DE1180754B - Process for the preparation of anti-inflammatory triazolidines - Google Patents
Process for the preparation of anti-inflammatory triazolidinesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Internat. KL: C07dBoarding school KL: C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-10/05 German class: 12 ρ -10/05
Nummer: 1180 754Number: 1180 754
Aktenzeichen: F 34498 IVd/12 pFile number: F 34498 IVd / 12 p
Anmeldetag: 22. Juli 1961Filing date: July 22, 1961
Auslegetag: 5. November 1964Opening day: November 5, 1964
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen Triazolidinen der Formel I The present invention relates to a process for the preparation of anti-inflammatory triazolidines of the formula I.
H —NH -N
C = OC = O
(I)(I)
N N-RN N-R
\/
C\ /
C.
Il οIl ο
worin R einen Phenylrest bedeutet, in dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Phenalkylgruppen, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, Phenyloxygruppen, die gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituiert sein können, Phenalkoxygruppen, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Acylgruppen, ersetzt sein können, durch Ringschlußreaktion aus Hydrazinopyridinen oder entsprechenden Derivaten, indem man in an sich bekannter Weisewherein R is a phenyl radical in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms, Alkyl or alkoxy groups with up to 5 carbon atoms, cycloalkyl groups with 5 to 7 carbon atoms, Phenyl groups, phenalkyl groups whose alkylene part is low molecular weight, phenyloxy groups, which can optionally be substituted by low molecular weight alkoxy groups, phenalkoxy groups, the alkylene part of which is of low molecular weight, low molecular weight alkyl mercapto groups, phenyl mercapto groups or acyl groups, which can be replaced by a ring closure reaction from hydrazinopyridines or corresponding derivatives by in a manner known per se
a) reaktionsfähige Derivate von Semicarbazidcarbonsäuren der Formeln II und Haa) reactive derivatives of semicarbazidecarboxylic acids of formulas II and Ha
NH — COOHNH - COOH
N —CO —NH-R (II)N —CO —NH-R (II)
NH-CO —NH-RNH-CO-NH-R
N —COOH (Ha)N -COOH (Ha)
mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt odertreated with alkaline agents or heated in the absence of alkaline agents or
b) 2-Hydrazino-pyridin der Formel IIIb) 2-hydrazino-pyridine of the formula III
NH-NH2 NH-NH 2
(HI) Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen Triazolidinen (HI) Process for the production of anti-inflammatory triazolidines
Anmelder:Applicant:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft formerly Master Lucius & Brüning, Frankfurt / M.
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Karl Schmitt,Dr. Karl Schmitt,
Frankfurt/M.-Unterliederbach, Dr. Gerd Driesen, Frankfurt/M.-Höchst, Dr. Werner Pfaff, Hofheim-MarxheimFrankfurt / M.-Unterliederbach, Dr. Gerd Driesen, Frankfurt / M.-Höchst, Dr. Werner Pfaff, Hofheim-Marxheim
c) Semicarbazide der Formeln IV und IVac) Semicarbazides of the formulas IV and IVa
NH — CO — NH — RNH - CO - NH - R
NH (IV)NH (IV)
NH2 NH 2
N — CO — NH — R (IVa)N - CO - NH - R (IVa)
mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oderwith reactive derivatives of carbonic acid or
d) reaktionsfähige Derivate von Pyridylhydrazincarbonsäuren der Formeln V und Vad) reactive derivatives of pyridylhydrazine carboxylic acids of the formulas V and Va
NH — COOHNH - COOH
(V)(V)
(Va)(Va)
Λ ΓΛ Γ
L JLn-COOHL JL n -COOH
mit reaktionsfähigen N-Carbonsäurederivaten von Aminen der Formel R — NH2 umsetzt,with reactive N-carboxylic acid derivatives of amines of the formula R - NH 2 ,
wobei in den Formeln R die angegebene Bedeutung mit reaktionsfähigen N,N-Dicarbonsäurederi- 5° besitzt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbinvaten von Aminen der Formel R — NH2 düngen mit organischen oder anorganischen Säuren umsetzt oder oder Basen in Salze überführt.where in the formulas R has the meaning given with reactive N, N-dicarboxylic acid deri- 5 °, and optionally the resulting compounds of amines of the formula R - NH 2 fertilize with organic or inorganic acids or converts bases into salts.
409 710/405409 710/405
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen reaktionsfähige Derivate z. B. folgender den angegebenen Formeln II und Ila entsprechenden Verbindungen in Betracht:As starting materials for the method according to the invention, reactive derivatives such. B. the following compounds corresponding to the given formulas II and Ila are possible:
1 -(2-Pyridyl)-4-phenyl-semicarbazid-1 -carbonsäure, 1 - (2-pyridyl) -4-phenyl-semicarbazid-1-carboxylic acid,
2-(2-Pyridyl )-4-phenyl-semicarbazid-1 -carbonsäure, 2- (2-pyridyl) -4-phenyl-semicarbazid-1-carboxylic acid,
1- oder 2-(2-Pyridyl)-4-(2,3- oder 4-fluor-phenyl)-semicarbazid-1
-carbonsäure,
1-oder 2-(2-Pyridyl)-4-(2,3-oder 4-chlor-phenyl)-semicarbazid-1
-carbonsäure,
1- oder 2-(2-Pyridyl)-4-(2,3- oder 4-methyl-phenyl)-semicarbazid-l-carbonsäure,
2-(2-Pyridyl)-4-(2-äthyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure, 1- or 2- (2-pyridyl) -4- (2,3- or 4-fluorophenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid,
1- or 2- (2-pyridyl) -4- (2,3- or 4-chlorophenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid,
1- or 2- (2-pyridyl) -4- (2,3- or 4-methyl-phenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid, 2- (2-pyridyl) -4- (2-ethyl-phenyl) - semicarbazid-1-carboxylic acid,
2-(2-Pyridyl)-4-(4-isopropyl-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure,2- (2-pyridyl) -4- (4-isopropyl-phenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid,
2-(2-Pyridyl-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure,2- (2-pyridyl-4- (2,4-dimethyl-phenyl) -semicarbazid-1 -carboxylic acid,
2-(2-Pyridy])-4-(2,4,6-trimethyl-phen yl )-semicarbazid-1
-carbonsäure,
2-(2-Pyridyl)-4-(4-cyclohexyl-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure,2- (2-Pyridy]) - 4- (2,4,6-trimethyl-phen yl) -semicarbazid-1-carboxylic acid,
2- (2-pyridyl) -4- (4-cyclohexyl-phenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid,
1- oder 2-(2-Pyridyl)-4-(2,3- oder 4-diphenylyl)-semicarbazid-1
-carbonsäure,
2-(2-Pyridyl)-4-[4-(phenyl-äthyl)-phenyl]-semicarbazid-1 -carbonsäure,1- or 2- (2-pyridyl) -4- (2,3- or 4-diphenylyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid,
2- (2-pyridyl) -4- [4- (phenyl-ethyl) -phenyl] -semicarbazid-1-carboxylic acid,
1 - oder 2-f2-Pyridyl)-4-(2,3- oder 4-methoxy-phenyl)-semicarbazid-1
-carbonsäure, 1- oder 2-(2-Pyridyl)-4-(2,3- oder 4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure,
2-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure,
2-(2-Pyridyl)-4-[4-p-(äthoxy-phenoxy)-phenyl]-semicarbazid-1-carbonsäure,
2-(2-PyridyI)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure,1- or 2-f2-pyridyl) -4- (2,3- or 4-methoxyphenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid, 1- or 2- (2-pyridyl) -4- (2,3- or 4-ethoxy-phenyl) -semicarbazide-carboxylic acid, 2- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid,
2- (2-pyridyl) -4- [4-p- (ethoxy-phenoxy) -phenyl] -semicarbazid-1-carboxylic acid,
2- (2-PyridyI) -4- (4-benzyloxyphenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid,
1- oder 2-(2-Pyridyl)-4-(3-methylmercapto-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure und 2-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-4-phenylmercaptophenyl)-semicarbazid-l-carbonsäure. 1- or 2- (2-pyridyl) -4- (3-methylmercapto-phenyl) -semicarbazid-1 carboxylic acid and 2- (2-pyridyl) -4- (2-methoxy-4-phenylmercaptophenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid.
Semicarbazide der Formel IV und IVa, die sich zu Triazolidinen umsetzen lassen, sind z. B. solche, die den vorstehend genannten Semicarbazid-carbonsäuren zugrunde liegen.Semicarbazides of the formula IV and IVa, which can be converted to triazolidines, are, for. B. those on which the aforementioned semicarbazide-carboxylic acids are based.
Als reaktionsfähige Derivate von Semicarbazidcarbonsäuren der Formel II und Ila und von Pyridylhydrazin-carbonsäuren der Formel V und Va eignen sich insbesondere deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen sowie deren Amide.As reactive derivatives of semicarbazidecarboxylic acids of the formula II and Ila and of pyridylhydrazine carboxylic acids of the formulas V and Va are particularly their esters with low molecular weight alcohols or phenols and their amides.
Unter reaktionsfähigen N-Carbonsäurederivaten von Aminen werden z. B. deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen, Amide, Halogenide oder die den Aminen zugrunde liegenden Isocyanate verstanden, während zum Triazolidin-Ringschluß befähigte N,N-Dicarbonsäurederivate von Aminen z. B. deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen, Esteramide oder Diamide sind.Under reactive N-carboxylic acid derivatives of amines z. B. their esters with low molecular weight alcohols or phenols, amides, Halides or the isocyanates on which the amines are based, while the triazolidine ring closure capable N, N-dicarboxylic acid derivatives of amines z. B. their esters with low molecular weight Alcohols or phenols, ester amides or diamides.
Als reaktionsfähige Kohlensäurederivate sind z. B. deren Halogenide, Amide, Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen, Esterhalogenide, Esteramide oder Carbaminsäurehalogenide verwendbar. As reactive carbonic acid derivatives are z. B. their halides, amides, esters with low molecular weight Alcohols or phenols, ester halides, ester amides or carbamic acid halides can be used.
Die Ringschlußreaktion der Semicarbazid-carbonsäuren der Formeln II und Ha zu Triazolidinen der 5 oben angegebenen Formel wird zweckmäßig durch Behandeln mit alkalischen Mitteln ausgeführt, wofür sich insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -alkoholate, -amide, -hydride oder -carbonate eignen. Die Reaktion gelingt jedoch auch mit AmmoniakThe ring closure reaction of the semicarbazide carboxylic acids of the formulas II and Ha to form triazolidines 5 formula given above is expediently carried out by treating with alkaline agents, for which purpose alkali or alkaline earth metal hydroxides, alcoholates, amides, hydrides or carbonates are particularly suitable. However, the reaction also works with ammonia
ίο oder organischen Basen. Sie kann in Ab- oder Anwesenheit von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, Alkoholen, Dialkylformamiden wie Dimethylformamid, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol oder auch in Mischungen der genannten Stoffe durchgeführt werden. In manchen Fällen tritt die Reaktion bereits bei Zimmertemperatur ein, doch ist es im allgemeinen erforderlich, höhere Temperaturen anzuwenden, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Man arbeitet dann vorteilhaft im Bereich des Siedepunktes des jeweils verwendeten Lösungsoder Verdünnungsmittels. ίο or organic bases. It can be in ab or Presence of solvents or diluents, such as. B. water, alcohols, dialkylformamides such as dimethylformamide, hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene or also in mixtures of the substances mentioned are carried out. In some cases the reaction already occurs Room temperature, but it is generally necessary to use higher temperatures in order to to achieve a sufficient reaction rate. One then works advantageously in the area the boiling point of the particular solvent or diluent used.
Die Reaktionsprodukte fallen als Salze an, die zumeist leicht wasserlöslich und deshalb von Nebenprodukten einfach zu trennen sind. Beim Neutralisieren fallen aus den wäßrigen Lösungen die gewünschten Triazolidine aus. Sie können anschließend auf bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Darstellung der gewünschten Verbindungen läßt sich auch ohne alkalische Mittel durchführen, jedoch sind dann höhere Temperaturen, je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten bis zu 22O0C erforderlich, und man arbeitet dann vorteilhaft ohne Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel. Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt entweder durch direktes Umkristallisieren, oder man trennt neutrale Nebenprodukte zuvor durch Behandlung mit wäßrigem Alkali ab und fällt das Triazolidin aus der Lösung durch Neutralisieren.The reaction products are obtained as salts, which are mostly easily soluble in water and therefore easy to separate from by-products. On neutralization, the desired triazolidines precipitate from the aqueous solutions. You can then in a known manner, e.g. B. be purified by recrystallization. The representation of the desired compounds can be carried out even without alkaline agent, however, the components are then higher temperatures depending on the reactivity of up to 22O 0 C is required, and is then advantageously operates without solvents or diluents. The reaction product is isolated either by direct recrystallization, or neutral by-products are separated off beforehand by treatment with aqueous alkali and the triazolidine is precipitated from the solution by neutralization.
Die als Ausgangsstoffe erforderlichen Semicarbazid-carbonsäurederivate der Formeln II und Ha lassen sich z. B. durch Erhitzen von Pyridylhydrazincarbonsäureestern der Formel V und Va und gegebenenfalls substituierten Phenylisocyanaten in Benzol darstellen. Die Reaktionsprodukte kristallisieren entweder beim Abkühlen aus oder werden durch Abdestillieren des Lösungsmittels gewonnen. Man erhält die Verbindungen auch bei der Reaktion von Semicarbaziden der Formeln IV oder IVa und Chlorameisensäureestern in Anwesenheit von Triäthylamin und in Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol.The semicarbazide-carboxylic acid derivatives required as starting materials the formulas II and Ha can be z. B. by heating pyridylhydrazine carboxylic acid esters of the formula V and Va and optionally substituted phenyl isocyanates in benzene. The reaction products crystallize either on cooling off or are obtained by distilling off the solvent. The compounds are also obtained in the reaction of semicarbazides of the formulas IV or IVa and Chloroformic acid esters in the presence of triethylamine and in solvents such as. B. benzene.
Die Umsetzung von 2-Hydrazino-pyridin derThe implementation of 2-hydrazino-pyridine
Formel III mit reaktionsfähigen N,N-Dicarbonsäurederivaten von Aminen kann mit oder ohne Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ausgeführt werden, wobei die Anwesenheit eines alkalischen Mittels vorteilhaft ist. Im allgemeinen sind erhöhte Temperaturen erforderlich, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Als alkalische Mittel eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalialkoholate, -amide, -hydride, -hydroxyde oder -carbonate, die in katalytischen, stöchiometrischen Mengen oder im Überschuß angewendet werden können. Geeignete Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind z. B.Formula III with reactive N, N-dicarboxylic acid derivatives of amines can be used with or without solvent or diluents are carried out, the presence of an alkaline agent being advantageous is. In general, elevated temperatures are required to achieve a sufficient rate of the reaction to achieve. Suitable alkaline agents are, for. B. alkali or alkaline earth alcoholates, -amides, hydrides, hydroxides or carbonates, in catalytic, stoichiometric amounts or can be used in excess. Suitable solvents or diluents are, for. B.
Benzol, Toluol, Xylol und Äthanol. Die Reaktionsprodukte fallen in Form von Salzen an oder können durch Lösen in wäßrigem Alkali in entsprechendes Salz übergeführt werden. Durch Neutralisieren erhältBenzene, toluene, xylene and ethanol. The reaction products are obtained or can be in the form of salts be converted into the corresponding salt by dissolving in aqueous alkali. Obtained by neutralizing
man die gewünschten Triazolidine, die erforderlichenfalls nach den üblichen Methoden, ζ. Β. durch Umkristallisieren, gereinigt werden können.one the desired triazolidines, if necessary by the usual methods, ζ. Β. by recrystallization, can be cleaned.
Die Ringschlußreaktionen von Semicarbaziden der Formeln IV und IVa mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure und von reaktionsfähigen Pyridylhydrazin-carbonsäurederivaten der Formeln V und Va mit reaktionsfähigen N-Carbonsäurederivaten von Aminen sind der vorstehend geschilderten Umsetzung ähnlich. Man kann auch hierbei mit oder ohne alkalische Mittel und Lösungs- oder Verdünnungsmittel arbeiten. Im allgemeinen benötigt die Umsetzung erhöhte Reaktionstemperaturen. Zur Isolierung der gewünschten Verbindungen löst man vorteilhaft das Reaktionsprodukt in Wasser oder wäßrigen Alkalien, trennt Nebenprodukte durch Filtrieren oder Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln ab und fällt das Verfahrenserzeugnis durch Neutralisieren aus. Es kann erforderlichenfalls, z. B. durch Umkristallisieren, weitergereinigt werden.The ring closure reactions of semicarbazides of the formulas IV and IVa with reactive derivatives of carbonic acid and of reactive pyridylhydrazine-carboxylic acid derivatives of the formulas V and Va with reactive N-carboxylic acid derivatives of amines are those described above Implementation similar. You can also do this with or without alkaline agents and solvents or Thinners work. In general, the reaction requires elevated reaction temperatures. To isolate the desired compounds, it is advantageous to dissolve the reaction product in water or aqueous alkalis, separates by-products by filtering or extracting organic solvents and the process product is precipitated by neutralization. It can if necessary, e.g. B. by recrystallization, are further purified.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Semicarbazide kann man z. B. aus 2-Hydrazino-pyridin und gegebenenfalls substituierten Phenylisocyanaten darstellen. Führt man die Reaktion in Benzol aus, so tritt die Umsetzung bereits bei Zimmertemperatur unter Wärmeentwicklung ein. Das Reaktionsprodukt ist zumeist schwer löslich und kann nach dem Abkühlen durch Filtrieren direkt in reiner Form gewonnen werden. Als reaktionsfähige Derivate von Pyridylhydrazin-carbonsäuren eignen sich z. B. Pyridylhydrazin-carbonsäureester oder -amide. Die ersterwähnten Pyridylhydrazin-carbonsäureester kann man z. B. darstellen, indem .man in eine benzolische Lösung von äquimolaren Mengen Hydrazino-pyridin und Triäthylamin äquimolare Mengen Chlorameisensäureester einträgt. Als Ester der Chlorameisensäure eignen sich die niedrigmolekularen Alkyl- oder Phenylester. Nach Beendigung der exothermen Reaktion filtriert man heiß vom Triäthylaminhydrochlorid ab. Das Reaktionsprodukt kristallisiert entweder beim Abkühlen aus oder wird durch Einengen der Lösung gewonnen. Die erwähnten Pyridylhydrazin-carbonsäureamide lassen sich z. B. nach der Methode von F a r g h e r und Furness (vgl. Journal of the Chemical Society [London], 107, S. 691) herstellen.The semicarbazides used as starting materials can be z. B. from 2-hydrazino-pyridine and optionally represent substituted phenyl isocyanates. If the reaction is carried out in benzene, so the reaction already occurs at room temperature with the development of heat. The reaction product is mostly sparingly soluble and after cooling it can be filtered directly in its pure form be won. As reactive derivatives of pyridylhydrazine carboxylic acids are z. B. Pyridylhydrazine carboxylic acid esters or amides. The first-mentioned pyridylhydrazine carboxylic acid esters can one z. B. represent by .man in a benzene solution of equimolar amounts of hydrazino-pyridine and triethylamine introduces equimolar amounts of chloroformic acid ester. As an ester of chloroformic acid the low molecular weight alkyl or phenyl esters are suitable. After the exothermic The reaction is filtered off hot from the triethylamine hydrochloride. The reaction product crystallizes either on cooling or is obtained by concentrating the solution. The pyridylhydrazine carboxamides mentioned can be z. B. according to the method of F a r g h e r and Furness (cf. Journal of the Chemical Society [London], 107, P. 691).
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen l-Pyridyl-(2)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidine besitzen saure und basische Eigenschaften. Sie lassen sich deshalb mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren in Salze überführen. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben vor allem die Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, da sie in den meisten Fällen wasserlöslich sind, in Lösung einen physiologischen pH-Wert aufweisen und als solche kristalline, gut zu handhabende Verbindungen darstellen.The l-pyridyl- (2) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidines obtainable by the process according to the invention have acidic and basic properties. They can therefore be combined with organic or inorganic Convert bases or acids into salts. Have in terms of their use as remedies especially the alkali and alkaline earth salts are important, as they are water-soluble in most cases Solution have a physiological pH and as such are crystalline, easy to handle Represent connections.
Die Alkalisalze erhält man z. B. beim Eindampfen wäßriger oder alkoholischer Lösungen von äquimolaren Mengen des Triazolidins und Alkalien oder durch Ausfällen der Salze aus alkoholischer Lösung mit Äther oder anderen Stoffen. Als Alkalien kommen z. B. in Betracht: Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalicarbonate- oder bicarbonate, Ammoniak sowie organische Basen, wie Äthanolamin, Di- oder Triäthanolamin. Die Säureadditionssalze erhält man nach grundsätzlich gleichen Methoden. Als Säuren sind z. B. starke, physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren geeignet.The alkali salts are obtained z. B. when evaporating aqueous or alcoholic solutions of equimolar Amounts of triazolidine and alkalis or by precipitation of the salts from alcoholic solution with ether or other substances. As alkalis z. B. into consideration: sodium, potassium or Calcium hydroxide, alkali carbonate or bicarbonate, ammonia and organic bases, such as Ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine. The acid addition salts are basically obtained in the same way Methods. As acids are z. B. strong, physiologically compatible inorganic or organic Suitable for acids.
Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen antiphlogistische und zum Teil auch analgetische, blutdrucksenkende und (coronar-) gefäßerweiternde Eigenschaften. Beispielsweise zeigt das Natriumsalz des l-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxyphenyi)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidins bei einer Dosierung von 200 mg/kg im Oedemtest an der Rattenpfote eine starke und lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die LD50 beträgt an der Maus bei i. v. Applikation etwa 500 mg/kg, d. h., die Verbindung besitzt eine bemerkenswert hohe therapeutische Breite.The products of the process are valuable remedies. They have anti-inflammatory and partly also analgesic, antihypertensive and (coronary) vasodilator properties. For example shows the sodium salt of 1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyi) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine at a dosage of 200 mg / kg in the edema test on the rat paw a strong and long-lasting anti-inflammatory Effect. The LD50 on the mouse at i. v. Application about 500 mg / kg, i.e. H., the compound has a remarkably broad therapeutic index.
In der nachstehenden Tabelle werden die im Oedemtest an der Rattenpfote erhaltenen Prüfungswerte des erfindungsgemäß hergestellten l-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidins (als Natriumsalz) den entsprechenden Werten des aus der deutschen Auslegeschrift 1 103 342 bekannten 1,2 - Diphenyl - 3,5 - dioxo - 4 - η - propyl-1,2,4-triazolidins gegenübergestellt. Zur Ermittlung dieser Werte wurde einer Gruppe von Ratten die erfindungsgemäß dargestellte, einer anderen Gruppe die bekannte Verbindung jeweils in Mengen von 200 mg/kg Ratte intraperitoneal verabreicht und die nach 24 Stunden vorliegende, durch Reizung mit Aerosil® erzeugte Schwellung der Pfote ermittelt. Einer dritten Gruppe von Tieren wurde kein Antiphlogisticum injiziert und die auf die gleiche Weise erzeugte Schwellung der Pfote bestimmt (Kontrollversuch). Die in der folgenden Tabelle in Prozent angegebenen Schwellungswerte stellen Mittelwerte aus an einer jeweils gleichen Zahl von Versuchstieren vorgenommenen Messungen dar.The table below shows the test values obtained in the edema test on the rat paw of the l- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4- prepared according to the invention. triazolidines (as sodium salt) the corresponding values from the German Auslegeschrift 1 103 342 known 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-η-propyl-1,2,4-triazolidines juxtaposed. To determine these values, a group of rats was subjected to the represented according to the invention, another group the known compound in each case in amounts of 200 mg / kg rat administered intraperitoneally and the present after 24 hours, by irritation with Aerosil® determined swelling of the paw. A third group of animals did not become antiphlogistic is injected and the swelling of the paw produced in the same way is determined (control experiment). The swelling values given in percent in the following table represent mean values from measurements made on an equal number of test animals.
Verabreichte VerbindungCompound administered
l-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxyphenyl)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin- Natrium l- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine- sodium
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-propyl-1,2,4-triazolidin 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-propyl-1,2,4-triazolidine
Unbehandelte Kontrolltiere Untreated control animals
Schwellungszunahme Increased swelling
300/0300/0
50% 67%50% 67%
Aus diesen Schwellungswerten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere antiphlogistische Wirksamkeit besitzt als die bekannte Verbindung. Weiterhin ist die bekannte Verbindung im Gegensatz zu der erfindungsgemäß dargestellten nicht wasserlöslich und kann daher nicht intravenös appliziert werden.It can be seen from these swelling values that the connection according to the invention is a stronger one Has anti-inflammatory activity than the known compound. Furthermore, the well-known Compound, in contrast to that represented according to the invention, is not water-soluble and can therefore not be administered intravenously.
Beispiel 1 a) 1 -(2~Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäureäthylesterExample 1 a) 1 - (2 ~ pyridyl) hydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester
In einer Mischung aus 109 g 2-Pyridylhydrazin, 101 g Triäthylamin und 600 ml absolutem Benzol läßt man unter Rühren eine Lösung von 108,5 g Chlorameisensäureäthylester in 200 ml absolutem Benzol tropfen und hält die Temperatur notfalls durch Kühlen mit Wasser auf etwa 400C. Nach 1 stündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur erhitzt man kurz zum Sieden und saugt heiß vom ent-A solution of 108.5 g of ethyl chloroformate in 200 ml of absolute benzene is added dropwise to a mixture of 109 g of 2-pyridylhydrazine, 101 g of triethylamine and 600 ml of absolute benzene and the temperature is maintained at about 40 ° C. by cooling with water if necessary After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is briefly heated to the boil and hot with suction from the
standenen Triäthylaminhydrochlorid ab. Aus dem Benzol kristallisiert die obengenannte Verbindung in schwachgelb gefärbten Kristallen. Die Ausbeute beträgt 124 g, der Schmelzpunkt liegt bei 105 bis 1060C (aus Benzol oder Äthanol).stood triethylamine hydrochloride. The abovementioned compound crystallizes in pale yellow crystals from the benzene. The yield is 124 g, the melting point is 105 to 106 ° C. (from benzene or ethanol).
b) 2-(2-Pyridyl)-4-phenyl-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylesterb) 2- (2-pyridyl) -4-phenyl-semicarbazid-1-carboxylic acid ethyl ester
18.1 g l-(2-Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäureäthylester, 100 ml Benzol und 11,9 g Phenylisocyanat werden 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Alkohol um. Das Verfahrensprodukt bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 110 bis 111CC, die Ausbeute beträgt g.18.1 g of l- (2-pyridyl) hydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester, 100 ml of benzene and 11.9 g of phenyl isocyanate are heated to the boil for 2 hours. The solvent is distilled off and the residue is recrystallized from dilute alcohol. The process product forms colorless needles with a melting point of 110 to 111 C C, the yield is g.
In analoger Weise wurden unter Verwendung substituierter Phenylisocyanate folgende Ausgangsstoffe hergestellt:The following starting materials were produced in an analogous manner using substituted phenyl isocyanates manufactured:
2020th
2-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxyphenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 157 bis 1580C (aus Äthanol);2- (2-pyridyl) -4- (4-ethoxyphenyl) semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, mp 157-158 0 C (from ethanol);
2-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 169 bis 170°C (aus verdünntem Alkohol); 2-(2-Pyridyl)-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 151 bis 1520C (aus verdünntem Alkohol); 2-(2-Pyridyl)-4-(4-cyclohexyl-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 140 bis 1410C (aus verdünntem Alkohol); 2-(2-Pyridyl)-4-[4-(4-ä>oxy-phenoxy)-phenyl]-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 126 bis 128°C (aus verdünntem Alkohol); 2-(2-Pyridyl)-4-(4-fluor-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 154 bis 155:C (aus Alkohol);2- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 169 to 170 ° C (from dilute alcohol); 2- (2-pyridyl) -4- (2,4-dimethyl-phenyl) semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, mp 151-152 0 C (from dilute alcohol); 2- (2-pyridyl) -4- (4-cyclohexyl-phenyl) semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, mp 140-141 0 C (from dilute alcohol); Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- [4- (4-α> oxy-phenoxy) -phenyl] -semicarbazid-1-carboxylic acid, melting point 126 to 128 ° C. (from dilute alcohol); Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (4-fluorophenyl) -semicarbazide-1-carboxylate, melting point 154 to 155 : C (from alcohol);
2-(2-Pyridyl)-4-(3-acetyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester. Schmelzpunkt 148 bis 1490C (aus Alkohol);Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (3-acetyl-phenyl) -semicarbazide-1-carboxylate. Melting point 148 to 149 ° C. (from alcohol);
2-(2-Pyridyl)-4-(4-phenoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester,
Schmelzpunkt 158 bis 159°C (aus Alkohol);
2-(2-Pyridyl)-4- [4-( 1 -methyl-heptyloxy )-phenyl ]-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt
110 bis HFC (aus Alkohol); 2-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-4-phenylmercaptophenyO-semicarbazid-1
-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 150 bis 1510C (aus Alkohol);
2-(2~Pyridyl)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt
143 bis 144°C (aus Alkohol); 2-(2~Pyridyl)-4-(4-diphenylyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester,
Schmelzpunkt 183 bis 184°C (aus Benzol);2- (2-pyridyl) -4- (4-phenoxyphenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 158 to 159 ° C (from alcohol);
2- (2-Pyridyl) -4- [4- (1 -methyl-heptyloxy) -phenyl] -semicarbazid-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 110 to HFC (from alcohol); 2- (2-pyridyl) -4- (2-methoxy-4-phenylmercaptophenyO-semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, mp 150-151 0 C (from alcohol); 2- (2 ~ pyridyl) -4- (4 -benzyloxy-phenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 143 to 144 ° C (from alcohol); 2- (2 ~ pyridyl) -4- (4-diphenylyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 183 to 184 ° C (from benzene);
2-(2-Pyridyl)-4-(3-methylmercapto-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt
130 bis 1310C (aus verdünntem Alkohol);
2-(2-Pyridyl)-4-(2-äthyl-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt 119 ° C
(aus Alkohol); 2-(2~Pyridyl)-4-(/S-4-phenyl-äthyl-phenyl)-semicarbazid-1
-carbonsäure-äthylester Schmelzpunkt 161 bis 162°C (aus Alkohol);
2-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester,
Schmelzpunkt 166 bis 1670C (aus Alkohol);
2-(2-Pyridyl)-4-(3-methoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester,
Schmelzpunkt 117°C (aus verdünntem Alkohol); 2-(2-Pyridyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester.
Schmelzpunkt 125 bis 126°C (aus Alkohol);
2-(2-Pyridyl)-4-(4-n-butyl-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester,
Schmelzpunkt 118 bis 119°C (aus verdünntem Alkohol).2- (2-pyridyl) -4- (3-methylmercapto-phenyl) semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, mp 130-131 0 C (from dilute alcohol); 2- (2-pyridyl) -4- (2-ethyl-phenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 119 ° C (from alcohol); 2- (2 ~ pyridyl) -4- ( / S-4-phenyl-ethyl-phenyl) -semicarbazid-1-carboxylic acid ethyl ester, melting point 161 to 162 ° C (from alcohol); 2- (2-pyridyl) -4- (2-methoxy-phenyl) semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester, mp 166-167 0 C (from alcohol);
Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (3-methoxyphenyl) -semicarbazide-1-carboxylate, melting point 117 ° C. (from dilute alcohol); Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (4-methoxyphenyl) semicarbazide-1-carboxylate. Melting point 125 to 126 ° C (from alcohol);
Ethyl 2- (2-pyridyl) -4- (4-n-butyl-phenyl) -semicarbazide-1-carboxylate, melting point 118 to 119 ° C (from dilute alcohol).
Für die Herstellung vorstehender Ausgangsstoffe wird hier kein Schutz beansprucht.No protection is claimed here for the manufacture of the above starting materials.
c) 1 -(2-Pyridyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidinc) 1 - (2-pyridyl) -4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine
g 2-(2-Pyridyl)-4-phenyl-semicarbazid-l -carbonsäure-äthylester werden in 100 ml 2 n-Natronlauge etwa I Stunde zum Sieden erhitzt. Man filtriert vom Ungelösten ab und neutralisiert die Lösung mit 2 η-Salzsäure. Das gewünschte Triazolidin fällt aus und wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 200 bis 20FC, Ausbeute 22 g. Das Natriumsalz erhält man beim Eindampfen von äquimolekularen Mengen des Triazolidins mit 2 n-Natronlauge als farbloses Pulver.g 2- (2-pyridyl) -4-phenyl-semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester are heated to boiling for about 1 hour in 100 ml of 2N sodium hydroxide solution. Filter from the undissolved material and neutralize the solution with 2η hydrochloric acid. The desired triazolidine falls and is recrystallized from dilute alcohol. Melting point 200-20FC, yield 22g. The sodium salt is obtained by evaporating equimolecular amounts of the triazolidine with 2N sodium hydroxide solution as a colorless powder.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were established in an analogous manner:
l-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 1940C (aus Alkohol);l- (2-pyridyl) -4- (4-ethoxy-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 194 0 C (from alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 253 bis 254"C (aus Dioxan—Petroläther); l-(2-Pyridyl)-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-3,5-dioxo-1.2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 143°C (aus verdünntem Alkohol);1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, Melting point 253 to 254 "C (from dioxane-petroleum ether); 1- (2-pyridyl) -4- (2,4-dimethyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, Melting point 143 ° C (from dilute alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-cyclohexyl-phenyl)-3.5-dioxo-1,2,4-triazolidin,
Schmelzpunkt 191 bis 1920C (aus verdünntem Alkohol);
l-(2-Pyridyl)-4-[4-(4-äthoxy-phenoxy)-phenyl]-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin,
Schmelzpunkt 148 bis 149°C (aus Alkohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-fluor-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 223°C (aus
Dioxan—Wasser);l- (2-pyridyl) -4- (4-cyclohexyl-phenyl) -3.5-dioxo-1,2,4-triazolidine, mp 191-192 0 C (from dilute alcohol);
1- (2-pyridyl) -4- [4- (4-ethoxyphenoxy) phenyl] -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 148 to 149 ° C (from alcohol);
1- (2-pyridyl) -4- (4-fluorophenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 223 ° C. (from dioxane-water);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-phenoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 167 bis 168° C (aus Alkohol);1- (2-pyridyl) -4- (4-phenoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, Melting point 167 to 168 ° C (from alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(3-acetyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 203 bis 2040C (aus Dimethylformamid);1- (2-pyridyl) -4- (3-acetyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 203 to 204 ° C. (from dimethylformamide);
l-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-4-phenylmercaptophenyl)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 158 bis 159°C (aus Alkohol); l-(2-Pyridyl)-4-(4-benzyloxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 200 bis 2010C (aus Alkohol);1- (2-pyridyl) -4- (2-methoxy-4-phenylmercaptophenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 158 to 159 ° C (from alcohol); l- (2-pyridyl) -4- (4-benzyloxy-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, mp 200-201 0 C (from alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-diphenylyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 246 bis 247°C (aus Dimethylformamid);l- (2-pyridyl) -4- (4-diphenylyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, Melting point 246 to 247 ° C (from dimethylformamide);
l-(2-Pyridyl)-4-(3-methylmercapto-phenyl)-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 192 bis 1930C (aus Dimethylformamid—Wasser);1- (2-pyridyl) -4- (3-methylmercapto-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 192 to 193 ° C. (from dimethylformamide-water);
l-(2-Pyridyl)-4-(2-äthyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin,
Schmelzpunkt 143 bis 144°C (aus verdünntem Alkohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-/3-phenäthyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin,
Schmelzpunkt 254 bis 255° C (aus Dimethylformamid—Wasser);
l-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin,
Schmelzpunkt 221 bis 222°C (aus Alkohol);1- (2-pyridyl) -4- (2-ethyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 143 to 144 ° C (from dilute alcohol);
1- (2-pyridyl) -4- (4- / 3-phenethyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 254 to 255 ° C. (from dimethylformamide-water);
1- (2-pyridyl) -4- (2-methoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 221 to 222 ° C (from alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(3-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 205 bis 2060C (aus Alkohol);1- (2-pyridyl) -4- (3-methoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 205 to 206 ° C. (from alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin,
Schmelzpunkt 221 bis 222°C (aus Dimethylformamid—Alkohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-n-butyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin,
Schmelzpunkt 134°C (aus
verdünntem Alkohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(2-methyl-4-phenyl-phenyl)-3,5-dioxo-l,2,4-triazoIidin,
Schmelzpunkt 198 bis 2000C (aus Alkohol);
l-(2-PyridyI)-4-(2,5-dimethyl-4-phenoxy-phenyI)-3,5-dioxo-l
,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 177 bis 178 0C (aus verdünntem Alkohol).1- (2-pyridyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 221 to 222 ° C. (from dimethylformamide alcohol);
1- (2-pyridyl) -4- (4-n-butyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 134 ° C (from
diluted alcohol);
l- (2-pyridyl) -4- (2-methyl-4-phenyl-phenyl) -3,5-dioxo-l, 2,4-triazoIidin, mp 198-200 0 C (from alcohol);
l- (2-pyridyl) -4- (2,5-dimethyl-4-phenoxy-phenyl) -3,5-dioxo-l, 2,4-triazolidin, mp 177-178 0 C (from dilute alcohol).
a) I-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyI)-a) I- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyI) -
semicarbazidsemicarbazid
Zu 10,9 g 2-Hydrazino-pyridin in 100 ml Benzol tropft man unter Rühren eine Lösung von 4-Chlor-2,5-dimethoxy-phenylisocyanat und erhitzt anschließend 1 Stunde zum Sieden. Beim Abkühlen fallt die Verbindung in farblosen Kristallen aus. Schmelzpunkt 180 bis 18 Γ C (aus Alkohol). Ausbeute 32 g.To 10.9 g of 2-hydrazino-pyridine in 100 ml of benzene a solution of 4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl isocyanate is added dropwise with stirring and then heated to boiling for 1 hour. On cooling, the compound precipitates in colorless crystals. Melting point 180 to 18 Γ C (from alcohol). Yield 32g.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 11,9g Phenylisocyanat 22 g l-(2-Pyridyl)-4-phenyl-semicarbazid, Schmelzpunkt 162 ois 163 0C (aus Alkohol).In an analogous manner, using 11.9 g of phenyl isocyanate, 22 g of l- (2-pyridyl) -4-phenyl-semicarbazide, m.p. 162 ois 0 163 C (from alcohol).
b) l-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-b) l- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -
semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylestersemicarbazid-1-carboxylic acid ethyl ester
Zu einer Mischung aus 32,2 g l-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid, 10,5 g Triäthylamin und 300 ml Benzol tropft man unter Rühren 10,9 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml Benzol. Dann wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen filtriert und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das Verfahrenserzeugnis bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 140 bis 142° C. Die Ausbeute beträgt 29 g.To a mixture of 32.2 g of l- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -semicarbazide, 10.5 g of triethylamine and 300 ml of benzene are added dropwise while stirring, 10.9 g of ethyl chloroformate in 100 ml Benzene. The mixture is then heated to boiling for 2 hours, filtered after cooling and the benzene is distilled off. The residue is recrystallized from alcohol. The process product forms colorless Crystals with a melting point of 140 to 142 ° C. The yield is 29 g.
Für die Herstellung vorstehender Ausgangsstoffe wird hier kein Schutz beansprucht.No protection is claimed here for the manufacture of the above starting materials.
c) 1 -(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-c) 1 - (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -
3,5-dioxo-l ,2,4-triazolidin3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine
39,5 g H2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid-1-carbonsäure-äthylester werden mit 100 ml 2 η-Natronlauge und 50 ml Alkohol etwa 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man filtriert nach dem Abkühlen, versetzt mit 98 ml 2 n-Salzsäure und stellt mit 2 η-Essigsäure auf pH 6 ein. Das ausgefallene Triazolidin wird abgesaugt und aus Dioxan—Wasser umkristallisiert. Das Ver39.5 g of H2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester with 100 ml of 2 η sodium hydroxide solution and 50 ml of alcohol heated to the boil for about 1 hour. After cooling, it is filtered, and 98 ml of 2N hydrochloric acid are added and adjusts to pH 6 with 2η-acetic acid. The precipitated triazolidine is filtered off and recrystallized from dioxane-water. The Ver
ίοίο
fahrensprodukt bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 254 bis 2550C. Die Ausbeute beträgt 27 g.drive product forms colorless crystals of melting point 254-255 0 C. The yield is 27 g.
Das Natriumsalz erhält man durch Eindampfen wäßriger Lösungen von äquimolekularen Mengen des Triazolidins und Natronlauge oder Natriumcarbonat als farbloses, leicht wasserlösliches, mikrokristallines Pulver.The sodium salt is obtained by evaporating aqueous solutions of equimolecular amounts of triazolidine and sodium hydroxide solution or sodium carbonate as colorless, easily water-soluble, microcrystalline Powder.
1 -(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin 1 - (2-pyridyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine
34,4 g 2-(2-Pyridyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylester werden mit 10 g Natriummethylat in 200 ml Benzol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Natriumsalz abgesaugt. Das Salz kann aus siedendem Alkohol umkristallisiert werden. Man erhält so farblose Kristalle, die unter Zersetzung unscharf bei 213 bis 218°C schmelzen. Zur Darstellung des freien Triazolidins löst man das Salz in Wasser und stellt mit 2 η-Salzsäure auf pH 5 bis 6 ein. Das Triazolidin fallt aus und wird aus siedendem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 26 g, Schmelzpunkt 194° C.34.4 g of 2- (2-pyridyl) -4- (4-ethoxyphenyl) -semicarbazid-1 -carboxylic acid ethyl ester are mixed with 10 g of sodium methylate in 200 ml of benzene for 2 hours Boiling heated. After cooling, the precipitated sodium salt is filtered off with suction. The salt can be recrystallized from boiling alcohol. This gives colorless crystals which decompose Melt out of focus at 213 to 218 ° C. To prepare the free triazolidine, the salt is dissolved in water and adjusts to pH 5 to 6 with 2η hydrochloric acid. The triazolidine precipitates and becomes boiling Recrystallized alcohol. Yield 26 g, melting point 194 ° C.
An Stelle von Benzol kann auch in Äthanol als Lösungsmittel gearbeitet werden.Instead of benzene, it is also possible to work in ethanol as a solvent.
l-(2-Pyridyl)-4-(4-chIor-2,5-dimethoxy-phenyl)-3,5-dioxo-l ,2,4-triazolidin1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -3,5-dioxo-l , 2,4-triazolidine
39,5 g 1- oder 2-(2-PyridyI)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid-1 -carbonsäure-äthylester werden im Heizbad 5 Stunden lang auf 180 bis 2000C erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man das Reaktionsprodukt in warmer 2 η-Natronlauge auf, schüttelt mit Äther aus, filtriert mit Kohle und stellt mit 2 η-Salzsäure auf pH 6 ein. Das Triazolidin fällt aus und wird aus Dioxan—Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 253 bis 254° C.39.5 g of 1- or 2- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxy-phenyl) semicarbazide-1-carboxylic acid ethyl ester are in the heating bath for 5 hours at 180 to 200 0 C. heated. After cooling, the reaction product is taken up in warm 2η sodium hydroxide solution, extracted with ether, filtered with charcoal and adjusted to pH 6 with 2η hydrochloric acid. The triazolidine precipitates and is recrystallized from dioxane-petroleum ether. Melting point 253 to 254 ° C.
H2-Pyridyi)-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazohdin H2-Pyridyi) -4- (4-ethoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazohdin
11g 2-Hydrazino-pyridin, 28 g 4-Äthoxy-anilin-Ν,Ν-dicarbonsäure-diäthylester, 11g Natriummethylat und 300 ml Xylol werden in einer Apparatur mit absteigendem Kühler unter Rühren langsam auf I30°C erhitzt. Bei etwa 1000C beginnt Alkohol überzudestillieren, und die Reaktionsmischung verwandelt sich in einen dicken Brei. Nach etwa 30 Minuten ist die Alkoholabspaltung beendet. Man rührt dann noch 30 Minuten bei 13O0C nach, kühlt ab, saugt das feste Reaktionsprodukt ab, löst es in Wasser, reinigt die Lösung durch Ausschütteln mit Äther, filtriert mit Kohle und stellt mit 2 n-Salzsäure auf pH 6 ein, wobei das gewünschte Triazolidin ausfallt. Es wird aus siedendem Alkohol— Wasser umkristallisiert. Ausbeute 16 g, Schmelzpunkt 194° C.11 g of 2-hydrazino-pyridine, 28 g of 4-ethoxy-aniline-Ν, Ν-dicarboxylic acid diethyl ester, 11 g of sodium methylate and 300 ml of xylene are slowly heated to 130 ° C. in an apparatus with a descending condenser while stirring. At about 100 0 C alcohol begins distill over, and the reaction mixture turns into a thick paste. The elimination of alcohol is complete after about 30 minutes. Then stirred for further 30 minutes at 13O 0 C, cooled, the solid reaction product is filtered off, it dissolves in water, the solution is purified by extraction with ether, filtered with charcoal and, with 2 n hydrochloric acid to pH 6, wherein the desired triazolidine precipitates. It is recrystallized from boiling alcohol - water. Yield 16 g, melting point 194 ° C.
l-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin 1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine
6,4 g l-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-semicarbazid und 2,5 g Chlorameisensäure-äthyl-6.4 g 1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -semicarbazide and 2.5 g of ethyl chloroformic acid
409 710/405409 710/405
IOIO
ester werden 5 Stunden im Heizbad auf 180 bis 2000C erhitzt. Man löst das Reaktionsprodukt durch Erwärmen mit Natronlauge, filtriert mit Kohle und stellt mit Salzsäure auf pH 6 ein. Das Triazolidin fällt aus und wird aus Dioxan und Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 253 bis 254° C.esters are heated to 180 to 200 0 C in a heating bath for 5 hours. The reaction product is dissolved by heating with sodium hydroxide solution, filtered with charcoal and adjusted to pH 6 with hydrochloric acid. The triazolidine precipitates and is recrystallized from dioxane and water. Melting point 253 to 254 ° C.
Beispiel 7 1 -(2-Pyridyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-l ,2,4-triazolidinExample 7 1 - (2-Pyridyl) -4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine
11,4g l-(2-Pyridyl)-4-phenyl-semicarbazid, 6 g Diäthylcarbonat, 6 g Natriummethylat und 150 ml Xylol werden in einer Apparatur mit absteigendem Kühler unter Rühren langsam auf 13O0C erhitzt. Bei etwa 1000C wird die Reaktionsmischung dickflüssig, und es beginnt Alkohol überzudestillieren. Wenn kein Alkohol mehr destilliert, rührt man noch V2 Stunde bei 1300C nach, läßt abkühlen, filtriert und löst das feste Reaktionsprodukt in Wasser. Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt, mit Kohle filtriert und auf pH 6 mit 2 n-Salzsäure eingestellt. Das Triazolidin fällt aus und wird aus siedendem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 10 g, Schmelzpunkt 201 bis 2020C. Auf gleiche Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Semicarbazide folgende Triazolidine:11.4g l- (2-pyridyl) -4-phenyl-semicarbazide, 6 g diethyl carbonate, 6 g of sodium methylate and 150 ml of xylene are heated in an apparatus with condenser, stirring slowly to 13O 0 C. At about 100 0 C, the reaction mixture is viscous, and it starts distill over alcohol. When no more alcohol is distilled, the mixture is stirred for a further V2 hour at 130 ° C., allowed to cool, filtered and the solid reaction product is dissolved in water. The solution is extracted with ether, filtered with charcoal and adjusted to pH 6 with 2N hydrochloric acid. The triazolidine precipitates and is recrystallized from boiling alcohol. Yield 10 g, melting point 201 to 202 ° C. In the same way, using the corresponding semicarbazides, the following triazolidines are obtained:
l-(2-Pyridyl)-4-(2-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 183 0C (aus Alkohol);1- (2-pyridyl) -4- (2-methyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 183 ° C. (from alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(3-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 173 0C (aus Alkohol);1- (2-pyridyl) -4- (3-methyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, melting point 173 ° C. (from alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-(4-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 192 bis 193°C (aus Alkohol);1- (2-pyridyl) -4- (4-methyl-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, Melting point 192 to 193 ° C (from alcohol);
l-(2-Pyridyl)-4-[4-(3-methyl-butoxy)-phenyl]-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin, Schmelzpunkt 156 bis 157° C (aus verdünntem Alkohol).1- (2-pyridyl) -4- [4- (3-methyl-butoxy) -phenyl] -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine, Melting point 156 to 157 ° C (from dilute alcohol).
Beispiel 8 1 -(2-Pyridyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-l ,2,4-triazolidinExample 8 1 - (2-Pyridyl) -4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine
18,1 g l-(2-Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäure-äthylester und 12 g Phenylisocyanat werden 5 Stunden im Heizbad auf 180 bis 1900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt in 2 n-Natronlauge aufgenommen, unter Zusatz von Kohle filtriert und die Lösung mit Salzsäure auf pH 6 eingestellt, wobei das Triazolidin ausfällt. Schmelzpunkt 200 bis 2010C (aus verdünntem Alkohol).18.1 g of l- (2-pyridyl) hydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester and 12 g of phenyl isocyanate are heated for 5 hours in a heating bath at 180 to 190 0 C. After cooling, the reaction product is taken up in 2N sodium hydroxide solution, filtered with the addition of charcoal and the solution is adjusted to pH 6 with hydrochloric acid, the triazolidine precipitating out. Melting point 200 to 201 0 C (from dilute alcohol).
Dieselbe Verbindung erhält man unter sonst gleichen Bedingungen, wenn man an Stelle von Phenylisocyanat 16,5 g N-Phenyl-carbaminsäureäthylester verwendet.The same compound is obtained under otherwise identical conditions if one takes the place of Phenyl isocyanate 16.5 g of N-phenyl-carbamic acid ethyl ester used.
Beispiel 9 l-(2-Pyridyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-l ,2,4-triazolidinExample 9 1- (2-Pyridyl) -4-phenyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine
In eine Lösung von 18,1 g l-(2-Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäure-äthylester und 16,5 g N-Phenyl-carbaminsäure-äthylester in 200 ml Xylol trägt man unter Rühren 4,8 g Natriumhydrid ein. Dann erhitzt man 3 bis 4 Stunden zum Sieden, kühlt ab und saugt das ausgefallene Natriumsalz des Triazolidins ab. Es wird vorsichtig in Wasser eingetragen, die Lösung unter Zusatz von Kohle filtriert und das Reaktions-In a solution of 18.1 g of l- (2-pyridyl) hydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester and 16.5 g of N-phenylcarbamic acid ethyl ester in 200 ml of xylene are added Stir in 4.8 g of sodium hydride. The mixture is then heated to the boil for 3 to 4 hours, cooled and suctioned the precipitated sodium salt of triazolidine. The solution is carefully added to water filtered with the addition of charcoal and the reaction
3030th
3535
4040
4545
5°5 °
5555
fofo
produkt durch Neutralisieren ausgefällt. Schmelzpunkt 20O0C (aus verdünntem Alkohol).product precipitated by neutralization. Melting point 20O 0 C (from dilute alcohol).
Claims (1)
b) 2-Hydrazino-pyridin der Formel IIItreated with alkaline agents or heated in the absence of alkaline agents or
b) 2-hydrazino-pyridine of the formula III
c) Semicarbazide der Formeln IV und IVawith reactive Ν, Ν-dicarboxylic acid derivatives of amines of the formula R - NH2 or
c) Semicarbazides of the formulas IV and IVa
mit reaktionsfähigen N-Carbonsäurederi- IN
with reactive N-carboxylic acid derivatives
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- 1962-07-23 GB GB2830362A patent/GB1009195A/en not_active Expired
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