DE1100028B - Process for the preparation of nitric acid esters of dialkyl-xanthine-carboxylic acidoxyalkylamides - Google Patents

Process for the preparation of nitric acid esters of dialkyl-xanthine-carboxylic acidoxyalkylamides

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DE1100028B
DE1100028B DEA24576A DEA0024576A DE1100028B DE 1100028 B DE1100028 B DE 1100028B DE A24576 A DEA24576 A DE A24576A DE A0024576 A DEA0024576 A DE A0024576A DE 1100028 B DE1100028 B DE 1100028B
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Dipl-Chem Dr Ernst Stieglitz
Dipl-Chem Dr Manfred Matz
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ARZNEIMITTELFABRIK KREWEL LEUF
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Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern von Dialkylxanthin-carbonsäureoxyalkylamiden Die Umsetzung von Alkanolaminen mit rauchender Salpetersäure führt unter bestimmten Bedingungen zu den entsprechenden Salpetersäureestern, die sowohl sprengstofftechnisch als auch pharmakologisch interessante Verbindungen darstellen. Es wurde nun gefunden, daß die noch nicht bekannten Salpetersäureester der Dialkylxanthin-carbonsäureoxyalkylamide ebenfalls physiologisch interessante Verbindungen sind. Sie haben gegenüber den Salpetersäureestern der Alkanolamine den Vorzug, daß sie so geringe Sprengstoffeigenschaften haben, daß sie sich leicht handhaben lassen und daß sie gut kristallisierte, auch in wäßriger Lösung stabile Verbindungen sind.Process for the preparation of nitric acid esters of dialkylxanthine carboxylic acid oxyalkylamides The reaction of alkanolamines with fuming nitric acid leads under certain conditions Conditions for the corresponding nitric acid esters, which are both explosive as well as pharmacologically interesting compounds. It has now been found that the as yet unknown nitric acid esters of dialkylxanthine-carboxylic acid oxyalkylamides are also compounds of physiological interest. You have opposite the Nitric acid esters of the alkanolamines have the advantage that they have such low explosive properties have that they are easy to handle and that they crystallized well, too are stable compounds in aqueous solution.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Nitroxyalkylcarbonsäureamide haben die allgemeine Formel in der A einen niedrigmolekularen Alkylenrest, R einen Xanthinrest, dessen 1-, 3- und 7-Stellung durch zwei Alkylgruppen und die Carbonsäurenitroxyalkylamidgruppe besetzt sind, R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-oder Nitroxyalkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest der allgemeinen Formel bedeutet. Die Verbindungen können in an sich bekannter Weise erhalten werden durch direkte Nitrierung der entsprechenden Dialkylxanthin-carbonsäureoxyalkylamide. Zu den gleichen Verbindungen gelangt man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines entsprechenden Dialkylxanthin-carbonsäurechlorids mit Nitroxyalkylaminen der allgemeinen Formel H N (R1) - A - O N 02. Die Verfahrensprodukte sind ebenso coronarwirksam wie die bekannten Salpetersäureester des 7-ß-Oxyäthyltheophyllins, sie sind jedoch, wie nebenstehende Tabelle zeigt, weniger toxisch.The nitroxyalkylcarboxamides prepared by the process according to the invention have the general formula in which A is a low molecular weight alkylene radical, R is a xanthine radical whose 1-, 3- and 7-positions are occupied by two alkyl groups and the carboxylic acid nitroxyalkylamide group, R is a hydrogen atom, an alkyl or nitroxyalkyl group and R2 is a hydrogen atom or a carboxylic acid radical of the general formula means. The compounds can be obtained in a manner known per se by direct nitration of the corresponding dialkylxanthine-carboxylic acid oxyalkylamides. The same compounds are obtained in a manner known per se by reacting a corresponding dialkylxanthine carboxylic acid chloride with nitroxyalkylamines of the general formula HN (R1) - A - ON 02 however, as the table on the right shows, they are less toxic.

Beispiel 1 2,95 g Theophyllin-7-essigsäure-ß-oxyäthylamid werden mit 5 g rauchender Salpetersäure bei -10° C umgesetzt und das Nitriergemisch 12 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Man trägt anschließend die Salpetersäurelösung nach und nach unter Rühren in tiefgekühlten absoluten Äther ein, wobei der Ester als weiße, zum Teil schmierige Substanz ausfällt. Man dekantiert die ätherische Schicht ab und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Alkohol um. Der Salpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure-ß-oxyäthylamids schmilzt bei 159° C. Ausbeute: 6911f, der Theorie.Example 1 2.95 g of theophylline-7-acetic acid-ß-oxyäthylamid are with 5 g of fuming nitric acid reacted at -10 ° C and the nitration mixture for 12 hours stored in the refrigerator. The nitric acid solution is then added to and after stirring in deep-frozen absolute ether, the ester being a white, partly greasy substance precipitates. The ethereal layer is decanted and recrystallizes the residue from absolute alcohol. The nitric acid ester of theophylline-7-acetic acid-ß-oxyäthylamide melts at 159 ° C. Yield: 6911f, the theory.

Beispiel 2 5 g Theophyllin-7-essigsäure-bis-(ß-oxyäthyl)-amid werden in üblicher Weise mit 10 g rauchender Salpetersäure verestert und der gebildete Ester durch Eintragen des Reaktionsgemisches in Äther ausgefällt. Man trennt die Kristalle ab, reinigt sie mit viel Wasser von anhaftender Salpetersäure und kristallisiert aus absolutem Alkohol um. Der Disalpetersäureester des Theophyllin-7-essigsäure-bis-(ß-oxyäthyl)-amids schmilzt bei 124° C. Ausbeute: 55 bis 67°(o der Theorie. Salpetersäureester des Theophyllin-7- 7-ß-Oxyäthyl- essigsäure-ß- theophyllins oxyäthylamids (deutsche Patent- schrift 9..4 085) I Toxizität DL., weiße Maus . . . . . . . . >6000 mg/kg 1000 mg/kg Langendorff-Herz, 50°/oige Erhöhung des Coronardurchflusses . 1 mg 0,85 mg Therapeutischer Index DCDL" . . . . . ..>60 00mg/kg 11 70mg/kg Beispiel 3 5 g Theophyllin-7-malonsäure-bis-(ß-oxyäthylamid) werden bei -10°C in 15 ccm rauchende Salpetersäure nach und nach eingetragen und 12 Stunden in der Kälteder Esterbildung überlassen. Man fällt den entstandenen Ester durch Eingießen des Reaktionsgemisches in eine größere Menge tiefgekühlten Äthers, dekantiert anschließend den Äther ab und wäscht den Rückstand mit Wasser salpetersäurefrei. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt der reine Disalpetersäureester von Theophyllin-7-malonsäure-bis-(ß-oxyäthylamid) bei 166 bis 168° C. Ausbeute: 66 bis 70 % der Theorie.EXAMPLE 2 5 g of theophylline-7-acetic acid bis (β-oxyethyl) amide are esterified in the usual manner with 10 g of fuming nitric acid and the ester formed is precipitated by introducing the reaction mixture into ether. The crystals are separated off, cleaned of adhering nitric acid with plenty of water and recrystallized from absolute alcohol. The disnitric acid ester of theophylline-7-acetic acid bis (ß-oxyethyl) amide melts at 124 ° C. Yield: 55 to 67 ° (o of theory. Nitric acid ester des Theophylline-7- 7-ß-oxyethyl acetic acid-ß-theophylline oxyäthylamids (German patent font 9..4 085) I. Toxicity DL., white mouse. . . . . . . . > 6000 mg / kg 1000 mg / kg Langendorff heart, 50% increase in Coronary flow. 1 mg 0.85 mg More therapeutic Index DCDL "..... ..> 60 00 mg / kg 11 70 mg / kg EXAMPLE 3 5 g of theophylline-7-malonic acid bis (β-oxyethylamide) are gradually introduced into 15 cc of fuming nitric acid at -10 ° C. and left to form the ester for 12 hours in the cold. The ester formed is precipitated by pouring the reaction mixture into a large amount of deep-frozen ether, the ether is then decanted off and the residue is washed free of nitric acid with water. After recrystallization from alcohol, the pure disnitric acid ester of theophylline-7-malonic acid bis (ß-oxyethylamide) melts at 166 to 168 ° C. Yield: 66 to 70% of theory.

Beispiel 4 Der Disalpetersäureester des Theobromin-l-essigsäurebis-(ß-oxyäthyl)-amids wird analog Beispie12 aus Theobrominessigsäure-bis-(ß-oxyäthyl)-amid und rauchender Salpetersäure hergestellt. Umkristallisiert aus absolutem Alkohol hat das Verfahrensprodukt einen Schmelzpunkt von 194 bis 196° C. Ausbeute: 43 °% der Theorie. Beispiel 5 Der Disalpetersäureester von Theobromin-l-malonsäure-bis-(ß-oxyäthylamid) wird analog Beispie13 aus Theobrominmalonsäure-bis-(ß-oxyäthylamid) und rauchender Salpetersäure hergestellt. F. über 300'C, umkristallisiert aus Acetonitril. Ausbeute: 510/, der Theorie. Beispiel 6 Aus 16,9 g ß-Nitroxyäthylaminnitrat wird durch Zersetzen mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd und 30 ml Wasser bei 0° C eine ätherische Lösung der freien Base bereitet und mit 6,4 g Theophyllinessigsäurechlorid in wasserfreiem Dioxan umgesetzt. Der ausfallende Niederschlag wird isoliert und aus wenig Alkohol umkristallisiert und mit 1 °/»iger wäßriger Ammoniaklösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Der Salpetersäureester des Theophylün-7-essigsäure-ß-oxyäthylamids kristallisiert in weißen Nadeln vom F. 157 bis 159° C. Ausbeute: 25 0% der Theorie.EXAMPLE 4 The disnitric acid ester of theobromine-1-acetic acid bis (β-oxyethyl) amide is prepared analogously to Example 12 from theobromine acetic acid bis (β-oxyethyl) amide and fuming nitric acid. Recrystallized from absolute alcohol, the process product has a melting point of 194 to 196 ° C. Yield: 43% of theory. Example 5 The disnitric acid ester of theobromine-1-malonic acid-bis- (β-oxyethylamide) is prepared analogously to Example 13 from theobromine-malonic acid-bis- (β-oxyethylamide) and fuming nitric acid. F. over 300'C, recrystallized from acetonitrile. Yield: 510 /, the theory. EXAMPLE 6 An ethereal solution of the free base is prepared from 16.9 g of β-nitroxyethylamine nitrate by decomposition with a solution of 4 g of sodium hydroxide and 30 ml of water at 0 ° C. and reacted with 6.4 g of theophyllinessetic acid chloride in anhydrous dioxane. The resulting precipitate is isolated and recrystallized from a little alcohol and washed with 1% aqueous ammonia solution and then with water. The nitric acid ester of Theophylün-7-acetic acid-ß-oxyäthylamide crystallizes in white needles with a melting point of 157 ° to 159 ° C. Yield: 25% of theory.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern von Dialkylxanthin-carbonsäureoxyalkylamiden der allgemeinen Formel in der A einen niedrigmolekularen Alkylenrest, R einen Xanthinrest, dessen 1-, 3- und 7-Stellung durch zwei Alkylgruppen und die Caxbonsäurenitroxyalkylamidgruppe besetzt sind, R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Nitroxyalkylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest der allgemeinen Formel bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a) entsprechendeDialkylxanthin-carbonsäureoxyalkylamide mit rauchender Salpetersäure in der Kälte oder b) entsprechende Dialkylxanthin-carbonsäurechloride mit Nitroxyalkylaminen der allgemeinen Formel HN(Rl) -A-ON02 umsetzt. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of nitric acid esters of dialkylxanthine carboxylic acid oxyalkylamides of the general formula in which A is a low molecular weight alkylene radical, R is a xanthine radical whose 1-, 3- and 7-positions are occupied by two alkyl groups and the Caxboxylic acid nitroxyalkylamide group, R1 is a hydrogen atom, an alkyl or nitroxyalkyl group and R2 is a hydrogen atom or a carboxylic acid radical of the general formula means, characterized in that a) corresponding dialkylxanthine-carboxylic acid oxyalkylamides are reacted with fuming nitric acid in the cold or b) corresponding dialkylxanthine-carboxylic acid chlorides with nitroxyalkylamines of the general formula HN (Rl) -A-ON02. 2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit rauchender Salpetersäure bei Temperaturen unterhalb von -10° C vornimmt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 830955, 924085; USA.-Patentschrift Nr. 2 443 903; »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd.130 (1864), S.140; »Journal of the chemical Society«, Bd.105 (1914), S.423, und Bd.109 (1916), S. 186; »Journal of the american chernical Society «, Bd. 47 (1925), S.2755; »Beilsteins Handbuch der organischen Chemie«, Bd.20, S.169.2. Procedure according to claim 1, a), characterized in that the esterification with fuming Nitric acid at temperatures below -10 ° C. Considered Publications: German Patent Specifications No. 830955, 924085; U.S. Patent No. 2,443,903; "Liebigs Annalen der Chemie", Vol.130 (1864), p.140; »Journal of the chemical Society ", Vol. 105 (1914), p. 423, and Vol. 109 (1916), p. 186; »Journal of the American Chemical Society ", 47: 2755 (1925); “Beilstein's manual of the organic chemistry ", Vol.20, p.169.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1225649B (en) * 1961-10-05 1966-09-29 Robert Pfleger Chem Fab Dr Process for the preparation of salts of the nitric acid esters of 7-hydroxyalkylaminoalkyltheophyllines

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