DE1191818B - Process for the preparation of a sulfur-containing isonicotinoyl hydrazone - Google Patents

Process for the preparation of a sulfur-containing isonicotinoyl hydrazone

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DE1191818B
DE1191818B DEM37582A DEM0037582A DE1191818B DE 1191818 B DE1191818 B DE 1191818B DE M37582 A DEM37582 A DE M37582A DE M0037582 A DEM0037582 A DE M0037582A DE 1191818 B DE1191818 B DE 1191818B
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DE
Germany
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isonicotinic acid
hydrazide
sulfur
condensed
ethylthio
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DEM37582A
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German (de)
Inventor
Dr Otto Zima
Dr Fritz Von Werder
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Merck KGaA
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E Merck AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof

Description

Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Isonicotinoylhydrazons Aus der Patentschrift 926 248 ist ein Verfahren zur Herstellung von tuberkulostatisch wirksamen Abkömmlingen des Isonicotinsäurehydrazids bekannt, das darin besteht, daß p-Methylmercaptopropionaldehyd nach an sich bekannten Methoden mit Isonicotinsäurehydrazid kondensiert und das entstandene jB-Methylmercaptopropylidenhydrazid gegebenenfalls durch Behandlung mit einem Oxydationsmittei in das entsprechende Sulfoxyd übergeführt wird.Process for the preparation of a sulfur-containing isonicotinoyl hydrazone From the patent specification 926 248 a method for the production of tuberculostatic is effective derivatives of isonicotinic acid hydrazide, which consists of that p-methylmercaptopropionaldehyde by methods known per se with isonicotinic acid hydrazide condensed and the jB-methyl mercaptopropylidene hydrazide formed, if appropriate converted into the corresponding sulfoxide by treatment with an oxidizing agent will.

Es wurde nun gefunden, daß neben den in der Patentschrift 926 248 beschriebenen schwefelhaltigen Isonicotinsäurehydrazonen auch eine nahe damit verwandte neue Substanz sehr gute tuberkulostatische Wirksamkeit neben weiteren vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften aufweist. Die neue Verbindung stellt ein Sulfoxyd dar, das sich von dem aus der Patentschrift 926 248 bekannten Sulfoxyd durch eine längere Seitenkette unterscheidet und die folgende Strukturformel besitzt: Sowohl gegenüber dem einfachen Isonicotinsäurehydrazid als auch gegenüber den nach Patentschrift 926 248 erhältlichen schwefelhaltigen Derivaten zeichnet sich die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung durch besonders gute Verträglichkeit aus.It has now been found that, in addition to the sulfur-containing isonicotinic acid hydrazones described in patent specification 926 248, a closely related new substance also has very good tuberculostatic activity in addition to further advantageous pharmacological properties. The new compound is a sulfoxide that differs from the sulfoxide known from patent specification 926 248 by a longer side chain and has the following structural formula: Compared to the simple isonicotinic hydrazide as well as to the sulfur-containing derivatives obtainable according to patent specification 926 248, the compound which can be prepared according to the invention is distinguished by particularly good compatibility.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Isonicotinoylhydrazons, das darin besteht, daß man nach an sich bekannten Methoden Isonicotinsäurehydrazid mit ß-Äthylthio-äthylthioacetaldehyd zum entsprechenden Hydrazon kondensiert und die erhaltene, zwei Thioäthergruppen enthaltende Verbindung durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende Disulfoxyd überführt oder daß man B-Äthylthio -äthylthioacetaldehyd durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende Disulfoxyd überführt und dieses mit Isonicotinsäurehydrazid zum Isonicotinsäure- (iß-äthylsulfin- äthylsulfinäthyliden) -hydrazid kondensiert. Der als Ausgangsmaterial benötigte ß-Äthylthio-äthylthioacetaldehyd wird z. B. durch Umsetzung von Bromacetal mit dem entsprechenden Mercaptan hergestellt. Der so erhaltene schwefelhaltige Aldehyd kann direkt mit Isonicotinsäurehydrazid kondensiert und das gebildete Hydrazon durch Behandlung mit einem geeigneten Oxydationsmittel in das zugehörige Disulfoxyd übergeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, die Oxydation zum Disulfoxyd vor der Hydrazonbildung vorzunehmen, wonach ß-Äthylsulfin-äthylsulfinacetaldehyd mit Isonicotinsäurehydrazid kondensiert wird. Die Um- setzung mit Isonicotinsäurehydrazid ergibt sowohl mit ß-Äthylthio-äthylthioacetaldehyd als auch mit ß-Äthylsulfin-äthylsulfinacetaldehyd in glatter Reaktion die entsprechenden gut kristallisierenden Hydrazone. The present invention accordingly relates to a method for the production of a sulfur-containing isonicotinoylhydrazone, which consists of that one isonicotinic acid hydrazide with ß-ethylthio-ethylthioacetaldehyde by methods known per se condensed to the corresponding hydrazone and the resulting two thioether groups containing compound by treatment with an oxidizing agent in the corresponding Disulfoxide converts or that one B-ethylthio-ethylthioacetaldehyde by treatment converted with an oxidizing agent into the corresponding disulfoxide and this with isonicotinic acid hydrazide to form isonicotinic acid (iß-ethylsulfin- äthylsulfinäthyliden) -hydrazide condensed. The ß-ethylthio-ethylthioacetaldehyde required as starting material is z. B. prepared by reacting bromoacetal with the corresponding mercaptan. The sulfur-containing aldehyde obtained in this way can be mixed directly with isonicotinic acid hydrazide condensed and the hydrazone formed by treatment with a suitable oxidizing agent be converted into the associated disulfoxide. However, it is also possible to use the To carry out oxidation to disulfoxide before hydrazone formation, after which ß-ethylsulfin-äthylsulfinacetaldehyd is condensed with isonicotinic acid hydrazide. The Um- settlement with isonicotinic acid hydrazide results both with ß-ethylthio-ethylthioacetaldehyde and with ß-ethylsulfin-ethylsulfinacetaldehyde in a smooth reaction the corresponding hydrazones which crystallize well.

Die Überführung der verwendeten schwefelhaltigen Verbindungen in die entsprechenden Disulfoxyde gelingt mit den für die Oxydation von Thioäthern üblichen Oxydationsmitteln. Besonders gute Erfolge wurden bei Verwendung von Wasserstoffperoxyd erzielt. The conversion of the sulfur-containing compounds used in the corresponding disulfoxides succeed with those for the oxidation of thioethers usual oxidizing agents. Particularly good results were achieved with the use of hydrogen peroxide achieved.

Das nach der Erfindung erhältliche Isonicotinsäure-(-äthylsulfin-äthylsulfinäthyliden)-hydra weist bei der experimentellen Mäusetuberkulose einen günstigeren therapeutischen Index auf als das bekannte Isonicotinsäurehydrazid; seine Toxizität beträgt nur etwa ein Viertel der Toxizität der Verbindungen gemäß Patentschrift 926 248. Ein weiterer Vorteil der Verbindung nach der Erfindung besteht darin, daß sie gut wasserlöslich ist (1 g in 4 ccm bei 20 "C) und somit für die intravenöse Applikation geeignet erscheint. The isonicotinic acid obtainable according to the invention - (- äthylsulfin-äthylsulfinäthyliden) -hydra shows a more favorable therapeutic one in experimental mouse tuberculosis Index on as the known isonicotinic hydrazide; its toxicity is only about a quarter of the toxicity of the compounds of Patent 926,248. A Another advantage of the compound according to the invention is that it is readily soluble in water is (1 g in 4 ccm at 20 "C) and therefore suitable for intravenous administration appears.

Die Verbindung nach der Erfindung soll als Chemotherapeuticum, z. B. zur Bekämpfung der Tuberkulose, eingesetzt werden. The compound of the invention is intended as a chemotherapeutic agent, e.g. B. to combat tuberculosis can be used.

Beispiel 1 a) In eine 40"C warme Lösung von 179 g Isonicotinsäurehydrazid in 900 ccm Wasser werden unter Rühren 215 g ß-Äthylthio-äthylthioacetaldehyd eingetragen. Es wird bei Raumtemperatur und unter Eiskühlung gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methylacetat umkristallisiert. Das Isonicotinsäure-(ß-äthylthio-äthylthioäthyliden>hydrazid bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 108°C. b) In eine Lösung von 250 g Isonicotinsäure-(ß-äthylthio-äthylthioäthyliden)-hydrazid in 1250 ccm Alkohol werden 188 g 30%iges Hydroperoxyd eingetragen, wobei die Temperatur des Gemisches nicht über 50°C ansteigen soll. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Stehen über Nacht wird im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol erhält man das Isonicotinsäure-(p-äthylsulfin-äthylsulfinäthyliden)-hydrazid mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159°C. Example 1 a) In a 40 "C solution of 179 g of isonicotinic acid hydrazide 215 g of ß-ethylthio-ethylthioacetaldehyde are introduced into 900 cc of water with stirring. It is stirred at room temperature and while cooling with ice. The precipitate is sucked off, washed with water and recrystallized from methyl acetate. That Isonicotinic acid (ß-ethylthio-ethylthioethylidene> hydrazide forms colorless crystals with a melting point of 108 ° C. b) In a solution of 250 g of isonicotinic acid (ß-ethylthio-ethylthioethylidene) hydrazide 188 g of 30% hydroperoxide are introduced into 1250 cc of alcohol, the temperature of the mixture should not rise above 50 ° C. After stirring for 3 hours at room temperature and standing overnight, evaporate in vacuo. By recrystallizing from absolute Alcohol is obtained isonicotinic acid (p-ethylsulfin-ethylsulfinethylidene) hydrazide with a melting point of 158 to 159 ° C.

Beispiel 2 In eine Lösung von 101 g, fl-Äthylthio-äthylthioacetaldehyd in 505 ccm Alkohol werden unter Rühren und Eiskühlung 147 g 30%iges Hydroperoxyd so eingetragen, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 40°C ansteigt. Es wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 16 Stunden stehengelassen. Anschließend wird unter Rühren eine Lösung von 84,5 g Isonicotinsäurehydrazid in 425 ccm Wasser zugefügt. Es wird noch eine weitere halbe Stunde gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus 850 ccm absolutem Alkohol 135 g Isonicotinsäure-(ß-äthylsulfin-äthylsulfin-äthyliden)-hydrazid in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 157 bis 158°C. Example 2 In a solution of 101 g of fl-ethylthio-ethylthioacetaldehyde 147 g of 30% hydroperoxide are added to 505 cc of alcohol with stirring and ice cooling entered so that the temperature of the mixture does not rise above 40 ° C. It will stirred for a further 3 hours at room temperature and then left to stand for 16 hours. Afterward a solution of 84.5 g of isonicotinic acid hydrazide in 425 cc of water is added with stirring added. It is stirred for a further half an hour and then evaporated in vacuo. The residue yields on recrystallization from 850 ccm absolute alcohol 135 g Isonicotinic acid (ß-ethylsulfin-ethylsulfin-ethylidene) hydrazide in colorless crystals from melting point 157 to 158 ° C.

Claims (1)

Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung eines schwefelhaltigen Isonicotinoylhydrazons, d a d u r c h g e k e n nzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden a) Isonicotinsäurehydrazid mit ß-Äthylthioäthylthioacetaldehyd zum entsprechenden Hydrazon kondensiert und die erhaltene, zwei Thioäthergruppen enthaltende Verbindung durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das zugehörige Disulfoxyd überführt oder b) ß-Äthylthio-äthylthioacetaldehyd durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende Disulfoxyd überführt und dieses mit Isonicotinsäurehydrazid zum Isonicotinsäure - (0 - äthylsulfin - äthylsulfinäthyliden)-hydrazid kondensiert In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 926 248 ; USA.-Patentschrift Nr. 2 734 905. Claim: Process for the production of a sulfur-containing Isonicotinoylhydrazone, which does not indicate that one is after in itself known methods a) isonicotinic acid hydrazide with ß-ethylthioethylthioacetaldehyde condensed to the corresponding hydrazone and the resulting two thioether groups containing compound by treatment with an oxidizing agent in the associated Disulfoxide converted or b) ß-ethylthio-ethylthioacetaldehyde by treatment with an oxidizing agent converted into the corresponding disulfoxide and this with Isonicotinic acid hydrazide to isonicotinic acid - (0 - ethylsulfin - ethylsulfinethylidene) hydrazide condensed Publications considered: German Patent No. 926 248; U.S. Patent No. 2,734,905.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE926248C (en) * 1952-04-24 1955-04-14 Emanuel Merck Ohg Process for the production of pellets of pyridine-4-carboxylic acid hydrazide
US2734905A (en) * 1956-02-14 Derivatives of pyridine-x-carboxylic acid

Patent Citations (2)

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