DE1191816B

DE1191816B - Process for the preparation of a sulfur-containing isonicotinoyl hydrazone

Info

Publication number: DE1191816B
Application number: DEM37465A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Zima; Dr Fritz Von Werder
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1958-04-25
Filing date: 1958-04-25
Publication date: 1965-04-29

Description

Verfahren zur Herstellung eines. schwefelhaltigen Isonicotinoylhydrazons Aus der Patentschrift 926 248 ist ein Verfahren zur Herstellung von tuberkulostatisch wirksamen Abkömmlingen des Isonicotinsäurehydrazids bekannt, das darin besteht, daß ß-Methylmercaptopropionaldehyd nach an sich bekannten Methoden mit Isonicotinsäurehydrazid kondensiert und das entstandene ß-Methylmercaptopropylidenhydrazid gegebenenfalls durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende Sulfoxyd übergeführt wird.Method of making a. sulfur-containing isonicotinoylhydrazone From the patent specification 926 248 a method for the production of tuberculostatic is effective derivatives of isonicotinic acid hydrazide, which consists of that ß-methyl mercaptopropionaldehyde by methods known per se with isonicotinic acid hydrazide condensed and the resulting ß-Methylmercaptopropylidenhydrazid optionally converted into the corresponding sulfoxide by treatment with an oxidizing agent will.

Es wurde nun gefunden, daß neben dem in dieser Patentschrift beschriebenen schwefelhaltigen Isonicotinsäure-(ß-methylmercaptopropyliden)-hydrazon und dem entsprechenden Sulfoxyd auch eine nahe damit verwandte neue Substanz sehr gute tuberkulostatische Wirksamkeit neben weiteren vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften besitzt. Sie zeichnet sich vor allem sowohl gegenüber dem einfachen Isonicotinsäurehydrazid als auch gegenüber den aus der Patentschrift 926 248 bekannten schwefelhaltigen Derivaten durch besonders gute Verträglichkeit aus. It has now been found that in addition to that described in this patent sulfur-containing isonicotinic acid (ß-methylmercaptopropylidene) hydrazone and the corresponding Sulphoxide also a closely related new substance very good tuberculostatic Has effectiveness in addition to other beneficial pharmacological properties. It stands out especially against the simple isonicotinic acid hydrazide as well as the sulfur-containing ones known from patent specification 926 248 Derivatives are characterized by their particularly good compatibility.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung eines schwefel- überführt oder b) ß-Benzylthio-propionaldehyd durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das entsprechende Sulfoxyd überführt und dieses mit Isonicotinsäurehydrazid zum Pyridin-4-carbonsäure-(ß-benzylsulfin-propyliden)-hydrazid der obigen Formel kondensiert.The present invention accordingly provides a process for the production of a sulfur or b) ß-Benzylthio-propionaldehyde converted into the corresponding sulfoxide by treatment with an oxidizing agent and this is condensed with isonicotinic acid hydrazide to form pyridine-4-carboxylic acid (ß-benzylsulfin-propylidene) hydrazide of the above formula.

Der als Ausgangsmaterial benötigte ß-Benzylthiopropionaldehyd wird z. B. durch Umsetzung von Acrolein mit dem entsprechenden Mercaptan hergestellt. Der so erhaltene schwefelhaltige Aldehyd kann direkt mit Isonicotinsäurehydrazid kondensiert und das gebildete Hydrazon durch Behandlung mit einem geeigneten Oxydationsmittel in das zugehörige Sulfoxyd übergeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, die Oxydation zum Sulfoxyd vor der Hydrazonbildung vorzunehmen, wonach ß-Benzylsulfinpropionaldehyd mit Isonicotinsäurehydrazid kondensiert wird. Die Umsetzung mit Isonicotinsäurehydrazid ergibt sowohl mit ß-Benzylthio-propionaldehyd als auch mit ß-Benzylsulfin-propionaldehyd in glatter Reaktion die entsprechenden gut kristallisierenden Hydrazone. The ß-benzylthiopropionaldehyde required as starting material is z. B. produced by reacting acrolein with the corresponding mercaptan. The sulfur-containing aldehyde obtained in this way can be mixed directly with isonicotinic acid hydrazide condensed and the hydrazone formed by treatment with a suitable oxidizing agent be converted into the corresponding sulfoxide. However, it is also possible to use oxidation to make the sulfoxide before the hydrazone formation, after which ß-benzylsulfinpropionaldehyde is condensed with isonicotinic acid hydrazide. The reaction with isonicotinic hydrazide results both with ß-benzylthio-propionaldehyde and with ß-benzylsulfine-propionaldehyde in a smooth reaction the corresponding hydrazones which crystallize well.

Die Überführung der verwendeten schwefelhaltigen Verbindungen in die entsprechenden Sulfoxyde gelingt mit den für die Oxydation von Thioäthern üblichen haltigen Isonicotinsäurehydrazons, das darin besteht, daß man nach an sich bekannten Methoden a) Isonicotinsäurehydrazid mit ß-Benzylthio-propionaldehyd zum entsprechenden Hydrazonkondensiert und die erhaltene, eine Thioäthergruppe enthaltende Verbindung durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in das zugehörige Sulfoxyd der Formel Oxydationsmitteln. Besonders gute Erfolge wurden bei Verwendung von Wasserstoffperoxyd erzielt. The conversion of the sulfur-containing compounds used in the corresponding sulfoxides are obtained with those customary for the oxidation of thioethers hold Isonicotinsäurehydrazons, which consists in that one according to methods known per se a) Isonicotinic acid hydrazide condensed with ß-benzylthio-propionaldehyde to give the corresponding hydrazone and the obtained thioether group-containing compound by treatment with an oxidizing agent into the corresponding sulfoxide of the formula oxidizing agents. Particularly good results have been achieved with the use of hydrogen peroxide.

Das nach der Erfindung hergestellte Hydrazon zeigt neben einem günstigeren therapeutischen Index bei der experimentellen Mäusetuberkulose im Vergleich zum Isonicotinsäurehydrazid und den Tuberkulostatica gemäß Patentschrift 926 248 eine wesentliche Verbreiterung des Wirkungsspektrums. The hydrazone produced according to the invention shows next to a cheaper one therapeutic index in experimental mouse tuberculosis compared to Isonicotinsäurehydrazid and the tuberkulostatica according to patent specification 926 248 a substantial broadening of the spectrum of activity.

Die Verbindung nach der Erfindung soll als Chemotherapeuticum, z. B. zur Bekämpfung der Tuberkulose, eingesetzt werden. The compound of the invention is intended as a chemotherapeutic agent, e.g. B. to combat tuberculosis can be used.

Beispiel 1 a) Einer 40"C warmen Lösung von 156 g Isonicotinsäurehydrazid in 780 ccm Wasser werden unter Rühren 180 g ß-Benzylthio-propionaldehyd rasch zugegeben. Das Reaktiqnsgemisch wird 1/2 Stunde gerührt und über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester wird das Pyridin-4-carbonsäure-(ß-benzylthio-propyliden)-hydrazid in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 92 bis 93°C erhalten. b) In eine Lösung von 204 g Pyridin-4-carbonsäure-(ß-benzylthio-propyliden)-hydrazid in 1020ccm A1-kohol läßt man 85,2 g 30 0/0ges Hydroperoxyd unter Rühren eintropfen. Die Mischung wird noch 3 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Der durch Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei das Pyridin-4carbonsäure-(8-benzylsulfin-propyliden)-hydrazid in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 136 C erhalten wird. Example 1 a) A 40 "C solution of 156 g of isonicotinic acid hydrazide 180 g of β-benzylthio-propionaldehyde are added rapidly in 780 cc of water with stirring. The reaction mixture is stirred for 1/2 hour and left to stand overnight. Of the Precipitate is filtered off with suction, washed with water and air-dried. To recrystallization from ethyl acetate results in the pyridine-4-carboxylic acid (β-benzylthio-propylidene) hydrazide obtained in colorless crystals with a melting point of 92 to 93 ° C. b) In a solution of 204 g of pyridine-4-carboxylic acid (ß-benzylthio-propylidene) hydrazide in 1020ccm of A1 alcohol leaves under 85.2 g of 30% hydroperoxide Stir in dropwise. The mixture is stirred for a further 3 hours and left to stand overnight. The through The residue obtained by evaporation in vacuo is recrystallized from alcohol, whereby the pyridine-4carboxylic acid (8-benzylsulfin-propylidene) hydrazide in colorless crystals with a melting point of 136.degree.

Beispiel 2 In eine Lösung von 30 g ,B-Benzylthio-propionaldehyd in 150 ccm Alkohol werden unter Rühren und gelegentlicher Kühlung mit Eiswasser 20 g 30 0/0ges Hydroperoxyd so eingetragen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 30"C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und bei 50"C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 30ccm Wasser suspendiert und unter Rühren rasch mit einer 40"C warmen Lösung von 22,9 g Isonicotinsäurehydrazid in 115 ccm Wasser versetzt. Nach Zusatz von 150 ccm Alkohol wird 1/2 Stunde bei 50"C Badtemperatur gerührt und dann kalt gestellt. Die vom ausgefallenen Material (6 g vom Schmelzpunkt 78 bis 85"C) abfiltrierte Lösung wird im Vakuum auf etwa das halbe Volumen eingeengt. Das nach dem Erkalten auskristallisierte Pyridin-4-carbonsäure-(ß-benzylsulfin-propyliden)-hy drazid wird isoliert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 28 g; Schmelzpunkt 135 bis 136"C. Example 2 In a solution of 30 g of B-benzylthio-propionaldehyde in 150 ccm of alcohol are added to 20% with stirring and occasional cooling with ice water g 30 0 / 0ges hydroperoxide entered so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 30 "C. The reaction mixture is stirred for 2 hours and kept at 50" C Bath temperature evaporated in vacuo. The residue is suspended in 30ccm of water and while stirring rapidly with a 40 "C solution of 22.9 g of isonicotinic acid hydrazide added to 115 cc of water. After adding 150 ccm of alcohol, 1/2 hour is at Stirred at 50 "C bath temperature and then placed cold. The precipitated material (6 g with a melting point of 78 to 85 "C) filtered off solution is reduced in vacuo to about that half volume. That crystallized out after cooling Pyridine-4-carboxylic acid (β-benzylsulfin-propylidene) -hy drazid is isolated and recrystallized from isopropanol. Yield 28 g; Melting point 135 to 136 "C.

Claims

Claim: Process for the production of a sulfur-containing Isonicotinoylhydrazone, d u r c h e k e n n -draws that one after in itself known methods a) Isonicotinsäurehydrazid with ß-Benzylthio-propionaldehyde for corresponding hydrazone condensed and the obtained containing a thioether group Combination by treatment with an oxidizing agent into the corresponding sulfoxide or b) ß-Benzylthio-propionaldehyde by treatment with an oxidizing agent converted into the corresponding sulfoxide and this with isonicotinic acid hydrazide to Pyridine-4-carboxylic acid (ß-benzylsulfin-propylidene) hydrazide condensed.

Documents considered: German Patent No. 926 248.