Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern von Oxalkylxanthinen
In der Therapie werden an Stelle von Xanthinbasen, z. B. von Theophyllin und Theobromin
oder deren salzartigen Verbindungen, mit Vorliebe die entsprechenden Oxalkylderivate
verwendet. Sie zeichnen sich bei gleichem Wirkungscharakter durch bessere Verträglichkeit
aus.Process for the preparation of nitric acid esters of oxalkylxanthines
In therapy, instead of xanthine bases, e.g. B. of theophylline and theobromine
or their salt-like compounds, preferably the corresponding oxyalkyl derivatives
used. They are characterized by better tolerability with the same effect
the end.
Es wurde gefunden, daß sich derartige Oxalkylxanthine, die im Oxalkylrest
mindestens 2 Kohlenstoffatome enthalten, durch Behandlung mit Nitrierungsmitteln,
z. B. wasserfreier Salpetersäure, auf einfache Weise und mit guter Ausbeute in Salpetersäureester
überführen lassen. Bei Anwendung eines entsprechenden Überschusses an Salpetersäure
werden bei vorzugsweise niedriger Temperatur und bei relativ kurzer Einwirkungszeit
sämtliche OH-Gruppen verestert, ohne daß eine nennenswerte oxydative Aufspaltung
des Xanthinmoleküls erfolgt. An Stelle von wasserfreier Salpetersäure läßt sich
auch das bekannte Gemisch von hochprozentiger Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure
verwenden.It has been found that such oxalkylxanthines in the oxalkyl radical
contain at least 2 carbon atoms by treatment with nitrating agents,
z. B. anhydrous nitric acid, in a simple manner and with good yield in nitric acid ester
get convicted. When using an appropriate excess of nitric acid
are preferably at a low temperature and with a relatively short exposure time
all OH groups are esterified without any significant oxidative splitting
of the xanthine molecule takes place. Instead of anhydrous nitric acid can
also the well-known mixture of high percentage nitric acid and concentrated sulfuric acid
use.
Die neuen Verbindungen besitzen gleichzeitig die pharmakologische
Wirkung der Xanthinbasen und der Nitrokörper, wie Nitroglycerin. Sie zeichnen sich
insbesondere bei einem höheren Gehalt an Nitrogruppen durch ihre therapeutische,
namentlich blutdrucksenkende Wirkung aus.The new compounds also have the pharmacological one
Effect of the xanthine bases and the nitro bodies, such as nitroglycerin. You stand out
especially with a higher content of nitro groups due to their therapeutic,
especially antihypertensive effects.
Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung der Salpetersäureester
der I, 3-Dialkyl-7-oxymethylxanthine beschrieben (vgl. die USA.-Patentschrift 2
351 843). Danach werden I, 3-Dialkyl-xanthine durch Formaldehyd in die 7-Oxymethylverbindungen
und anschließend mittels Thionylchlorid in die 7-Chlormethyl-xanthine übergeführt.
Durch Umsetzung dieser Chlorverbindungen mit Silbernitrat entstehen
die
Salpetersäureester der 1, 3-Dialkyl-oxymethylxanthine. Eine direkte Veresterung
der i, 3-Dialkyl-7-oxym.ethyl-xanthine mit Salpetersäure ist nach diesen Literaturangaben
nicht durchführbar. Auf analoge Weise wurde auch der Salpetersäureester des 71-Oxy-8-chlorcoffeins
dargestellt (vgl. die USA.-Patentschrift 2 35z 844).There has already been a process for making the nitric acid esters
the I, 3-dialkyl-7-oxymethylxanthine described (see. The USA. Patent 2
351 843). Then 1,3-dialkyl-xanthines are converted into 7-oxymethyl compounds by means of formaldehyde
and then converted into the 7-chloromethyl-xanthine by means of thionyl chloride.
The reaction of these chlorine compounds with silver nitrate results in them
the
Nitric acid esters of 1,3-dialkyl-oxymethylxanthines. A direct esterification
the i, 3-dialkyl-7-oxym.ethyl-xanthine with nitric acid is according to this literature
not feasible. The nitric acid ester of 71-oxy-8-chlorocaffeine was also made in an analogous manner
(see U.S. Patent 2 35z 844).
Nach diesem sehr umständlichen und spezifischen Verfahren werden nur
Mono-Salpetersäureester erhalten.Following this very cumbersome and specific procedure will only be
Obtained mono-nitric acid ester.
Ein anderes Verfahren beschreibt die Nitrierufig von Theophyllin,
wobei jedoch Nitroverbindungen, die keine Salpetersäureester sind, entstehen.Another method describes the nitration of theophylline,
however, nitro compounds that are not nitric acid esters are formed.
Diesen bekannten und spezifischen Verfahren gegenüber ist das vorstehende
Verfahren allgemein auf oxallkylierte Xanthine anwendbar. Es gestattet die Herstellung
ein- und mehrwertiger Salpetersäureester oxalkylierter Xanthine auf einfache und
wirtschaftliche Weise bei guter Ausbeute, sofern die Oxalkylgruppen mindestens 2
Kohlenstoffatome enthalten. Beispiel i 2o g wasserfreies 7-Oxäthyl-theophylhn, beispielsweise
durch Einwirkung von Äthylenchlorhydrin auf Theophyllinnatrium hergestellt, werden
bei -io° in ioo g wasserfreier Salpetersäure unter Rühren aufgelöst. Man hält die
klare Lösung 3o Minuten auf o° und gießt dann in 21 Eiswasser. Nach einigen Stunden
ist der Salpetersäureester völlig ausgefallen. Er ist schwer löslich in Wasser und
Alkoholen, leichter in Aceton, Chlorkohlenwasserstoffen, Dioxan, Formamid, Eisessig.
Durch Umkristallisieren, beispielsweise aus viel Wasser, erhält man aus obiger Menge
15 g des reinen Salpetersäureesters des 7-Oxäthyl-theophyllins in farblosen Nadeln.
Die neue Verbindung schmilzt bei 187° unter Zersetzung.Opposite these known and specific methods is the above
Process generally applicable to oxalkylated xanthines. It allows manufacture
mono- and polyvalent nitric acid esters of oxalkylated xanthines on simple and
economical way with good yield, provided that the oxalkyl groups are at least 2
Contain carbon atoms. Example i 2o g of anhydrous 7-Oxäthyl-theophylhn, for example
produced by the action of ethylene chlorohydrin on theophylline sodium
Dissolved at -io ° in 100 g of anhydrous nitric acid with stirring. You keep that
clear solution to 0 ° for 30 minutes and then pour into 21 ice water. After a few hours
the nitric acid ester has failed completely. It is sparingly soluble in water and
Alcohols, lighter in acetone, chlorinated hydrocarbons, dioxane, formamide, glacial acetic acid.
Recrystallization, for example from a lot of water, gives the above amount
15 g of the pure nitric acid ester of 7-oxethyl-theophylline in colorless needles.
The new compound melts at 187 ° with decomposition.
Beispiel 2 409 wasserfreies 7-Dioxypropyl-theophyllin, aus Theophyllinnatrium
und Glycerin-a-monochlorhydrin hergestellt, werden bei -io bis -5° in Zoo g wasserfreier
Salpetersäure aufgelöst. Man läßt die klare, wenig gefärbte Lösung 2o bis
30 Minuten stehen, wobei man die Temperatur auf 5° ansteigen läßt. Man gießt
unter Rühren in 2 bis 31 Eiswasser, läßt einen Tag stehen, trennt den Salpetersäureester
ab, wäscht mit ammoniakhaltigem Wasser säurefrei und trocknet bei gelinder Wärme.
Man erhält 39 g des Disalpetersäureesters des Dioxypropyl-theophyllins, der beim
Umkristallisieren aus Butanol oder aus 3o°/piger Essigsäure in farblosen, bei 175
bis z76° unter Zersetzung schmelzenden Nadeln erhalten wird.Example 2 409 anhydrous 7-dioxypropyl-theophylline, produced from sodium theophylline and glycerol-a-monochlorohydrin, are dissolved at -io to -5 ° in zoo g of anhydrous nitric acid. The clear, slightly colored solution is left to stand for 20 to 30 minutes, the temperature being allowed to rise to 5 °. It is poured into 2 to 31 ice water with stirring, left to stand for a day, the nitric acid ester is separated off, washed acid-free with ammonia-containing water and dried under mild heat. 39 g of the disnitric acid ester of dioxypropyl-theophylline are obtained, which is obtained on recrystallization from butanol or from 30% acetic acid in colorless needles which melt at 175 to z76 ° with decomposition.
. Beispiel 3 Man löst io g trockenes.i-Dioxypropyl-theobromin, aus
Theobrominnatrium und Glycerin-a-monochlorhydrin dargestellt, in 5o g wasserfreier
Salpetersäure bei -io bis -5° unter Rühren auf. Zur Vervollständigung der Nitrierung
läßt man die Temperatur des Nitrierungsgemisches im Laufe von 15 bis 2o Minuten
auf io° ansteigen. Wenn sich die Mischung durch nitrose Gase braun färbt, ist die
Temperatur zu erniedrigen. Man gießt in 21 kaltes Wasser oder etwa 3o°/oige Essigsäure,
regt die Ausscheidung des Salpetersäureesters durch Reiben der Gefäßwand an und
läßt zur Vervollständigung der Kristallisation mehrere Stunden stehen. Ausbeute
9 g. Durch Umkristallisieren aus 3o°/oiger Essigsäure erhält man den Disalpetersäureester
des Dioxypropyltheobromins in farblosen Nadeln, die bei 153 bis 154° unter
Zersetzung schmelzen.. EXAMPLE 3 10 g of dry i-dioxypropyl-theobromine, prepared from theobromine sodium and glycerol-a-monochlorohydrin, are dissolved in 50 g of anhydrous nitric acid at -io to -5 ° with stirring. To complete the nitration, the temperature of the nitration mixture is allowed to rise to 10 ° in the course of 15 to 20 minutes. If the mixture turns brown from nitrous gases, lower the temperature. It is poured into 21% cold water or about 30% acetic acid, the excretion of the nitric acid ester is stimulated by rubbing the wall of the vessel and left to stand for several hours to complete the crystallization. Yield 9 g. Recrystallization from 30% acetic acid gives the disnitric acid ester of dioxypropyl theobromine in colorless needles which melt at 153 to 154 ° with decomposition.