein Metall, wie Lithium oder die Gruppe-Mg-Hal ; R hat die vorstehend genannte Bedeutung. The method according to 1 a) shows the following formula: CHs- (CH-C = C-Me + Hal- (CHJ, -R -CH, - (CH-CC- (CH-R In these formulas n means the number 4 or 6, Hal, Iodine, chlorine or bromine and Me a metal such as lithium or the group-Mg-Hal; R has the meaning given above.

Das Verfahren nach 1 b) zeigt folgendes Formelbild : Chus- (CH2)n-Hal + Me - C # C-(CH2)7-R# --CHs- (CHan-C=C- (CH2) 7-R In dieser Formel bedeuten n, Hal, Me und R dasselbe wie in der vorhergehenden Formel. The method according to 1 b) shows the following formula: Chus- (CH2) n-Hal + Me - C # C- (CH2) 7-R # --CHs- (CHan-C = C- (CH2) 7-R In this formula, n means Hal, Me and R the same as in the previous formula.

Die als Zwischenprodukte erhaltenen 8-Tetradecin-bzw. 8-Hexadecin-l-halogenide werden in an sich bekannter Weise in die 9-Pentadecinsäure bzw. die 9-Heptadecinsäure übergeführt. Die Überführung der 8-Tetradecin-bzw. 8-Hexadecin-l-halogenide in die entsprechenden Carbonsäuren erfolgt derart, daß man das in der l-Stellung sich befindende Halogen mit einem Metallcyanid in die entsprechende 1-Cyanverbindung überführt und diese dann zur entsprechenden 1-Carbonsäure verseift. Weiterhin kann man aus den halogenierten Verbindungen mit Magnesium die Grignardverbindung herstellen, diese mit Kohlendioxyd oder einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri-N = C = O, in der R, ein aliphatischer oder aromatischer Rest ist, einem Orthoameisensäureester oder einem Halogenkohlensäureester umsetzen und die entstandenen Zwischenprodukte in die Carbonsäuren überführen. The 8-tetradecine or. 8-hexadecyne-l-halides are converted into 9-pentadecinic acid or 9-heptadecinic acid in a manner known per se convicted. The transfer of the 8-tetradecine or. 8-hexadecyne-l-halides in the corresponding carboxylic acids takes place in such a way that one that in the l-position halogen with a metal cyanide into the corresponding 1-cyano compound transferred and then saponified to the corresponding 1-carboxylic acid. Furthermore can the Grignard compound is produced from the halogenated compounds with magnesium, these with carbon dioxide or a compound of the general formula Ri-N = C = O, in which R 1 is an aliphatic or aromatic radical, an orthoformic acid ester or a halogenated carbonic acid ester and the resulting intermediates convert into the carboxylic acids.

Die therapeutische Anwendung der neuen Säuren oder Salze erfolgt zweckmäßig in der Form von isotonischen Lösungen, die intravenös oder intramuskulär eingespritzt werden. Die Ampullen können z. B. einen Gehalt von 15 bis 25 mg Wirkstoff enthalten. Schwerlösliche Salze oder die freien Säuren werden in der Form von Aufschlämmungen verabreicht. The new acids or salts are used therapeutically conveniently in the form of isotonic solutions given intravenously or intramuscularly be injected. The ampoules can e.g. B. a content of 15 to 25 mg of active ingredient contain. Slightly soluble salts or the free acids are in the form of slurries administered.

Beispiel 1 In einen 31 fassenden Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr und Metallkühler, der mit Aceton und Trockeneis gekühlt wird, werden 1, 5 1 flüssiges Ammoniak gegossen und unter Rühren 0, 3 g Ferrinitrat und 1 g Natrium zugegeben. Nach dem Durchsaugen von trockener Luft ist die Lösung nach wenigen Minuten farblos. Danach werden 14, 6 g Natrium in kleinen Anteilen zugegeben. Nach 30 Minuten wird 1 g Natriumperoxyd zugefügt. Nach 3 Stunden ist die Überführung von Natrium in Natriumamid beendet. Example 1 In a three-necked flask with a capacity of 31 with a stirrer, dropping funnel, Gas inlet pipe and metal cooler which is cooled with acetone and dry ice, 1, 5 1 of liquid ammonia are poured and, with stirring, 0.3 g of ferric nitrate and 1 g of sodium was added. After sucking through dry air, the solution is after colorless for a few minutes. Then 14.6 g of sodium are added in small portions. After 30 minutes, 1 g of sodium peroxide is added. The transfer is after 3 hours terminated by sodium in sodium amide.

In diese Lösung werden 55 g des Alkins der Formel CHg- (CHjj).-C = CH im Verlauf von 2 Stunden getropft und nach weiterem 3stündigem Rühren 140 g Chlorjodheptan der Formel Cl- (CH2) im Verlauf von 4 bis 5 Stunden zugegeben. Nachdem das Rühren 4 Stunden fortgesetzt worden ist, wird die Mischung bei Raumtemperatur stehengelassen, um das Ammoniak zu verdampfen. Nach dem Zusatz von 150 ccm Wasser wird die Mischung filtriert und die organische Schicht mit Äther ausgeschüttelt, der Äther abgedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert. Die Ausbeute an 1-Chlor-8-hexadecin, Cl- (CH2) (CH,).-CH, ; Cl6H29Cl, beträgt 53%, Kp.1,2 = 139 bis 141°C, der Chlorgehalt 13, 8°/o-Zu einer Lösung von 0, 33 Mol Natriumcyanid in 25 ccm Wasser werden 115 ccm 95 °/ iges Athanol und 0, 15 Mol (= 40 g) 1-Chlor-8-hexadecin gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß etwa 15 Stunden gekocht, bis die Bildung von Natriumchlorid beendet ist. Hierauf werden 20 g Natriumhydroxyd zugegeben ; die Mischung wird 15 Stunden gekocht. Der Alkohol wird dann abdestilliert, zum Rückstand Wasser gegeben und die alkalische Lösung mit Äther ausgeschüttelt, dann mit 5 n-wäßriger Salzsäure angesäuert und wiederum ausgeäthert. Nach dem Verjagen des Äthers erhält man 35g 9-Heptadecinsäure der Formel CH3-(CH2)6-C#C-(CH2)7-COOH; C17H30O2; Molekulargewicht 266, 41 ; Berechnet... 76, 64°/o C, 11, 35% H ; gefunden... 76, 51 °/o C, 11, 38 oxo H. 55 g of the alkyne of the formula CHg- (CHjj) .- C = CH added dropwise over the course of 2 hours and, after stirring for a further 3 hours, 140 g Chloriodheptane of the formula Cl- (CH2) was added in the course of 4 to 5 hours. After this stirring has been continued for 4 hours, the mixture becomes at room temperature left to evaporate the ammonia. After adding 150 cc of water the mixture is filtered and the organic layer extracted with ether, the ether evaporated and the residue fractionally distilled. The yield at 1-chloro-8-hexadecyne, Cl- (CH2) (CH,) .- CH,; Cl6H29Cl, is 53%, b.p. 1.2 = 139 up to 141 ° C, the chlorine content 13.8% to a solution of 0.33 mol sodium cyanide 115 cc of 95% ethanol and 0.15 mol (= 40 g) of 1-chloro-8-hexadecine are in 25 cc of water given. The mixture is refluxed for about 15 hours until formation is terminated by sodium chloride. 20 g of sodium hydroxide are then added; the mixture is boiled for 15 hours. The alcohol is then distilled off to the residue Given water and extracted the alkaline solution with ether, then with 5 N aqueous Hydrochloric acid acidified and again etherified. Receives after chasing the ether away 35g of 9-heptadecinic acid of the formula CH3- (CH2) 6-C # C- (CH2) 7-COOH; C17H30O2; Molecular weight 266, 41; Calculated ... 76.64 ° / o C, 11.35% H; found ... 76.51 ° / o C, 11.38 oxo H.

Kristallform : breite prismatische Nadeln ; Schmelzpunkt : + 42, 8 bis +43, 5°C ; Löslichkeit : in Wasser unlöslich, gut löslich in wäßrigen Laugen und organischen Lösungsmitteln, wie Petroläther, Äther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol und Äthanol ; Molekulargewicht durch Titration bestimmt : 265. Crystal shape: broad prismatic needles; Melting point: + 42, 8 to +43.5 ° C; Solubility: insoluble in water, readily soluble in aqueous alkaline solutions and organic solvents such as petroleum ether, ether, benzene, chloroform, carbon tetrachloride, Methanol and ethanol; Molecular weight determined by titration: 265.

Die Säure nimmt beim Hydrieren mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel 1 Mol Wasserstoff, in Gegenwart von Palladium 2Mol Wasserstoff auf, wodurch Margarinsäure entsteht ; F. = 62, 5 bis 63°C. The acid decreases on hydrogenation with hydrogen in the presence of Raney nickel 1 mol of hydrogen, in the presence of palladium 2 mol of hydrogen, producing margaric acid arises; M.p. = 62.5 to 63 ° C.

Beispiel 2 1 Mol (126 g) Nonin wird in 11 Dioxan mit 1 Mol (23 g) Lithiumamid 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird 1 Mol (260, 5 g) Jodchlorheptan, J- (C Ho,-Cl, zugetropft und die Mischung anschließend weitere 10 Stunden erhitzt. Die Mischung wird nach Zugabe von 21 Wasser ausgeäthert, der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum bei 1 Torr in einer Kolonne destilliert. Der Hauptlauf, Kp. i = 140° C, ist reines 8-Hexadecin-l-chlorid. Example 2 1 mole (126 g) of nonin is mixed with 1 mole (23 g) of dioxane in 11 Lithium amide refluxed for 10 hours. Then 1 mole (260.5 g) Iodochloroheptane, I- (C Ho, -Cl, added dropwise and the mixture then a further 10 Heated for hours. After adding 21% water, the mixture is extracted with ether, the ether evaporated and the residue distilled in vacuo at 1 Torr in a column. The main run, boiling point i = 140 ° C, is pure 8-hexadecyne-1-chloride.

Dieses wird mit 3 Mol Natriumcyanid in 200 ccm Alkohol 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend mit 3 Mol festem Kaliumhydroxyd versetzt und dann weitere 10 Stunden erhitzt. Nach der Zugabe von 11 Wasser und 800 ccm Methanol werden aus der alkalischen Lösung mit je 11 Petroläther die neutralen Anteile ausgeschüttelt ; die wäßrige methanolische Schicht wird anschließend mit 5 n-wäßriger Salzsäure angesäuert. Nach einmaligem Ausschütteln mit Petroläther verbleibt nach dessen Verjagen als Rückstand die 9-Heptadecinsäure, die nach mehrfachem Umkristallisieren aus Petroläther die vorstehend genannten Eigenschaften besitzt.This is with 3 mol of sodium cyanide in 200 ccm of alcohol for 10 hours heated under reflux, then treated with 3 mol of solid potassium hydroxide and then heated for a further 10 hours. After adding 1 liter of water and 800 cc of methanol the neutral components are shaken out of the alkaline solution with 11 petroleum ether each ; the aqueous methanolic layer is then treated with 5N aqueous hydrochloric acid acidified. After shaking it out once with petroleum ether, it remains after it has been chased away 9-heptadecinic acid, which after repeated recrystallization from petroleum ether, is the residue possesses the aforementioned properties.

Die Salze der 9-Heptadecinsäure erhält man in folgender Weise : 1 Mol Heptadecinsäure wird in 11 Methanol gelöst und die Lösung mit genau 1 Mol wäßriger Lauge neutralisiert. Die Lösung wird im Wasserstrahlvakuum bei 50°C Badtemperatur zur Trockne eingedampft. The salts of 9-heptadecinic acid are obtained in the following way: 1 Mol of heptadecinic acid is dissolved in 1 liter of methanol and the solution with exactly 1 mol of aqueous Lye neutralized. The solution is in a water jet vacuum at 50 ° C bath temperature evaporated to dryness.

Die entstandenen Salze lösen sich in Wasser.The resulting salts dissolve in water.

Salze der 9-Heptadecinsäure Lithiumsalz : CH3- (CH2) C # C(CH2)7COOLi; Kristallform : sternförmig angeordnete rhombische Tafeln aus wasserfreiem Alkohol ; Schmelzverhalten : bei 205°C beginnende Gelbfärbung der Kristalle, schmilzt bei 225 bis 240° C unter starker Zersetzung und Braunfärbung ; Löslichkeit : in 100 ccm wasserfreiem siedendem Alkohol lösen sich 2, 1 g, bei Zimmertemperatur nur 0, 56 mg ; Natriumsalz : CH3- (CH2)6 C # C(CH2)7COONa ; Kristallform : aus wasserfreiem Alkohol zu Drusen vereinigte Nadeln ; Schmelzverhalten : Schmelzpunkt 209 bis 213°C unter leichter Gelbfärbung der Schmelze ; Löslichkeit : in 100 ccm wasserfreiem siedendem Alkohol lösen sich 2, 0 g, bei Zimmertemperatur nur 0, 7 g ; Kaliumsalz : Chus- (CH2)6C # C(CH2)7COOK ; Kristallform : aus wasserfreiem Alkohol bei langsamem Auskristallisieren aus in der Hitze halbgesättigter Lösung breite, fächerförmig angeordnete Blättchen ; bei raschem Auskristallisieren fiederförmige Nadeln ; Schmelzverhalten : Schmelzpunkt der Blättchen 77, 8 bis 79°C, Schmelzpunkt der Nadeln 210 bis 220° C ; Löslichkeit : in 100 ccm wasserfreiem siedendem Alkohol lösen sich 10 g, bei Raumtemperatur nur 3, 5g. Salts of the 9-heptadecinic acid lithium salt: CH3- (CH2) C # C (CH2) 7COOLi; Crystal shape: star-shaped rhombic tablets made of anhydrous alcohol ; Melting behavior: the crystals begin to turn yellow at 205 ° C, melts at 225 to 240 ° C with severe decomposition and brown discoloration; Solubility: in 100 ccm of anhydrous boiling alcohol dissolve 2.1 g, at room temperature only 0, 56 mg; Sodium salt: CH3- (CH2) 6 C # C (CH2) 7COONa; Crystal form: from anhydrous Alcohol needles combined in drusen; Melting behavior: melting point 209 to 213 ° C with a slight yellowing of the melt; Solubility: in 100 cc anhydrous 2.0 g dissolve in boiling alcohol, only 0.7 g at room temperature; Potassium salt : Chus- (CH2) 6C # C (CH2) 7COOK; Crystal form: from anhydrous alcohol at slow speed Crystallize from solution half-saturated in the heat, wide, fan-shaped arranged leaflets; with rapid crystallization, pinnate-shaped needles; Melting behavior : Melting point of the leaflets 77.8 to 79 ° C, melting point of the needles 210 to 220 ° C; Solubility: 10 g dissolve in 100 cc of anhydrous boiling alcohol Room temperature only 3.5g.

Procainsalz 270 mg Procain (= p-Aminobenzosäurediäthylaminoäthylester), C12H2oN202, werden in 5 ccm Methanol gelöst und mit einer Lösung von 345 mg 9-Heptadecinsäure in 5 ccm Methanol versetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum der Wasserstrahlpumpe verbleibt als Rückstand ein farbloses Öl. Procaine salt 270 mg procaine (= p-aminobenzoic acid diethylaminoethyl ester), C12H2oN202, are dissolved in 5 cc of methanol and treated with a solution of 345 mg of 9-heptadecinic acid added in 5 cc of methanol. After evaporation of the solvent in vacuo the A colorless oil remains as residue.

Das entstandene Salz ist sehr gut löslich in Alkoholen wie Methanol, Äthanol und Propanol, in Aceton, Chloroform und Äthylenchlorid, gut löslich in Äther und Dioxan und mäßig löslich in Wasser. The resulting salt is very soluble in alcohols such as methanol, Ethanol and propanol, in acetone, chloroform and ethylene chloride, readily soluble in ether and dioxane and sparingly soluble in water.

Salz der p-Aminosalicylsäure 162mg Natrium-p-aminosalicylat werden in 5 bis 10 ccm Methanol gelöst und mit einer Lösung Von 266mg 9-Heptadecinsäure in : 5ccm Methanol versetzt. Nach dem Eindampfen der Lösung entsteht eine kristalline farblose Masse vom Schmelzpunkt 60 bis 64°C, die bei weiterem Erhitzen auf 160 bis 175°C lebhaft schäumt unter Gasbildung. Salt of p-aminosalicylic acid 162mg sodium p-aminosalicylate dissolved in 5 to 10 cc of methanol and treated with a solution of 266 mg of 9-heptadecinic acid in: 5ccm methanol added. After evaporation of the solution, a crystalline one forms colorless mass with a melting point of 60 to 64 ° C, which on further heating to 160 to 175 ° C vigorously foams with gas formation.

Die erhaltene Verbindung ist-leicht-'löslich in Methanol, Athanol und Propanol,-gut löslich-in Aceton, maßig löslich in Chloroform, Ather, Methylenchlorid, Äthylenchlorid und Wasser. The compound obtained is easily soluble in methanol, ethanol and propanol, - readily soluble - in acetone, moderately soluble in chloroform, ether, methylene chloride, Ethylene chloride and water.

Beispiel 3 9-Pentadecinsäure, CH3-(CH2)4-C#C-(CH2)7-COOH; C15H26O2, erhält man durch Umsetzen von Heptinlithium mit 1, 7-Jodchlorheptan, weitere Umsetzung des entstandenen 1-Chlor-8-tetradecins mit Natriumcyanid und Aufarbeitung im Sinne des Beispiels 2. Example 3 9-Pentadecynoic Acid, CH3- (CH2) 4-C # C- (CH2) 7-COOH; C15H26O2, obtained by reacting heptinlithium with 1,7-iodochloroheptane, further reaction of the 1-chloro-8-tetradecine formed with sodium cyanide and work-up in the sense of example 2.

Molekulargewicht : 238, 36 ; Berechnet... 75, 58% C, 11,00% H; gefunden... 75,46% C, 11, 02 °/o H.Molecular Weight: 238.36; Calculated ... 75.58% C, 11.00% H; found... 75.46% C, 11.02% H.

Kristallform : breite prismatische Nadeln ; Schmelzpunkt : 34, 9 bis 35, 7°C ; Löslichkeit : in Wasser unlöslich, gut löslich in wäßrigen Laugen und organischen Lösungsmitteln, wie Petroläther, Äther, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol und d Athanol ; Molekulargewicht durch Titration bestimmt : 240. Crystal shape: broad prismatic needles; Melting point: 34.9 up to 35.7 ° C; Solubility: insoluble in water, readily soluble in aqueous alkaline solutions and organic solvents such as petroleum ether, ether, benzene, chloroform, carbon tetrachloride, Methanol and d ethanol; Molecular weight determined by titration: 240.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of 9-heptadecinic acid, 9-pentadecinic acid and its salts with physiologically compatible bases, thereby characterized in that a compound of the general formula CH3- (CH2) n-C # C- (H2) 7-R in which n is the number 4 or 6 and R is in the carboxyl group COOX, in which X is hydrogen or the cation of a physiologically acceptable base is a transferable radical, in a manner known per se into the corresponding free carboxylic acid or in its Salt transferred with a physiologically acceptable base.

Documents considered: German Auslegeschrift No. 1,052,398; U.S. Patent Nos. 2,122,719, 2,757,196; Houben-Weyl, Methods of organic chemistry, Vol. '8, Part 3, 1952, -S..293bis3Ö2;' '' K h a r a s c h, Grignard Reactions of nonmetallic Substances, 1954, pp. 910 to 941, 1199 to 1203 and 560 and 561; Fette - Seifen - Anstrichmittel, Vol. 59, 1957, p. 946; Chemisches Zentralblatt, Vol. 1937, II, p. 2982; ' Angewandte Chemie, Vol. 67, 1955, p. 392; Journal of the American Chemical Society, Vol. 62, 1940, pp. 1798 to 1800; Vol. 71, 1949, p. 1292 until 1297; Journal of the Chemical Society (London), 1950, 2100-2103 ; Vol. 1955, pp. 2218 to 2227; Chemical Reviews, Vol. 57, 1957, pp. 241 to 243; Comptes rendus hebdomadaires des séances de l'aceadémie de sciences, vol. 192, 1931, Pp. 250 to 253; Vol. 187, 1928, S: 517-520; Bulletin de la Société chimique de France, Vol. 43, 1928, pp. 141 and 142, pp. 931 and 932; Journal of Organic Chemistry, Vol. 19, 1954, p. 1580; Nature, Vol. 173, 1954, p. 452.