Verfahren zur Herstellung von Triazolidinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wertvollen Triazolidinen der Formel I
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worin R einen α
-Naphthyl-, ss-Naphthylrest oder den Rest
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bedeutet, worin R1, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoff atom, Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, Aralkyl- gruppe, deren Alkylenteil niedrigmolekular ist, Aryloxy- gruppe, Aralkoxygruppe, deren Alkylenteil niedrigmole kular ist, niedrigmolekulare Alkylmercaptogruppe, Aryl- mercaptogruppe, niedrigmolekulare Alkoxy-aryloxy- gruppe oder Acylgruppe, R4 und R5 Wasserstoff,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten; wobei im Falle, dass R1 bis R, Alkyl- oder Alkoxygruppen von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, R4 und R5 für Wasserstoff steht, und gegebe nenfalls ihren Salzen, indem man reaktionsfähige De rivate von Pyridylhydrazin-carbonsäuren der Formeln II und IIa
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mit reaktionsfähigen N-Carbonsäure-Derivaten von Aminen der Formel R-NH2 umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit organischen oder an organischen Säuren oder Basen in ihre Salze überführt.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen reaktionsfähige N-Carbonsäure- derivate z. B. folgender Amine in Betracht:
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Anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2,3- <SEP> oder <SEP> 4-chlor-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2,3- <SEP> oder <SEP> 4-Methyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2,3- <SEP> oder <SEP> 4-Fluor-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2-Äthyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-n-Octyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-n-Butyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-Isopropyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2,4-Dimethyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2,4,6-Trimethyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-Cyclohexyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2-(2-Methyl-cyclopentyl)-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2,3- <SEP> oder <SEP> 4-Phenyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-(Phenyl-äthyl)-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2,3- <SEP> oder <SEP> 4-Methoxy-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2,3- <SEP> oder <SEP> 4-Äthoxy-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-(2-Methyl-heptyloxy)-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-Chlor-2,5-dimethoxy-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-(Äthoxy-phenoxy)-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 4-Benzyloxy-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 3-Methyl-mercapto-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 2-Methoxy-4-phenyl-anilin-N-carbonsäure,
<tb> 1-Naphthyl-amin-N-carbonsäure-semicarbazid-l carbonsäure <SEP> und
<tb> 2-Naphthyl-amin-N-carbonsäure. Als Pyridyl-hydrazin-carbonsäuren, die den Formeln II und IIa entsprechen, seien z. B. die reaktionsfähigen Derivate der 1- oder 2-(2,3- oder 4-Pyridyl)-hydrazin-2- carbonsäure genannt.
Als reaktionsfähige Derivate von Pyridyl-hydrazin- carbonsäuren der Formeln II und IIa eignen sich insbe sondere deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phenolen sowie deren Amide. Als reaktionsfähige N-Carbonsäure-Derivate von Aminen kommen z. B. de ren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen oder Phe nolen, Amide, Halogenide in Frage. Ferner können auch die den Aminen zugrundeliegenden Isocyanate verwen det werden.
Die Ringschlussreaktionen von reaktionsfähigen Py ridyl-hydrazin-carbonsäurederivaten der Formel II und IIa mit reaktionsfähigen N-Carbonsäure-Derivaten von Aminen kann mit oder ohne alkalische Mittel und Lö- sungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen benötigt die Umsetzung erhöhte Re aktionstemperaturen, um eine ausreichende Reaktions geschwindigkeit zu erzielen. Als alkalische Mittel eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalialkoholate, -amide, -hy- dride, -hydroxyde oder -carbonate, die in katalytischen, stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss ange wendet werden können. Geeignete Lösungs- bzw. Ver dünnungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol und Äthanol.
Zur Isolierung der gewünschten Verbindungen löst man vorteilhaft das Reaktionsprodukt in Wasser oder wässrigen Alkalien, trennt Nebenprodukte durch Fil trieren oder Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln ab und fällt das Verfahrenserzeugnis durch Neutrali sieren aus. Es kann erforderlichenfalls, z. B. durch Um kristallisieren, weiter gereinigt werden.
Als reaktionsfähige Derivate von Pyridyl-hydrazin- carbonsäuren eignen sich insbesondere z. B. Pyridyl- hydrazin-carbonsäureester oder -amide. Die ersterwähn ten Pyridyl-hydrazin-carbonsäureester kann man z. B. darstellen, indem man in eine benzolische Lösung von äquimolaren Mengen Hydrazino-pyridin und Triäthyl- amin äquimolare Mengen Chlorameisensäureester ein trägt. Als Ester der Chlorameisensäure eignen sieh die niedrigmolekularen Alkyl- oder Phenylester. Nach Be endigung der exothermen Reaktion filtriert man heiss vom Triäthylamin-hydrochlorid ab.
Das Reaktionspro dukt kristallisiert entweder beim Abkühlen aus oder wird durch Einengen der Lösung gewonnen. Die er wähnten Pyridyl-hydrazin-carbonsäureamide lassen sich z. B. nach der Methode von Fargher und Furness [vgl. Journal of the Chemical Society (London) 107, Seite 691] herstellen.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen 1-Pyridyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine besitzen saure und basische Eigenschaften. Sie lassen sich des halb mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren in Salze überführen. Im Hinblick auf ihre Ver wendung als Heilmittel haben vor allem die Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, da sie in den meisten Fällen wasserlöslich sind, in Lösung einen physiologischen pH- Wert aufweisen und als solche kristalline, gut zu hand habende Verbindungen darstellen.
Die Alkalisalze erhält man z. B. beim Eindampfen wässriger oder alkoholischer Lösungen von äquimola- ren Mengen des Triazolidins und Alkalien oder durch Ausfällen der Salze aus alkoholischer Lösung mit Äther oder anderen Stoffen. Als Alkalien kommen z. B. in Betracht: Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, Ammoniak sowie organische Basen, wie Athanolamin, Di- oder Triätha- nolamin. Die Säureadditionssalze erhält man nach grundsätzlich gleichen Methoden. Als Säuren sind z. B. starke, physiologisch verträgliche anorganische oder or ganische Säuren geeignet.
Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie zeigen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, sind jedoch auch analgetisch und blutdrucksenkend wirksam.
In der folgenden Tabelle werden die im Ärosiltest an der Rattenpfote erhaltenen Prüfungsergebnisse bei Verwendung von erfindungsgemäss dargestelltem 1-(2 Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl)-3,5-dioxo- 1,2,4-triazolidin-Na (IV) und 1-(2-Pyridyl)-4-(2-me thoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-tri- azolidin-Na (V) den bekannten antiphlogistisch wirk samen Verbindungen Natriumsalicylat (I), Dimethyl aminophenyl-dimethyl-pyrazolon (II) und 1,2-Diphenyl- 4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Na (III) gegenüberge stellt.
Da die antiphlogistische Wirksamkeit bekanntlich in einer geringeren Schwellungszunahme der mit Ärosil behandelten Rattenpfote zum Ausdruck kommt, geht aus den Prüfwerten eindeutig die Überlegenheit der er- findungsgemäss dargestellten Verbindungen IV und V über die bekannten Antiphlogistica I und II hervor.
Die Tabelle zeigt weiterhin, dass die bekannte Ver bindung III, die das bisher wirksamste Antiphlogisticum darstellt, und die neuen Verbindungen IV und V hin sichtlich ihrer Wirkungsstärke etwa vergleichbar sind, obwohl auch hier aus den nach 3 bzw. 6 Stunden ge messenen Schwellungswerten noch eine etwas bessere Wirksamkeit der Verbindungen IV und V gegenüber der bekannten Verbindung III abzulesen ist. Entschei dend für die Überlegenheit der erfindungsgemäss dar gestellten Verbindungen IV und V über die bekannte Verbindung III ist jedoch ihre wesentlich bessere Ver träglichkeit. Die an der Maus ermittelte LD50 der be kannten Verbindung liegt bei 130 mg/kg, im Vergleich zu 400 mg/kg bzw. 290 mg/kg für die neuen Verbin dungen IV bzw. V.
Aus der Tabelle geht hervor, dass zur Erzielung eines etwa gleich starken antiphlogisti- schen Effektes bei Verwendung der Verbindungen III, IV und V von den Verfahrenserzeugnissen IV bzw. V nur etwa 1/2 bzw. 2/s der LDSO angewandt werden muss, wäh rend die erforderliche Dosis bei dem bekannten 1,2-Di- phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Na (III) über der LDSO liegt.
Der sich hieraus ergebende grössere therapeutische Index der Verfahrensprodukte stellt einen wesentlichen Fortschritt in der Therapie mit Anti- phlogistica dar.
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<I>Tabelle</I>
<tb> Präparat <SEP> Toxizität <SEP> Dosierung <SEP> Schwellungszunahme <SEP> der <SEP> Rattenpfote
<tb> (LD50; <SEP> i.v.; <SEP> mg/kg) <SEP> se;
<SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> 3 <SEP> Stunden <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> 24 <SEP> Stunden
<tb> I <SEP> Natriumsalicylat <SEP> 500 <SEP> 300 <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> II <SEP> Dimethylamino-phenyl-dimethyl-pyrazolon <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> II <SEP> 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin-Na <SEP> 130 <SEP> 150 <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 32
<tb> IV <SEP> 1-(2-Pyridyl)-4-(4-chlor-2,5-dimethoxy-phenyl) 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-Na <SEP> 400 <SEP> 200 <SEP> 13 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> V <SEP> 1-(2-Pyridyl)-4-(2-methoxy-4-phenylmercapto phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-Na <SEP> 290 <SEP> 200 <SEP> 8 <SEP> 19 <SEP> 34 Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze,
gegebenenfalls unter Bei mischung pharmazeutisch üblicher Hilfs- und Träger stoffe oral oder parenteral appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu de nen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Tra- ganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Der Wirkstoffgehalt pro Verabreichungseinheit beträgt 20 bis 500 mg.
<I>Beispiel 1</I> 1-(2-Pyridyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-triazolidin 18,1 g 1-(2-Pyridyl)-hydrazin-2-carbonsäure-äthyl- ester und 12 g Phenylisocyanat werden 5 Stunden im Heizbad auf 180 bis 190 C erhitzt. Nach dem Abküh len wird das Reaktionsprodukt in 2 n Natronlauge auf genommen, unter Zusatz von Kohle filtriert und die Lösung mit Salzsäure auf pH 6 eingestellt, wobei das Triazolidin ausfällt. Schmelzpunkt 200 bis 201 C (aus verdünntem Alkohol).
Dieselbe Verbindung erhält man unter sonst gleichen Bedingungen, wenn man anstelle von Phenylisocyanat 16,5g N-Phenyl-carbaminsäure-äthylester verwendet. <I>Beispiel 2</I> 1-(2-Pyridyl)-4-phenyl-3,5-dioxo-triazolidin In eine Lösung von 18,1 g 1-(2-Pyridyl)-hydrazin-2- carbonsäure-äthylester und 16,5g N-Phenyl-carbamin- säure-äthylester in 200 ml Xylol trägt man unter Rüh ren 4,8 g Natriumhydrid ein. Dann erhitzt man 3 bis 4 Stunden zum Sieden, kühlt ab und saugt das ausgefal lene Natriumsalz des Triazolidins ab. Es wird vorsichtig in Wasser eingetragen, die Lösung unter Zusatz von Kohle filtriert und das Reaktionsprodukt durch Neu tralisieren ausgefällt.
Schmelzpunkt 200 C (aus ver dünntem Alkohol).
Process for the preparation of triazolidines The present invention relates to a process for the preparation of new, therapeutically valuable triazolidines of the formula I
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wherein R is an?
-Naphthyl, ss-naphthyl radical or the rest
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means where R1, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, halogen atom, an alkyl or alkoxy group with up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms, an aryl group, an aralkyl group whose alkylene part is low molecular weight, aryloxy group, Aralkoxy group whose alkylene part is low molecular, low molecular alkyl mercapto group, aryl mercapto group, low molecular alkoxy-aryloxy group or acyl group, R4 and R5 hydrogen,
mean an alkyl or alkoxy group with up to 4 carbon atoms; where, in the event that R1 to R, represent alkyl or alkoxy groups of 5 to 8 carbon atoms, R4 and R5 represent hydrogen, and optionally their salts, by using reactive derivatives of pyridylhydrazine carboxylic acids of the formulas II and IIa
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with reactive N-carboxylic acid derivatives of amines of the formula R-NH2 and optionally converting the compounds obtained into their salts with organic or organic acids or bases.
The starting materials for the process according to the invention are reactive N-carboxylic acid derivatives such. B. the following amines into consideration:
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Aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2,3- <SEP> or <SEP> 4-chloro-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2,3- <SEP> or <SEP> 4-methyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2,3- <SEP> or <SEP> 4-fluoro-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2-ethyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4-n-octyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4-n-butyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4-isopropyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2,4-dimethyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2,4,6-trimethyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4-Cyclohexyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2- (2-methyl-cyclopentyl) -aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2,3- <SEP> or <SEP> 4-phenyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4- (phenyl-ethyl) -aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2,3- <SEP> or <SEP> 4-methoxy-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2,3- <SEP> or <SEP> 4-ethoxy-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4- (2-methyl-heptyloxy) -aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4-chloro-2,5-dimethoxy-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4- (ethoxy-phenoxy) -aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 4-Benzyloxy-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 3-methyl-mercapto-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 2-methoxy-4-phenyl-aniline-N-carboxylic acid,
<tb> 1-Naphthyl-amine-N-carboxylic acid-semicarbazid-1-carboxylic acid <SEP> and
<tb> 2-Naphthyl-amine-N-carboxylic acid. As pyridylhydrazine carboxylic acids corresponding to formulas II and IIa, z. B. called the reactive derivatives of 1- or 2- (2,3- or 4-pyridyl) hydrazine-2-carboxylic acid.
Particularly suitable reactive derivatives of pyridylhydrazine carboxylic acids of the formulas II and IIa are their esters with low molecular weight alcohols or phenols and their amides. As reactive N-carboxylic acid derivatives of amines, for. B. de ren esters with low molecular weight alcohols or phenols, amides, halides in question. Furthermore, the isocyanates on which the amines are based can also be used.
The ring closure reactions of reactive pyridylhydrazine carboxylic acid derivatives of the formula II and IIa with reactive N-carboxylic acid derivatives of amines can be carried out with or without alkaline agents and solvents or diluents. In general, the reaction requires elevated reaction temperatures in order to achieve a sufficient reaction rate. Suitable alkaline agents are, for. B. alkali or alkaline earth alcoholates, amides, hydrides, hydroxides or carbonates, which can be used in catalytic, stoichiometric amounts or in excess. Suitable solvents or United diluents are z. B. benzene, toluene, xylene and ethanol.
To isolate the desired compounds, it is advantageous to dissolve the reaction product in water or aqueous alkalis, separate by-products by filtration or extraction with organic solvents, and the process product is precipitated by neutralization. If necessary, e.g. B. by order to be further purified.
As reactive derivatives of pyridylhydrazine carboxylic acids are particularly suitable, for. B. Pyridyl hydrazine carboxylic acid esters or amides. The first mentioned pyridyl hydrazine carboxylic acid ester can be, for. B. represent by adding equimolar amounts of chloroformic acid ester to a benzene solution of equimolar amounts of hydrazino-pyridine and triethylamine. Suitable esters of chloroformic acid are the low molecular weight alkyl or phenyl esters. After the exothermic reaction has ended, hot triethylamine hydrochloride is filtered off.
The reaction product either crystallizes out on cooling or is obtained by concentrating the solution. The he mentioned pyridyl hydrazine carboxamides can be z. B. according to the method of Fargher and Furness [cf. Journal of the Chemical Society (London) 107, page 691].
The 1-pyridyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidines obtainable by the process according to the invention have acidic and basic properties. They can therefore be converted into salts with organic or inorganic bases or acids. With regard to their use as remedies, the alkali and alkaline earth salts are of particular importance, since in most cases they are water-soluble, have a physiological pH value in solution and, as such, are crystalline, easy-to-handle compounds.
The alkali salts are obtained z. B. when evaporating aqueous or alcoholic solutions of equimolar amounts of triazolidine and alkalis or by precipitating the salts from alcoholic solution with ether or other substances. As alkalis z. B. possible: sodium, potassium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates or bicarbonates, ammonia and organic bases such as ethanolamine, di- or triethanolamine. The acid addition salts are obtained by basically the same methods. As acids are z. B. strong, physiologically compatible inorganic or organic acids are suitable.
The process products are valuable remedies. In particular, they show anti-inflammatory properties, but are also effective in analgesic and blood pressure lowering.
The following table shows the test results obtained in the aerosil test on the rat paw when using 1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -3,5-dioxo-1,2, prepared according to the invention , 4-triazolidine-Na (IV) and 1- (2-pyridyl) -4- (2-methoxy-4-phenyl-mercapto-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine -Na (V) the well-known anti-inflammatory compounds sodium salicylate (I), dimethyl aminophenyl-dimethyl-pyrazolone (II) and 1,2-diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine-Na (III) juxtaposed.
Since the anti-inflammatory effectiveness is known to be expressed in a smaller increase in swelling of the rat paw treated with Arosil, the test values clearly show the superiority of the compounds IV and V presented according to the invention over the known anti-inflammatory drugs I and II.
The table also shows that the known compound III, which is the most effective antiphlogisticum to date, and the new compounds IV and V are roughly comparable in terms of their potency, although here too there are still swelling values measured after 3 and 6 hours somewhat better effectiveness of the compounds IV and V compared to the known compound III can be seen. The decisive factor for the superiority of the compounds IV and V according to the invention over the known compound III, however, is their significantly better tolerability. The LD50 of the known compound determined on the mouse is 130 mg / kg, compared to 400 mg / kg and 290 mg / kg for the new compounds IV and V.
The table shows that to achieve an approximately equally strong anti-inflammatory effect when using the compounds III, IV and V of the process products IV and V, only about 1/2 or 2 / s of the LDSO has to be used, respectively rend the dose required for the known 1,2-diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine-Na (III) is above the LDSO.
The resulting larger therapeutic index of the process products represents a significant advance in therapy with antiphlogistics.
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<I> table </I>
<tb> Preparation <SEP> Toxicity <SEP> Dosage <SEP> Increase in swelling <SEP> of the <SEP> rat paw
<tb> (LD50; <SEP> i.v .; <SEP> mg / kg) <SEP> se;
<SEP> mg / kg <SEP> in <SEP>% <SEP> after
<tb> 3 <SEP> hours <SEP> 6 <SEP> hours <SEP> 24 <SEP> hours
<tb> I <SEP> sodium salicylate <SEP> 500 <SEP> 300 <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> II <SEP> dimethylaminophenyl-dimethyl-pyrazolone <SEP> 160 <SEP> 100 <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> II <SEP> 1,2-diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine-Na <SEP> 130 <SEP> 150 <SEP> 10 <SEP> 28 <SEP> 32
<tb> IV <SEP> 1- (2-pyridyl) -4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-Na <SEP> 400 < SEP> 200 <SEP> 13 <SEP> 24 <SEP> 36
<tb> V <SEP> 1- (2-pyridyl) -4- (2-methoxy-4-phenylmercapto-phenyl) -3,5-dioxo-1,2,4-triazolidine-Na <SEP> 290 <SEP> 200 <SEP> 8 <SEP> 19 <SEP> 34 The process products can be used as such or in the form of corresponding salts,
if appropriate with a mixture of pharmaceutically customary auxiliaries and carriers, substances can be administered orally or parenterally. In the case of oral administration, the preferred dosage forms are tablets or dragees, into which the process products are processed as active ingredients with the usual carrier substances, such as lactose, starch, tragacanth and magnesium stearate. The active ingredient content per administration unit is 20 to 500 mg.
<I> Example 1 </I> 1- (2-pyridyl) -4-phenyl-3,5-dioxo-triazolidine 18.1 g of 1- (2-pyridyl) hydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester and 12 g of phenyl isocyanate are heated to 180 to 190 ° C. in a heating bath for 5 hours. After cooling, the reaction product is taken up in 2N sodium hydroxide solution, filtered with the addition of charcoal and the solution is adjusted to pH 6 with hydrochloric acid, the triazolidine precipitating. Melting point 200 to 201 C (from dilute alcohol).
The same compound is obtained under otherwise identical conditions if 16.5 g of N-phenyl-carbamic acid ethyl ester are used instead of phenyl isocyanate. <I> Example 2 </I> 1- (2-pyridyl) -4-phenyl-3,5-dioxo-triazolidine In a solution of 18.1 g 1- (2-pyridyl) -hydrazine-2-carboxylic acid ethyl ester and 16.5 g of N-phenylcarbamic acid ethyl ester in 200 ml of xylene are added to 4.8 g of sodium hydride with stirring. The mixture is then heated to the boil for 3 to 4 hours, cooled and the precipitated sodium salt of triazolidine is filtered off with suction. It is carefully introduced into water, the solution is filtered with the addition of charcoal and the reaction product is precipitated by neutralization.
Melting point 200 C (from diluted alcohol).