Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-1,2 a-methylen-de-17 a-hydroxyprogesteronestern
Die Erfindung betrifft die Einführung eines 6-ständigen Fluoratoms in 1,2 x-Methylen-de-17
a-hydroxyprogesteronester. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man
in an sich bekannter Weise einen 1,2 a-Methylen-6 a,7 a-oxido-17 a-hydroxyprogesteronester
(hergestellt aus der entsprechenden de-Verbindung durch Epoxydation mit einer Percarbonsäure
gemäß Patent 1158 966) mit Fluorwasserstoffsäure, vorzugsweise in Dimethylformamidlösung,
umsetzt, die erhaltene 6 ß-Fluor-7 a-hydroxyverbindung mit Chlorwasserstoffsäure,
vorzugsweise in Eisessiglösung, behandelt und den erhaltenen 1-Chlormethyl-6-fluor-A6-17
a-hydroxyprogesteronester mit einer vorzugsweise organischen Base, insbesondere
Collidin, umsetzt.Process for the preparation of 6-fluoro-1,2a-methylene-de-17a-hydroxyprogesterone esters
The invention relates to the introduction of a 6-position fluorine atom in 1,2 x-methylene-de-17
α-hydroxyprogesterone ester. The inventive method consists in that one
in a manner known per se a 1,2 a-methylene-6 a, 7 a-oxido-17 a-hydroxyprogesterone ester
(made from the corresponding de-compound by epoxidation with a percarboxylic acid
according to patent 1158 966) with hydrofluoric acid, preferably in dimethylformamide solution,
converts the 6 ß-fluoro-7 a-hydroxy compound obtained with hydrochloric acid,
preferably in glacial acetic acid solution, and the 1-chloromethyl-6-fluoro-A6-17 obtained
α-hydroxyprogesterone ester with a preferably organic base, in particular
Collidine.
Die Verfahrensprodukte, insbesondere das 17-Acetat, sind vor allem
bei oraler Applikation überraschend stark wirksame Gestagene. Die folgende Gegenüberstellung
der zur Erzielung eines positiven Clauberg-Tests an infantilen Kaninchen gerade
ausreichenden Mindestmenge zeigt deutlich die überlegene Wirksamkeit des 6-Fluor-1,2
a-methylende-17 a-hydroxyprogesteronacetats gegenüber den als stark wirksam bekannten
Gestagenen:
Erforderliche Dosis
Verbindung Milligramm
bei oraler
Applikation
6-Fluor-1,2 a-methylen-d1)-
17 a-hydroxyprogesteronacetat 0,01
19-Nor-17 ca-hydroxyprogesteron-
acetat ...................... 0,1
17a-Hydroxyprogesteronacetat .. 0,9
19-Nor-17 a-äthinyltestosteron ... 0,1
19-Nor-17 «-äthinyltestosteron-
acetat ...................... 0,03
Die weiteren Ester des 6-Fluor-1,2 a-methylende-17 ca-hydroxyprogesterons zeigen
ähnliche Wirkungssteigerungen gegenüber den entsprechenden Vergleichssubstanzen.
Bei den höheren Homologen, angefangen etwa vom Önanthat, zeigt sich außerdem eine
wertvolle Protraktion der Wirksamkeit. An Stelle von Estern der aliphatischen Carbonsäuren
können auch die bei der therapeutischen Verwendung von Steroiden gebräuchlichen
Ester anderer Carbonsäuren, z. B. der alicyclischen, aromatischen oder gemischt
offenkettig-cyclischen Carbonsäuren, in analoger Weise hergestellt werden. Sie zeigen
gleichartige ähnlich hohe Wirksamkeiten. Beispiel 2,14g 1,2a-Methylen-6,7a-oxido-d4-pregnen-17
a-ol-3,20=dion-17-acetat werden 5 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
10,7m1 Fluorwasserstoffsäure und 10,7 ml Dimethylformamid gerührt. Es wird dann
in wäßrige Kaliumhydrogencarbonatlösung eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert
und die organische Phase nach Neutralwaschen und Trocknen über Natriumsulfat zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus 6ß-Fluor-1,2a-methylen-d4-pregnen-7a,
«-diol-3,20-dion-17-acetat, wird in 50 ml Eisessig gelöst, mit trockenem Salzsäuregas
gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wird in eine gesättigte,
wäßrige Natriumchloridlösung eingegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, in
Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral
gewaschen. Es wird nun nach Trocknung über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene rohe 6-Fluor-1 a-chlor-methyl-d4,s-pregnadien-17 a-ol-3,30-dion-17-acetat
wird dann in 20 ml Collidin 20 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach
dem Verdünnen mit Äther wird mit 4 n-Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser neutral
gewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration
bis zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie des so erhaltenen Rohproduktes an
Silicagel mit Benzol und Umkristallisation aus Essigester erhält man 510 mg 6-Fluor-1,2
«-methylen-d4,B -pregnadien-17 a-ol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt F.=267,5
bis 268,5° C; E281)=17 600.The products of the process, in particular 17-acetate, are surprisingly highly effective gestagens, especially when administered orally. The following comparison of the minimum amount just sufficient to achieve a positive Clauberg test in infantile rabbits clearly shows the superior effectiveness of 6-fluoro-1,2α-methylende-17α-hydroxyprogesterone acetate compared to the progestogens known to be highly effective: Required dose
Compound milligrams
with oral
application
6-fluoro-1,2-a-methylene-d1) -
17 α-hydroxyprogesterone acetate 0.01
19-nor-17 ca-hydroxyprogesterone-
acetate ...................... 0.1
17a-hydroxyprogesterone acetate. 0.9
19-nor-17 a-ethinyltestosterone ... 0.1
19-nor-17 "-ethinyltestosterone-
acetate ...................... 0.03
The other esters of 6-fluoro-1,2 a-methylende-17 ca-hydroxyprogesterone show similar increases in activity compared to the corresponding comparison substances. In the case of the higher homologues, beginning for example with enanthate, there is also a valuable reduction in effectiveness. Instead of esters of aliphatic carboxylic acids, the esters of other carboxylic acids commonly used in the therapeutic use of steroids, e.g. B. the alicyclic, aromatic or mixed open-chain cyclic carboxylic acids, are prepared in an analogous manner. They show similar, similarly high efficacies. Example 2.14g of 1,2a-methylene-6,7a-oxido-d4-pregnen-17a-ol-3,20 = dione-17-acetate are treated for 5 hours at room temperature with a solution of 10.7 ml of hydrofluoric acid and 10, 7 ml of dimethylformamide were stirred. It is then stirred into aqueous potassium hydrogen carbonate solution, extracted with methylene chloride and, after washing until neutral and drying over sodium sulfate, the organic phase is concentrated to dryness. The residue, consisting of 6ß-fluoro-1,2a-methylene-d4-pregnen-7a, «-diol-3,20-dione-17-acetate, is dissolved in 50 ml of glacial acetic acid, saturated with dry hydrochloric acid gas and 20 hours at Stored at room temperature. It is then poured into a saturated aqueous sodium chloride solution, the precipitated product is filtered off with suction, taken up in methylene chloride, washed neutral with sodium hydrogen carbonate solution and with water. After drying over sodium sulfate, it is then evaporated to dryness. The crude 6-fluoro-1α-chloro-methyl-d4, s-pregnadien-17α-ol-3,30-dione-17-acetate obtained in this way is then heated to boiling in 20 ml of collidine for 20 minutes under nitrogen. After dilution with ether, it is washed neutral with 4N hydrochloric acid and with water. The ether solution is dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated to dryness. After chromatography of the crude product thus obtained on silica gel with benzene and recrystallization from ethyl acetate, 510 mg of 6-fluoro-1,2'-methylene-d4, B -pregnadien-17 a-ol-3,20-dione-17-acetate vom Melting point m.p. = 267.5 to 268.5 ° C; E281) = 17 600.