DE1183498B - Process for the preparation of N- (4-acylated-benzene-sulfonyl) -N'-cyclooctyl-ureas - Google Patents
Process for the preparation of N- (4-acylated-benzene-sulfonyl) -N'-cyclooctyl-ureasInfo
- Publication number
- DE1183498B DE1183498B DEF37279A DEF0037279A DE1183498B DE 1183498 B DE1183498 B DE 1183498B DE F37279 A DEF37279 A DE F37279A DE F0037279 A DEF0037279 A DE F0037279A DE 1183498 B DE1183498 B DE 1183498B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- benzenesulfonyl
- cyclooctyl
- substituted
- acid
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Internat. Kl.: C 07 cBoarding school Class: C 07 c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:Number:
File number:
Registration date:
Display day:
Deutsche Kl.: 12 ο-25German class: 12 ο-25
1183 498
F37279IVb/12o
10. Juli 1962
17. Dezember 19641183 498
F37279IVb / 12o
July 10, 1962
17th December 1964
Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. zum Beispiel »Arzneimittel-Forschung«, Bd. 8 [1958], S. 448 bis 454). Insbesondere der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetes-Therapie große Bedeutung erlangt. Aus der belgischen Patentschrift 595 089 ist ferner bekannt, daß auch dem N-(4-Acetyl - benzolsulfonyl) -W- cyclohexyl - harnstoff und dem N - (Acetyl - benzolsulfonyl) -W- cycloheptylharnstoff eine blutzuckersenkende Wirkung zukommt.It is known that benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are therefore suitable as antidiabetic agents that can be administered orally (cf., for example, "Arzneimittel-Forschung", Vol. 8 [1958], pp. 448 to 454). In particular, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butylurea has acquired great importance in diabetes therapy because of its good blood sugar-lowering properties and its good tolerability. It is also known from Belgian patent 595 089 that N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -W- cyclohexyl-urea and N- (acetyl-benzenesulfonyl) -W- cycloheptylurea also have a blood sugar-lowering effect.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der weiter unten wiedergegebenen Formel und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die sich insbesondere durch eine die Wirksamkeit der vorgenannten bekannten Verbindungen übertreffende hypoglykämische Wirkung auszeichnen.It has now been found that compounds of the formula shown below and their Salts represent valuable medicaments, which are characterized in particular by the effectiveness of the aforementioned known compounds excel hypoglycemic effect.
Verfahren zur Herstellung von N-(4-acylierten-Benzol-sulfonyTj-N'-cyclooctyl-harnstoffen Process for the preparation of N- (4-acylated-benzene-sulfonyTj-N'-cyclooctyl-ureas
Anmelder:Applicant:
Farbwerke Hoechst AktiengesellschaftFarbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.formerly Master Lucius & Brüning, Frankfurt / M.
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Hebnut Weber, Frankfurt/M.;Dr. Hebnut Weber, Frankfurt / M .;
Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster;Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster;
Dr. Gerhard Korger;Dr. Gerhard Korger;
Dr. Rudi Weyer,Dr. Rudi Weyer,
Frankfurt/M.-UnterliederbachFrankfurt / M.-Unterliederbach
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe der FormelThe invention relates to a process for the preparation of such benzenesulfonylureas formula
R-COR-CO
SO2 — NH —CO-NHSO2-NH-CO-NH
^CH2 — CH2 — CH2>X
CH2 — CH2 — CH2'^ CH 2 - CH 2 - CH 2 > X
CH 2 - CH 2 - CH 2 '
CH2 CH 2
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.where R is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter WeiseThe process is characterized in that in a manner known per se
3030th
a) R — CO-substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Cyclooctylamin, gegebenenfalls in Form von dessen N-acylierten Derivaten, umsetzt und gegebenenfalls verseift odera) R - CO-substituted benzenesulfonyl isocyanates with cyclooctylamine, optionally in the form of its N-acylated derivatives, reacted and optionally saponified or
b) R — CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den -Phenylrest tragen, die entsprechenden Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester, Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide, Benzolsulfonylharnstoffe, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, Benzol-sulfonyl-N'-acyl-harnstoffe oder Bis - (benzolsulfonyl) - harnstoffe mit Cyclooctylamin umsetzt; oderb) R - CO-substituted benzenesulfonylcarbamic acid esters, those in the ester component are a low molecular weight alkyl radical or the phenyl radical carry the corresponding benzenesulfonylmonothiocarbamic acid ester, Benzenesulfonylcarbamic acid halides, benzenesulfonylureas, optionally in the form of the appropriate Salts, benzene-sulfonyl-N'-acyl-ureas or Bis (benzenesulfonyl) ureas reacts with cyclooctylamine; or
c) Cyclooctylisocyanat mit R — CO-substituierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmäßig in Form entsprechender Salze, zur Reaktion bringt; oderc) Cyclooctyl isocyanate with R - CO-substituted benzenesulfonic acid amides, expediently in the form corresponding salts to react; or
d) N - Cyclooctylcarbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest enthalten, die entsprechenden N - Cyclooctylmonothiocarbaminsäureester, N - Cyclooctylcarbaminsäurehalogenide, N - Cyclooctylharnstoff, N,N'- Bis - cyclooctylharnstoffe, N'-acylierte N-Cyclooctylharnstoffe, die als Acylrest einen niedrigmolekularen aliphatischen, einen aromatischen oder einen anorganischen Säurerest tragen, oder N-Cyclooctylharnstoffe, die an dem N'-Atom durch ein oder zwei, gegebenenfalls durch eine einfache Bindung oder durch ein Brückenglied miteinander verbundene Arylreste substituiert sein können, mit R — CO-substituierten Benzolsulf onamiden zur Reaktion bringt; oderd) N - Cyclooctylcarbamic acid ester, which is a low molecular weight alkyl radical in the ester component or contain the phenyl radical, the corresponding N - cyclooctylmonothiocarbamic acid ester, N - cyclooctylcarbamic acid halides, N - cyclooctylurea, N, N'- bis - cyclooctylureas, N'-acylated N-cyclooctylureas, which are a low molecular weight acyl radical carry an aliphatic, an aromatic or an inorganic acid residue, or N-cyclooctylureas, those on the N 'atom by one or two, optionally by a single Bond or aryl radicals linked to one another by a bridge member can react with R - CO-substituted benzenesulfonamides; or
e) N — (R — CO - substituierte Benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-isoharnstoffather, -parabansäuren oder -guanidine durch Hydrolyse in die entsprechenden Benzolsulfonylharnstoffe überführt odere) N - (R - CO - substituted benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-isoureaether, -parabanic acids or -guanidines converted into the corresponding benzenesulfonylureas by hydrolysis or
f) in N — (R — CO-substituierten Benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-thioharnstoffen den Schwefel gegen Sauerstoff austauscht; oderf) in N - (R - CO-substituted benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-thioureas exchanging the sulfur for oxygen; or
g) N—(R—CO-substituierte Benzolsulfenyl)- bzw. -Benzolsulfinyl-N'-cyclooctyl-harnstoffe zu den entsprechenden Benzolsulfonylharnstoffen oxydiert. g) N- (R-CO-substituted benzenesulfenyl) - or -Benzenesulfinyl-N'-cyclooctylureas to the corresponding benzenesulfonylureas oxidized.
Cyclooctylisocyanat wird mit R — CO-substituierten Benzolsulfonsäureamiden zweckmäßig in Form entsprechender Salze zur Reaktion gebracht (vgl.Cyclooctyl isocyanate is expediently in the form with R - CO-substituted benzenesulfonic acid amides corresponding salts to react (cf.
409 758/396409 758/396
Chemische Berichte, 90 [1957], S. 2527). Für die Umsetzung mit Benzolsulfonylisocyanaten können an Stelle des Cyclooctylamins auch dessen N-acylierte Derivate, beispielsweise N-Formylcyclooctylamin eingesetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte anschließend durch Verseifung in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. An Stelle von Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren. Solche Verbindungen sind beispielsweise in der deutschen Patentschrift 845 042 beschrieben. Abgesehen von später noch aufgeführten Verbindungen gehören hierzu beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen oder Diphenylamin. An Stelle von Cyclooctylisocyanat können auch solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion wie ein derartiges Isocyanat reagieren oder Cyclooctylisocyanat bilden, wie Cyclooctancarbonsäureazid. Solche Verbindungen sind beispielsweise in H ο u ben — Weyl, 4. Auflage, Bd. 8, S. 124 bis 127, genannt.Chemical Reports, 90 [1957], p. 2527). For the reaction with benzenesulfonyl isocyanates you can instead of the cyclooctylamine, also its N-acylated derivatives, for example N-formylcyclooctylamine used and the reaction products obtained then by saponification in the desired Benzenesulfonylureas are transferred. Instead of benzenesulfonyl isocyanates can generally those compounds are used which, in the course of the reaction, such as such benzenesulfonyl isocyanates react. Such compounds are for example in the German patent 845 042. Apart from compounds listed below, these include, for example Reaction products of benzenesulfonyl isocyanates with acid amides, such as caprolactam, also with weakly basic amines such as carbazoles or diphenylamine. Instead of cyclooctyl isocyanate such compounds can also be used as starting materials that such as in the course of the reaction such an isocyanate react or form cyclooctyl isocyanate, such as cyclooctanecarboxylic acid azide. Such compounds are, for example, in H ο u ben - Weyl, 4th edition, Vol. 8, pp. 124 to 127, called.
Als Acylreste in den Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffen bzw. den N-Acyl-N'-cyclooctyl-harnstoffen kommen niedrigmolekulare aliphatische, aromatische oder anorganische Säurereste in Frage.As acyl residues in the benzenesulfonyl-N'-acyl-ureas or the N-acyl-N'-cyclooctyl ureas low molecular weight aliphatic, aromatic or inorganic acid residues come into consideration.
Überführt man R — CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, durch Umsetzung mit Cyclooctylamin in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe so tritt Ammoniakabspaltung ein. Cyclooctylamin kann auch in Form eines Salzes, z. B. als Hydrochlorid oder Acetat, eingesetzt werden. Bei der Umsetzung von Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffen mit Cyclooctylamin bilden sich zunächst Salze, die durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 100° C in die gewünschten N - (4 - acylierten - Benzol - sulfonyl) - N' - cyclooctylharnstoffe übergeführt werden können.If one transfers R - CO-substituted benzenesulfonylureas, optionally in the form of corresponding salts, by reaction with cyclooctylamine in the desired benzenesulfonylureas, ammonia is split off. Cyclooctylamine can also in the form of a salt, e.g. B. as hydrochloride or acetate can be used. In the implementation of bis (benzenesulfonyl) ureas with cyclooctylamine initially form salts, which upon heating at temperatures above 100 ° C. into the desired N - (4 - acylated - benzene - sulfonyl) - N '- cyclooctylureas can be transferred.
Man kann auch von N-Cyclooctyl- bzw. N,N'-Biscyclooctyl-harnstoff ausgehen und diese Verbindungen mit einem R — CO-substituierten Benzolsulfonamid umsetzen. Dabei wird Ammoniak bzw. Cyclooctylamin abgespalten. Die Umsetzungskomponenten können aber auch so gewählt werden, daß bei der Reaktion mit den Sulfonamiden verschiedene andere Ammoniakderivate, beispielsweise Säureamide sowie primäre oder sekundäre Amine, beliebiger Art abgespalten werden. So kann man beispielsweise die R — CO-substituierten Benzolsulfonamide auch mit einem N-Cyclooctyl-N'-acylharnstoff zur Reaktion bringen. Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetylrest, aber auch aromatische Reste geeignet. Auch anorganische Säurereste, beispielsweise die Nitrogruppe, kommen in Betracht. Ferner sind auch N-Cyclooctyl-harnstoffe geeignet, die an dem N'-Atom ein oder zwei Phenyl- oder andere einfache Arylreste, z. B. Tolyl, enthalten..Die Phenylreste können dabei wie im Carbazolylrest durch eine einfache Bindung oder wie im Phenothiazinylrest durch ein Brückenglied miteinander verknüpft sein.One can also use N-cyclooctyl- or N, N'-biscyclooctyl urea go out and these compounds with an R - CO-substituted benzenesulfonamide realize. In the process, ammonia or cyclooctylamine is split off. The implementation components but can also be chosen so that various others in the reaction with the sulfonamides Ammonia derivatives, for example acid amides and primary or secondary amines, of any type are split off will. For example, the R - CO-substituted benzenesulfonamides can also be used with an N-cyclooctyl-N'-acylurea for reaction bring. The acyl radicals are, for example, low molecular weight aliphatic acid radicals, in particular the Acetyl radical, but also aromatic radicals are suitable. Inorganic acid residues, for example the Nitro group come into consideration. Furthermore, N-cyclooctyl ureas are also suitable, which are attached to the N 'atom one or two phenyl or other simple aryl radicals, e.g. B. Tolyl, contain .. The phenyl radicals can as in the carbazolyl radical by a simple bond or as in the phenothiazinyl radical by a bridge member be linked to each other.
An Stelle von N-Cyclooctyl-harnstoffen lassen sich auch entsprechende Isoharnstoffäther, zweckmäßig in Form ihrer Salze, zur Umsetzung heranziehen, indem man diese Isoharnstoffderivate mit R — CO-substituierten Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Produkte anschließend durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt. Ebenso kann man derartige Benzolsulfonylharnstoffe auch durch Hydrolyse entsprechender Benzolsulfonylguanidine erhalten. Desgleichen liefern auch N'-cyclooctyl - N - (R - CO)-substituierte Benzolsulfonyl-parabansäuren, die durch Reaktion von N - Cyclooctyl - parabansäure mit R — CO-substituierten Benzolsulfohalogeniden zugänglich sind, bei der Hydrolyse die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe.Instead of N-cyclooctyl ureas, also use the corresponding isourea ethers, expediently in the form of their salts, for the implementation, by reacting these isourea derivatives with R - CO-substituted benzenesulfonic acid halides brings and then the products obtained by hydrolysis in the desired benzenesulfonylureas convicted. Such benzenesulfonylureas can also be obtained by hydrolysis corresponding benzenesulfonylguanidines obtained. Likewise, N'-cyclooctyl - N - (R - CO) -substituted ones also give Benzenesulfonyl-parabanoic acids, which are produced by the reaction of N - cyclooctyl - parabanoic acid with R - CO-substituted benzenesulfohalides accessible are the desired benzenesulfonylureas on hydrolysis.
Weiterhin kann man auch entsprechende R — CO-substituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe herstellen und in diesen Verbindungen den Schwefel in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetalloxyden, Schwermetallsalzen oder von Oxydationsmitteln, z. B. durch Anwendung von Natriumperoxyd oder von Wasserstoffperoxyd, gegen Sauerstoff ersetzen.Corresponding R - CO-substituted benzenesulfonylthioureas can also be prepared and in these compounds the sulfur in the usual way, for example with the help of heavy metal oxides, Heavy metal salts or oxidizing agents, e.g. B. by using sodium peroxide or by hydrogen peroxide, to replace oxygen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmäßig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, daß man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff ausfällt.The embodiments of the method according to the invention can generally with regard to the reaction conditions can be varied widely and adapted to the respective conditions. For example For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature. In order to obtain the products of the process in as pure a form as possible, it is expedient to use complete separation of those used as starting materials or those arising in the course of the reaction Benzolsulfonamiden before, which can advantageously be achieved by the fact that the process product absorbs in highly diluted ammonia, filtered off from undissolved constituents and the desired benzenesulfonylurea is precipitated by acidification.
Als Sulfonylkomponenten verwendet man solche Verbindungen, die einen R — CO-substituierten Benzolrest enthalten, wobei als Reste R die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl und Isopropylgruppe in Betracht kommen. Vorzugsweise werden entsprechende Acetophenon-4-sulfonyl-Verbindungen zur Umsetzung herangezogen.The sulfonyl components used are those compounds which have an R - CO-substituted benzene radical contain, where the radicals R are the methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups come. Corresponding acetophenone-4-sulfonyl compounds are preferred used for implementation.
Die als primäre Ausgangsstoffe dienenden Benzolsulfonsäurechloride bzw. Benzolsulfonsäureamide der allgemeinen FormelThe benzenesulfonic acid chlorides used as the primary starting materials or benzenesulfonic acid amides of the general formula
R-COR-CO
R-COR-CO
SO2ClSO 2 Cl
SO2NH2 SO 2 NH 2
werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, daß man nach an sich bekannten Verfahren die entsprechenden Aminoketone, beispielsweise 4-Amino-acetophenon, diazotiert, die erhaltenen Diazoniumsalze in Gegenwart von Salzsäure und Kupfersalzen mit Schwefeldioxyd behandelt und die so dargestellten Sulfonsäurechloride, gegebenenfalls mit Ammoniak, in die entsprechenden Sulfonsäureamide überführt. Die nach dem Verfahren hergestellten Sulfonsäureamide der Formelare advantageously prepared in such a way that the corresponding according to processes known per se Aminoketones, for example 4-aminoacetophenone, diazotized, the diazonium salts obtained in the presence treated by hydrochloric acid and copper salts with sulfur dioxide and the sulfonic acid chlorides thus represented, optionally with ammonia, converted into the corresponding sulfonic acid amides. the sulfonic acid amides of the formula prepared by the process
R-COR-CO
SO2 — NH2 SO 2 - NH 2
können in der bereits genannten Weise direkt in diecan be entered directly into the
gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. Man kann aber auch daraus nach an sich bekannten Methoden entsprechende Benzolsulfonylisocyanate, -urethane oder -harnstoffe herstellen und diese, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung mit Cyclooctylamin in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.desired benzenesulfonylureas are converted. But one can also look at it in itself known methods and produce corresponding benzenesulfonyl isocyanates, urethanes or ureas this, as already mentioned, by reaction with cyclooctylamine into the desired benzenesulfonylureas convict.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen N-(4-Acyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 100 bis 400 mg/kg an Kaninchen bzw. in Dosen von 5 bis 100 mg/kg an Hunde verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn — Jensen bestimmte. Besonders deutlich tritt die gute Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu Tage, wenn man die Austestung im »Schwellendosenbereich« durchführt. Unter »Schwellendosis« versteht man dabei diejenige Wirkstoffmenge in mg/kg Körpergewicht des Versuchstieres, die i. v. oder p. o. zugeführt werden muß, um noch eine signifikante Blutzuckersenkung im Vergleich zu gleichartig gehaltenen Kontrolltieren hervorzurufen. Es hat sich nun gezeigt, daß die Schwellendosis für alle erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe sehr niedrig liegt. So genügen von dem N-(4-Acetyl-benzolsulfonyO-N'-cyclooctylharnstoff am Kaninchen bei peroraler Verabreichung bereits 10 mg/kg, um eine Blutzuckersenkung hervorzurufen. Intravenös sind sogar schon 5 mg/kg hypoglykämisch wirksam. Die unter den gleichen Bedingungen ermittelten Vergleichs-Schwellenwerte für den bekannten N-(4-Acetyl - benzolsulfonyl) - N - cyclohexyl - harnstoff betragen bei peroraler Verabreichung 100 mg/kg Kaninchen und bei intravenöser Applikation 10 mg/kg. Damit ist aber der N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff per os zehnmal und i. v. zweimal so wirksam wie die bekannte Vergleichsverbindung.The N- (4-acyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylureas obtained by the process according to the invention are valuable drugs that are particularly effective in lowering blood sugar levels Distinguish effectiveness. Their blood sugar lowering effect could be B. in the experiment Dogs and rabbits can be determined by using the products of the process in a single dose fed from 100 to 400 mg / kg to rabbits or in doses from 5 to 100 mg / kg to dogs and the Blood sugar level determined in the usual way according to Hagedorn - Jensen. Especially clear the good effect of the compounds according to the invention becomes apparent when the testing is carried out in the "Threshold box area". The “threshold dose” is understood to mean the amount of active ingredient in mg / kg body weight of the test animal, the i. v. or p. o. must be supplied to yet cause a significant blood sugar lowering compared to similarly kept control animals. It has now been shown that the threshold dose for all sulfonylureas according to the invention is very low lies. So suffice from the N- (4-acetyl-benzenesulfonyO-N'-cyclooctylurea in rabbits with oral administration already 10 mg / kg to one Cause blood sugar lowering. Intravenously, even 5 mg / kg are hypoglycaemic effective. the Comparison threshold values determined under the same conditions for the known N- (4-acetyl - benzenesulfonyl) - N - cyclohexyl - urea are 100 mg / kg rabbit when administered orally and with intravenous administration 10 mg / kg. But this is N- (4-acetylbenzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea per os ten times and i. v. twice as effective as the known comparison compound.
Ähnlich vorteilhafte Eigenschaften besitzt das vorgenannte Verfahrenserzeugnis auch gegenüber dem weiterhin bekannten N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff. Die Toxizität des Verfahrenserzeugnisses liegt in der gleichen Größenordnung wie die der bekannten Verbindungen und ist so gering, daß die therapeutische Breite sehr groß ist.The aforementioned process product also has similarly advantageous properties in comparison the also known N- (4-acetylbenzenesulfonyl) -N'-cycloheptylurea. The toxicity of the product of the process is and is of the same order of magnitude as that of the known compounds so small that the therapeutic range is very large.
Auf Grund des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so daß bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten bekannten N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Due to the lack of an amino group in the p position, the products of the process do not have any chemotherapeutic properties Effectiveness so that when used in human medicine there is no risk of a There is damage to the intestinal flora or the development of resistance to pathogenic germs, etc. As a result These properties distinguish them advantageously from that which is also used as an oral anti-diabetic in known N- (4-aminobenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea used in practice.
6060
Beispiel 1
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffexample 1
N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl urea
20 g 4-Acetyl-benzolsulfonamid werden in 100 ecm 1 η-Natronlauge und 100 ecm Aceton gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit 15,5 g Cyclooctylisocyanat vom Kp.20 1150C versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur nach, gibt 400 ecm Wasser zu und säuert mit Eisessig an. Der kristallin ausfallende N-(4-Acetylbenzolsulfonyl) - N' - cyclooctyl - harnstoff wird mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert; der Schmelzpunkt beträgt 164 bis 1650C.20 g of 4-acetyl-benzenesulfonamide are dissolved in 100 cc of 1-η sodium hydroxide solution and 100 cc of acetone and added dropwise under ice-cooling with 15.5 g Cyclooctylisocyanat Kp.20 from 115 0 C. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature, 400 ecm of water are added and the mixture is acidified with glacial acetic acid. The crystalline precipitating N- (4-acetylbenzenesulfonyl) - N '- cyclooctyl - urea is washed with water and recrystallized from alcohol; the melting point is 164 to 165 0 C.
Beispiel 2
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffExample 2
N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl urea
25.7 g N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-methylurethan werden in 50 ecm Xylol suspendiert und unter Rühren bei 700C mit 12,7 g Cyclooctylamin versetzt. Man steigert nach 1^ Stunde die Innentemperatur des Reaktionsgemisches auf 1100C, wobei unter Methanolentwicklung Reaktion eintritt. Nach V2 Stunde wird noch kurz auf 1400C Außentemperatur erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich die Kristalle von N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-methylurethan aus, der nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 163 bis 164° C schmilzt.25.7 g of N- (4-Acetyl-benzenesulfonyl) -methylurethan are suspended in 50 cc of xylene, and with stirring at 70 0 C with 12.7 g of cyclooctylamine were added. After 1 ^ hour, the internal temperature of the reaction mixture is increased to 110 ° C., the reaction taking place with evolution of methanol. After V2 hour will briefly heated to 140 0 C outside temperature. On cooling, the crystals of N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -methyl urethane separate out, which melts at 163 to 164 ° C. after recrystallization from alcohol.
Beispiel 3
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffExample 3
N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl urea
24,2 g N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden in ein Gemisch von 200 ecm Toluol, 20 ecm Glykolmonomethyläther, 127 g Cyclooctylamin und 6,6 g Eisessig eingetragen.,Man erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß zum gelinden Sieden. Die entstandene klare Lösung wird im Vakuum eingeengt, und die so erhaltenen Kristalle werden zweimal aus Alkohol umkristallisiert; der Schmelzpunkt beträgt 163 bis 164° C. '24.2 g of N- (4-acetylbenzenesulfonyl) urea are dissolved in a mixture of 200 ecm of toluene, 20 ecm Glycol monomethyl ether, 127 g of cyclooctylamine and 6.6 g of glacial acetic acid are added. The reaction mixture is heated for 3 hours with stirring and under reflux to a gentle simmer. The resulting clear solution is concentrated in vacuo, and the resulting Crystals are recrystallized twice from alcohol; the melting point is 163 to 164 ° C. '
N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclöoctylharnstoff N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea
21,5g 4-Propionyl-benzolsulfonamid, 40 g gemahlene Pottasche und 100 ml Aceton werden 1 Stunde lang bei 55°C verrührt. Man tropft dann eine Lösung von 19,5 g Cyclooctylcarbaminsäurechlorid in wenig Aceton innerhalb von 30 Minuten zu und rührt 10 Stunden bei 550C nach. Das Aceton wird vollständig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Man filtriert, schüttelt das Filtrat mit wenig Äther aus und säuert die wäßrige Phase an. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffs liegt bei 119 bis 1210C.21.5 g of 4-propionyl benzenesulfonamide, 40 g of ground potash and 100 ml of acetone are stirred at 55 ° C. for 1 hour. A solution of 19.5 g of cyclooctylcarbamic acid chloride in a little acetone is then added dropwise over the course of 30 minutes and the mixture is subsequently stirred at 55 ° C. for 10 hours. The acetone is completely distilled off in vacuo and the residue is treated with water. It is filtered, the filtrate is extracted with a little ether and the aqueous phase is acidified. The resulting precipitate is filtered off with suction and recrystallized from alcohol. The melting point of N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea is 119 to 121 0 C.
N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea
11.8 g 4 - Propionyl - benzolsulfonamid - Natrium werden mit 7 g gemahlener Pottasche und 18,5 g Cyclooctyl-carbaminsäure-methylester (Schmp. 65 bis 660C) gut gemischt und im ölbad 3 Stunden auf 1300C erhitzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert mit Äther, säuert die wäßrige Lösung an und saugt den Niederschlag ab. Das Reaktionsprodukt wird durch Lösen in l%igem Ammoniak, Filtrieren und Ansäuern des, Filtrates gereinigt. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt der N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff bei 119 bis 121°C.11.8 g of 4 - propionyl - benzenesulfonamide - sodium are mixed (65-66 0 C mp.) Well with 7 g of ground potassium carbonate and 18.5 g cyclooctyl-carbamic acid methylester and heated in an oil bath for 3 hours at 130 0 C. The reaction mixture is mixed with water, extracted with ether, the aqueous solution is acidified and the precipitate is filtered off with suction. The reaction product is purified by dissolving it in 1% ammonia, filtering and acidifying the filtrate. After recrystallization from alcohol, the N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea melts at 119 to 121 ° C.
N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea
11,8 g 4 - Propionyl - benzolsulfonamid - Natrium werden mit 8,5 g Cyclooctyl-harnstoff (Schmp. 179 bis 181 ° C) in der Reibschale gemischt und im ölbad 6 Stunden auf 1500C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten in Wasser aufgenommen, die Lösung filtriert und angesäuert. Das so erhaltene Produkt wird durch Umfallen mit l%igem Ammoniak—Salzsäure gereinigt und aus Alkohol umkristallisiert. Der N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt bei 118,5 bis 120,50C.11.8 g of 4 - propionyl - benzenesulfonamide - sodium is 8.5 g cyclooctyl-urea mixed in a mortar and heated in an oil bath for 6 hours at 150 0 C (m.p. 179 to 181 ° C.). After cooling, the reaction mixture is taken up in water, and the solution is filtered and acidified. The product obtained in this way is purified by reprecipitation with 1% strength ammonia-hydrochloric acid and recrystallized from alcohol. The N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea melts at 118.5 to 120.5 0 C.
Beispiel 7 N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffExample 7 N- (4-Acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea
4,4 g 4-Acetyl-benzolsulfonamid-Natrium werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Man gibt 13 g HN-Diphenyl-N'-cyclooctyl-harnstoff (Schmp. 116 bis 117° C aus Isopropanol) zu und erhitzt 6 Stunden unter Rühren auf 100° C. Es wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit l%igem Ammoniak behandelt. Man filtriert und erhält nach dem Ansäuern des Filtrates den N-(4-Acetylbenzolsulfonyl) - N'- cyclooctyl - harnstoff, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 164 bis 165° C schmilzt.4.4 g of sodium 4-acetyl-benzenesulfonamide are used suspended in 50 ml of dimethylformamide. 13 g of HN-diphenyl-N'-cyclooctylurea (mp. 116 to 117 ° C from isopropanol) and heated 6 hours with stirring to 100 ° C. It is concentrated in vacuo and the residue with 1% Treated with ammonia. It is filtered and, after acidification of the filtrate, the N- (4-acetylbenzenesulfonyl) - N'- cyclooctyl - urea, which after recrystallization from alcohol at 164 to 165 ° C melts.
Beispiel 8 N-(4-Aceiyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyI-harnstoffExample 8 N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyI-urea
2,84 g N-(4-Acetyl-benzolsuIfonyl)-N'-acetyl-harnstoff [dargestellt aus N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-harnstoff und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, durch Erhitzen auf dem Dampfbad; Schmp. 156 bis 158°C] werden mit 1,3 g Cyclooctylamin übergössen und verrührt. Man erhitzt das erhaltene Salz 1 Stunde auf 1300C und behandelt nach dem Erkalten mit l%igem Ammoniak. Danach wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die so erhaltenen Kristalle des N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffs schmelzen nach Umkristallisation aus Alkohol bei 164 bis 1650C.2.84 g of N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-acetyl-urea [prepared from N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -urea and acetic anhydride in the presence of concentrated sulfuric acid, by heating on a steam bath; Melting point 156 to 158 ° C.] are poured over with 1.3 g of cyclooctylamine and stirred. The salt obtained is heated to 130 ° C. for 1 hour and, after cooling, treated with 1% ammonia. It is then filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The thus-obtained crystals of N- (4-Acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea melt after recrystallization from alcohol at 164-165 0 C.
Beispiel 9 N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffExample 9 N- (4-Acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea
a) 11,2 g Cyclooctyl - parabansäure (hergestellt durch Eintragen von Cyclooctyl-harnstoff in Oxalylchlorid und Abdestillieren des überschüssigen Säurechlorids, Schmelzpunkt 144 bis 146°C, 100 ml Benzol, 5 g Triäthylamin und 10,9 g 4-Acetyl-benzolsulfochlorid werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat ein. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen l-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-cyclooctyl-parabansäure beträgt nach Umkristallisation aus Methanol 182 bis 184° C.a) 11.2 g of cyclooctyl parabanic acid (produced by adding cyclooctyl urea to oxalyl chloride and distilling off the excess acid chloride, melting point 144 to 146 ° C, 100 ml Benzene, 5 g of triethylamine and 10.9 g of 4-acetylbenzenesulfochloride are refluxed for 4 hours. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is concentrated. The melting point of the l- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -3-cyclooctyl-parabanic acid thus obtained after recrystallization from methanol is 182 to 184 ° C.
b) 8 g l-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-cyclooctylparabansäure und 150 ml 1 η-Natronlauge werden 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach kurzer Zeit tritt Lösung ein. Man verdünnt mit 100 ml Wasser, filtriert über Kohle und säuert mit Salzsäure an. Der als kristalline Fällung erhaltene N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 164 bis 165°C.b) 8 g of 1- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -3-cyclooctylparabanic acid and 150 ml of 1 η sodium hydroxide solution are heated on the steam bath for 10 minutes. To solution occurs in a short time. It is diluted with 100 ml of water, filtered through charcoal and acidified with Hydrochloric acid. The N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea obtained as a crystalline precipitate After recrystallization from alcohol, it melts at 164 to 165 ° C.
Beispiel 10Example 10
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffN- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl urea
19,8 g N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 1750C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Acetyl-benzolsulfonamid mit Cyclooctylsenföl in Gegenwart von gemahlener Pottasche und Aceton) werden in 350 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 3,8 g Natriumnitrit in 16 ml Wasser versetzt. In die auf 5° C abgekühlte Mischung werden unter Rühren 36 ml 5 η-Essigsäure eingetropft. Nach 3stündigem Rühren bei 5 bis 100C saugt man den ausgefallenen Schwefel ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser angerieben, abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Der erhaltene N-(4-Acetyl-benzolsulfonyI)-N'-cyclooctyI-harnstoff schmilzt bei 164 bis 1650C.19.8 g of N- (4-Acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylthioharnstoff of melting point 173-175 0 C (prepared by reacting 4-acetyl-benzenesulfonamide with Cyclooctylsenföl in the presence of ground potassium carbonate and acetone) are dissolved in 350 ml of acetone dissolved and mixed with a solution of 3.8 g of sodium nitrite in 16 ml of water while stirring at room temperature. 36 ml of 5η-acetic acid are added dropwise to the mixture, which has been cooled to 5 ° C., while stirring. After stirring for 3 hours at 5 to 10 0 C is filtered off and the precipitated sulfur and the solution is evaporated in vacuo. The remaining residue is rubbed with water, filtered off with suction and recrystallized from alcohol. The resulting N- (4-acetyl-benzolsulfonyI) -N'-cyclooctyI-urea melting at 164-165 0 C.
Beispiel IIExample II
N-{4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-hamstoffN- {4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea
a) 34 g Cyclooctyl-harnstoff werfen mit 19 ml Dimethylsulfat auf dem Dampfbad erwärmt. Bei etwa 60°C tritt Verflüssigung des Gemisches auf. Sobald die Reaktionstemperatur auf 900C gestiegen ist, nimmt man den Kolben vom Wasserbad. Unter weiterer Temperatursteigerung auf über 110°C tritt Entmischung ein. Man läßt erkalten und löst in 120 ml Wasser. Zu der so erhaltenen Lösung tropft man unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser sowie eine zweite von 42 g ^Acetyl-benzolsulfochlorid in 120 ml Aceton in der Weise zu, daß die Reaktionslösung immer alkalisch reagiert und die Temperatur nicht über 400C steigt. Der kurz vor Beendigung des Zutropfens ausfallende Niederschlag von N - (4 - Acetyl - benzolsulfonyl) - N'- (cyclooctyl) - isor harnstoffmethyläther wird nach kurzem Nachrühren abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 147 bis 1490C.a) Throw 34 g of cyclooctyl urea with 19 ml of dimethyl sulfate heated on the steam bath. At around 60 ° C, the mixture liquefies. As soon as the reaction temperature has risen to 90 ° C., the flask is removed from the water bath. With a further increase in temperature to over 110 ° C, segregation occurs. It is allowed to cool and dissolved in 120 ml of water. A solution of 18 g of sodium hydroxide in 120 ml of water and a second of 42 g of ^ acetylbenzenesulfonyl chloride in 120 ml of acetone are added dropwise to the resulting solution while stirring in such a way that the reaction solution always reacts alkaline and the temperature does not exceed 40 0 C rises. The precipitate of N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'- (cyclooctyl) -isor urea methyl ether which separates out shortly before the end of the dropwise addition is filtered off with suction after stirring for a short time and recrystallized from methanol. The melting point is 147 to 149 0 C.
b) 16 g des so erhaltenen Produktes werden mit 30 ml konzentrierter Salzsäure übergössen und 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Der zunächst in öliger Form ausfallende N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff kristallisiert beim Animpfen. Er wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Schmp. 164 bis 165°C.b) 16 g of the product thus obtained are poured over with 30 ml of concentrated hydrochloric acid and Heated on the steam bath for 1 hour. The N- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctylurea which initially precipitates in oily form crystallizes when inoculated. It is suctioned off and recrystallized from alcohol. M.p. 164 to 165 ° C.
Beispiel 12Example 12
N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoffN- (4-acetyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl urea
10,9 g 4-Acetyl-benzolsulfochlorid werden in 50 ml Nitrobenzol gelöst und bei 160° C portionsweise mit 8 g Silbercyanat - versetzt. Man steigert die Temperatur unter fortlaufendem Rühren auf 18O0C und hält 2 Stunden dabei. Nun wird auf 15 0C abgekühlt und tropfenweise mit 7,5 g Cyclooctylamin versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 40 bis 500C nach, kühlt ab, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit l%igem Ammoniak behandelt, filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Man erhält Kristalle des N-(4-Acetyl-ben-10.9 g of 4-acetylbenzenesulfonyl chloride are dissolved in 50 ml of nitrobenzene, and 8 g of silver cyanate are added in portions at 160.degree. The temperature is raised under continuous stirring to 18O 0 C and keeps two hours there. It is then cooled to 15 ° C. and 7.5 g of cyclooctylamine are added dropwise. The mixture is stirred for 2 hours at 40 to 50 ° C., cooled, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is treated with 1% ammonia, filtered and the filtrate is acidified with hydrochloric acid. Crystals of the N- (4-acetylben-
zolsulfonylJ-N'-cyclooctyl-harnstoffs, die nach Umkristallisation aus Alkohol bei 163 bis 164°C schmelzolsulfonylJ-N'-cyclooctylurea, which after recrystallization melt from alcohol at 163 to 164 ° C
Beispiel 13Example 13
N-^-Propionyl-benzolsulfonylJ-N'-cyclooctylhamstoff N - ^ - Propionyl-benzenesulfonylJ-N'-cyclooctylurea
20,4 g N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N',N'-diphenyl-harnstofF (Schmp. 160 bis 162°C) und 7,5 g Cyclooctylamin werden in 100 ml Dioxan eingetragen. Man heizt unter Rühren langsam bis auf Siedetemperatur an, kocht 1 Stunde am Rückflußkühler, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand mit l%igem Ammoniak und filtriert unter Kohlezusatz. Das20.4 g of N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-diphenyl-urea (Melting point 160 to 162 ° C.) and 7.5 g of cyclooctylamine are introduced into 100 ml of dioxane. The mixture is slowly heated to while stirring Boiling temperature, refluxed for 1 hour, the solvent evaporated under reduced pressure Pressure off, treated the residue with 1% ammonia and filtered with the addition of charcoal. That
IO Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Der N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt bei 119 bis 1210C. The filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from alcohol. The N- (4-propionyl-benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea melts at 119 to 121 0 C.
Der homologe N - (4 - Butyryl - benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt bei 153 bis 1550C (aus Methanol).The homologous N - (4 - butyryl - benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-urea melts at 153-155 0 C (from methanol).
Für die Herstellung von Ausgangsstoffen wird kein Schutz begehrt.No protection is sought for the manufacture of raw materials.
Claims (1)
N—(R—CO-substituierte Benzolsulfenyl)- bzw. -Benzolsulfinyl-N'-cyclooctyl-harnstoffe zu den entsprechenden Benzolsulfonylharnstoffen oxydiert.f) exchanging the sulfur for oxygen in N- (R-CO-substituted benzenesulfonyl) -N'-cyclooctyl-thioureas; or
N— (R — CO-substituted benzenesulfenyl) or benzenesulfinyl-N'-cyclooctylureas are oxidized to the corresponding benzenesulfonylureas.
österreichische Patentschrift Nr. 196 413;
Chemische Berichte, 90 (1957), S. 2527.g) Considered publications:
Austrian Patent No. 196 413;
Chemical Reports, 90 (1957), p. 2527.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF37279A DE1183498B (en) | 1962-07-10 | 1962-07-10 | Process for the preparation of N- (4-acylated-benzene-sulfonyl) -N'-cyclooctyl-ureas |
| FI1336/63A FI41154B (en) | 1962-07-10 | 1963-07-04 | |
| AT543163A AT248451B (en) | 1962-07-10 | 1963-07-08 | Process for the preparation of new benzenesulfonylureas |
| AT901064A AT249687B (en) | 1962-07-10 | 1963-07-08 | Process for the preparation of new benzenesulfonylureas |
| AT901164A AT252935B (en) | 1962-07-10 | 1963-07-08 | Process for the preparation of new benzenesulfonylureas |
| GB26979/63A GB1041981A (en) | 1962-07-10 | 1963-07-08 | Benzenesulphonyl ureas and their manufacture and use |
| SE1726/65A SE311650B (en) | 1962-07-10 | 1963-07-09 | |
| SE1727/65A SE306529B (en) | 1962-07-10 | 1963-07-09 | |
| FR950024A FR2956M (en) | 1962-07-10 | 1963-10-09 | Sulfonyl urea hypoglycaemic drug. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF37279A DE1183498B (en) | 1962-07-10 | 1962-07-10 | Process for the preparation of N- (4-acylated-benzene-sulfonyl) -N'-cyclooctyl-ureas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1183498B true DE1183498B (en) | 1964-12-17 |
Family
ID=7096814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEF37279A Pending DE1183498B (en) | 1962-07-10 | 1962-07-10 | Process for the preparation of N- (4-acylated-benzene-sulfonyl) -N'-cyclooctyl-ureas |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (3) | AT252935B (en) |
| DE (1) | DE1183498B (en) |
| FI (1) | FI41154B (en) |
| FR (1) | FR2956M (en) |
| GB (1) | GB1041981A (en) |
| SE (2) | SE306529B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT196413B (en) * | 1955-08-08 | 1958-03-25 | Hoechst Ag | Process for the production of new sulfonylureas |
-
1962
- 1962-07-10 DE DEF37279A patent/DE1183498B/en active Pending
-
1963
- 1963-07-04 FI FI1336/63A patent/FI41154B/fi active
- 1963-07-08 AT AT901164A patent/AT252935B/en active
- 1963-07-08 AT AT543163A patent/AT248451B/en active
- 1963-07-08 GB GB26979/63A patent/GB1041981A/en not_active Expired
- 1963-07-08 AT AT901064A patent/AT249687B/en active
- 1963-07-09 SE SE1727/65A patent/SE306529B/xx unknown
- 1963-07-09 SE SE1726/65A patent/SE311650B/xx unknown
- 1963-10-09 FR FR950024A patent/FR2956M/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT196413B (en) * | 1955-08-08 | 1958-03-25 | Hoechst Ag | Process for the production of new sulfonylureas |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2956M (en) | 1964-11-23 |
| SE306529B (en) | 1968-12-02 |
| GB1041981A (en) | 1966-09-07 |
| AT249687B (en) | 1966-10-25 |
| SE311650B (en) | 1969-06-23 |
| AT252935B (en) | 1967-03-10 |
| FI41154B (en) | 1969-06-02 |
| AT248451B (en) | 1966-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1185180B (en) | Process for the preparation of benzenesulfonylureas | |
| DE1543564C3 (en) | Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1198354B (en) | Process for the preparation of benzene sulfonylureas | |
| DE1181208B (en) | Process for the preparation of N-benzenesulfonyl-N'-cyclohexyl-ureas | |
| DE1201337B (en) | Process for the preparation of benzene sulfonylureas | |
| DE1568626C3 (en) | Benzenesulfonyl ureas, their salts, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1183498B (en) | Process for the preparation of N- (4-acylated-benzene-sulfonyl) -N'-cyclooctyl-ureas | |
| EP0031088A1 (en) | Benzene-sulfonyl ureas, processes for their preparation, pharmaceutical compositions based on these compounds and their use | |
| AT228798B (en) | Process for the preparation of new benzenesulfonylureas | |
| AT216521B (en) | Process for the preparation of new benzenesulfonylureas | |
| DE1135891B (en) | Process for the preparation of benzenesulfonylureas | |
| DE2132028A1 (en) | Biologically active substituted amidines | |
| DE1518846C3 (en) | Benzenesulfonylureas, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE1153357B (en) | Process for the preparation of azidobenzenesulfonylureas | |
| DE1034618B (en) | Process for the preparation of sulfonylureas | |
| AT228797B (en) | Process for the preparation of new benzenesulfonylureas | |
| DE1793111C3 (en) | Acylaminoäthylbenzenesulfonyl-delta hoch 2-Cyclohexenylureas, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| AT236402B (en) | Process for the preparation of new benzenesulfonyl semicarbazides | |
| DE1443890C (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their preparation | |
| DE1443878C (en) | Process for the production of benzene = sulfonylureas | |
| AT238216B (en) | Process for the preparation of new benzenesulfonyl semicarbazides | |
| AT236404B (en) | Process for the preparation of new benzenesulfonyl-alkylene-semicarbazides | |
| DE1188078B (en) | Process for the preparation of benzenesulfonylureas | |
| DE1301812B (en) | Process for the preparation of benzenesulfonylureas | |
| DE1176130B (en) | Process for the preparation of N-hydroxy-benzenesulfonyl-N'-cycloalkylureas |