DE1177287B - Process for the manufacture of vaccines against poliomyelitis - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Impfstoffen gegen Poliomyelitis Es ist bekannt, zur Vorbeugung gegen die paralytische Poliomyelitis einen wäßrigen Impfstoff zu injizieren, der abgetötete, aber antigene Poliomyelitisviren der Typen I, II und III enthält. Wesentlich ist dabei, daß der Impfstoff nicht nur zur Zeit der Herstellung und Verpackung, sondern auch zur Zeit seiner Verabfolgung steril, d. h. frei von verunreinigenden Bakterien, Schimmelpilzen und Fungi ist. Man hat bereits versucht, dafür zu sorgen, daß der Poliomyelitisvirus-Impfstoff frei von verunreinigenden Bakterien, Schimmelpilzen und Fungi ist und auch bleibt, und zwar durch Zusatz eines Konservierungsmittels, wie Thimerosal, das ist Natriumäthylmercurithiosalicylat, oder Benzäthoniumchlorid, das ist Benzyldimethylf [2- (p-1, 1, 3, 3-tetramethylbutylphenoxy)-äthoxy]-äthyle-ammoniumchlorid-monohydrat0 ; der Zusatz der letzteren Verbindung ist in der USA.-Patentschrift 2 793 160 beschrieben. Leider ist Thimerosal mit dem Poliomyelitis-Impfstoff nicht verträglich, da es dazu führt, daß dieser Impfstoff seine Wirksamkeit verliert.Method of making vaccines against poliomyelitis It is known to prevent paralytic poliomyelitis an aqueous vaccine to inject the killed but antigenic poliomyelitis virus types I, II and III contains. It is essential that the vaccine not only at the time of Manufacture and packaging, but also sterile at the time of its administration, d. H. is free from contaminating bacteria, molds and fungi. One already has tries to keep the polio virus vaccine free of contaminants Bacteria, mold and fungi is and will remain, by adding one Preservative, such as thimerosal, which is sodium ethyl mercurithiosalicylate, or benzethonium chloride, that is benzyldimethylf [2- (p-1, 1, 3, 3-tetramethylbutylphenoxy) ethoxy] ethyl ammonium chloride monohydrate0 ; the addition of the latter compound is described in U.S. Patent 2,793,160. Unfortunately, Thimerosal is not compatible with the poliomyelitis vaccine because it is causes this vaccine to lose its effectiveness.
Die Erfindung bezweckt die Schaffung eines Impfstoffes, welcher nicht nur zur Zeit seiner Verabfolgung frei von Verunreinigungen ist, sondern auch seine antigene Wirkung unter normalen Lagerungsbedingungen für eine beträchtliche Zeitdauer behält. The invention aims to provide a vaccine which does not is free from impurities only at the time of its administration, but also his antigenic activity under normal storage conditions for a considerable period of time retains.
Benzäthoniumchlorid beeinträchtigt die Wirksamkeit von Poliomyelitis-Impfstoff viel weniger stark als Thimerosal ; die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Konservierungsmittel vorzuschlagen, welches sämtliche Vorteile des Benzäthoniumchlorids besitzt und in einigen Fällen sogar eine weniger nachteilige Wirkung auf die antigene Wirksamkeit des Poliomyelitis-Impfstoffs hat. Benzethonium Chloride Impairs Poliomyelitis Vaccine Effectiveness much less potent than thimerosal; the object of the invention is to provide a To propose preservatives that take full advantage of the benzethonium chloride and in some cases even less deleterious effect on the antigens Poliomyelitis Vaccine Effectiveness.
Dies wird erfindungsgemäß erreicht, und die obenerwähnten Schwierigkeiten, die sich bei Poliomyelitis-Impfstoffen zeigen, werden überwunden, indem Benzylalkohol zu einem » abgetöteten « Poliomyelitis-Impfstoff, d. h. zu einer wäßrigen Lösung, die nichtinfektiöse, aber antigene Poliomyelitisviren enthält, oder zu einem Impfstoff zugesetzt wird, der außer Poliomyelitisantigen noch Diphtherie-, Tetanus-und bzw. oder Keuchhustenantigen enthält. Benzylalkohol wird zu einem wäßrigen, abgetöteten Poliomyelitis-Impfstoff in einer Konzentration imBereichvonO, 5bis 2, OVolumprozent, vorzugsweise von 0, 5 bis 0, 9 Volumprozent, zugesetzt. Vorzugsweise wird der Benzylalkohol zu dem wäßrigen, abgetötete Poliomyelitisviren enthaltenden Impfstoff langsam unter wirksamem Rühren zugesetzt, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0, 5 bis 0, 9 Volumprozent. This is achieved according to the invention, and the above-mentioned difficulties that show up with poliomyelitis vaccines are overcome by benzyl alcohol to a "killed" poliomyelitis vaccine, d. H. to an aqueous solution, which contains non-infectious but antigenic poliomyelitis virus, or to a vaccine is added, which in addition to poliomyelitis antigen also diphtheria, tetanus and resp. or contains whooping cough antigen. Benzyl alcohol turns into an aqueous, killed Poliomyelitis vaccine at a concentration in the range of 0.5 to 2.0 percent by volume, preferably from 0.5 to 0.9 percent by volume, added. Preferably the benzyl alcohol to the aqueous vaccine containing killed poliomyelitis viruses added to effective stirring, preferably in an amount of about 0.5 to 0.9 percent by volume.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte verwendeten wäßrigen, abgetötete Poliomyelitis- viren enthaltenden Impfstoffe können jeden beliebigen oder sämtliche verschiedenen Typen des Poliomyelitisvirus enthalten. Die bevorzugten Impfstoffe sind diejenigen, die Poliomyelitisviren der Typen I, II und III enthalten. Besonders geeignete Impfstoffe sind diejenigen, die einen verhältnismäßig niedrigen Proteingehalt haben, vorzugsweise diejenigen, die weniger als etwa 18 bis 20y/ccm an Proteinstickstoff enthalten. The aqueous, killed poliomyelitis Vaccines containing viruses can be any or contain all of the different types of poliomyelitis virus. The preferred Vaccines are those that contain poliomyelitis virus types I, II, and III. Particularly suitable vaccines are those that have a relatively low level Protein contents, preferably those less than about 18-20 y / cc contain protein nitrogen.
Solche Impfstoffe können auf verschiedene Weise hergestellt werden ; z. B. kann man maceriertes Affengewebe trypsinisieren, um das Außengewebe zu entfernen, die restlichen Zellen sich vermehren lassen, das Medium mit Poliomyelitisvirus beimpfen, das Gemisch bebrüten, die Flüssigkeit ernten und das lebende Virus durch Behandlung mit Formaldehyd, ultravioletten Strahlen oder auf andere geeignete Weise inaktivieren. Gegebenenfalls kann man auch Impfstoffe verwenden, die unter Fortlassung der Trypsinisierung hergestellt sind ; in diesem Falle kann jedoch der Proteingehalt des Impfstoffes zu hoch sein ; er muß daher vor der Benutzung durch Analyse bestimmt werden. Bei der Herstellung von gemischten Impfstoffen, d. h. Impfstoffen, die mehr als einen Typ des Poliomyelitisvirus enthalten, ist es üblich, die geernteten Flüssigkeiten, die die verschiedenen Virustypen enthalten, nach der Inaktivierung miteinander zu mischen ; das Mischen kann jedoch auch vor der Inaktivierung erfolgen.Such vaccines can be made in a number of ways ; z. B. one can trypsinize macerated monkey tissue to remove the outer tissue, allow the remaining cells to multiply, inoculate the medium with poliomyelitis virus, incubate the mixture, harvest the liquid and treat the live virus inactivate with formaldehyde, ultraviolet rays or any other suitable means. If necessary, one can also use vaccines that omit the trypsinization are made; in this case, however, the protein content of the vaccine to be too high; it must therefore be determined by analysis before use. at the manufacture of mixed vaccines, d. H. Vaccines that have more than one Containing type of poliomyelitis virus, it is common to use the harvested fluids, which contain the different virus types, after inactivation with each other Mix ; however, mixing can also take place before inactivation.
Die Erfindung ist nicht nur auf Poliomyelitis-Impfstoffe anwendbar, die Viren der Typen I, II oder III enthalten, sondern auch auf Kombinationen beliebiger dieser Viren mit anderen Bestandteilen, z. B. Diphtherietoxoid, Tetanustoxoid, durch Wärmebehandlung entgiftete Keuchhustenorganismen oder Fraktionen derselben. Die Verwendung kombinierter Diphtherie-, Keuchhusten-und Tetanusantigene ist an sich bekannt, und die Wirksamkeit solcher Kombinationen in der Kinderheilkunde ist in der Literatur beschrieben. The invention is not only applicable to poliomyelitis vaccines, which contain viruses of types I, II or III, but also on combinations of any these viruses with other components, e.g. B. Diphtheria toxoid, tetanus toxoid by Heat treatment detoxified whooping cough organisms or fractions the same. The use of combined diphtheria, whooping cough and tetanus antigens is known per se, and the effectiveness of such combinations in pediatrics is described in the literature.
Bisher wurden die kombinierten Diphtherie-, Keuchhusten-und Tetanusantigene üblicherweise durch Zusatz von Thimerosal im Mengenverhältnis von etwa 1 : 10000 haltbar gemacht.So far, the combined diphtheria, whooping cough and tetanus antigens have been used usually by adding thimerosal in a proportion of about 1: 10,000 made durable.
Besondere Beispiele für Impfstoffe, die das erfindungsgemäße Konservierungsmittel enthalten, sind in den nachstehenden Tabellen angegeben. In jeder Tabelle ist die Menge des Poliomyelitis-Impfstoffs in Kubikzentimetern Salk-Impfstoff angegeben. Jeder Kubikzentimeter enthält 0, 035 bis 0, 35 y Poliomyelitisvirus des Typs 1, 0, 01 bis 0, 1 y Poliomyelitisvirus des Typs II und 0, 01 bis 0,1 γ Poliomyelitisvirus des Typs 111. Specific examples of vaccines containing the preservative of the invention are given in the tables below. In every table is the Amount of poliomyelitis vaccine given in cubic centimeters of Salk vaccine. Each cubic centimeter contains 0.035 to 0.35 y type 1 poliomyelitis virus, 0.01 to 0.1 y type II poliomyelitis virus and 0.01 to 0.1 y poliomyelitis virus of type 111.
Beispiele I bis 5 (Dosierungseinheit 0, 5 ccm ; Gesamthumandosis
1, 5 ccm)
** Vgl. National Institutes of Health: »Minimum Requirements«; Pertussls Vaccine (Bethesda, Md.), First Revision vom 31. 10. ** See National Institutes of Health: "Minimum Requirements"; Pertussls Vaccine (Bethesda, Md.), First Revision, Oct. 31.
1952 mit Änderungen vom 3. 7. 1953 und 2. 10. 1956, Abschnitt 2.2.1952 with amendments of July 3, 1953 and October 2, 1956, section 2.2.
Beispiele 6 bis 10 (Dosierungseinheit I ccm ; Gesamthumandosis 3
ccm)
** Beispiele 11 bis 16
Beispiele 17 bis 23
Beispiel 24 Proben von Poliomyelitis-Impfstoff wurden mit 0, 5 Volumprozent
Benzylalkohol haltbar gemacht und auf ihre Beständigkeit nach 7 Tage langer Alterung
bei 37°C untersucht. Zu diesem Zwecke wurden die Impfstoffproben zunächst 7 Tage
bei 37°C aufbewahrt und dann an Hühnern auf antigene Wirksamkeit gegen Poliomyelitis
geprüft. 0, 5 ccm reiner (unverdünnter) Impfstoff wurden den Hühnern intramuskulär
injiziert, und die gleiche Behandlung wurde 14 Tage später wiederholt. Am 21. Tag
wurde allen Hühnern Blut entnommen, und der Test wurde noch viermal wiederholt (Teil
A bis D der nachstehenden Tabelle). Alle Seren wurden nach der metabolischen Hemmungsmethode
(vgl. S a l k und Mitarbeiter, American Journal of Hygiene, 60 [1954], S. 214 bis230)
bei einer Verdünnung von 1 : 8 auf ihre Wirksamkeit gegen eine Infektionsdosis mit
den drei Typen des Poliomyelitisvirus untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden
Tabelle zusammengefaßt.
Aus den obigen Werten ergibt sich, daß der Zusatz von Benzylalkohol die Wirksamkeit des Poliomyelitisantigens nicht beeinträchtigt. From the above values it can be seen that the addition of benzyl alcohol does not affect the effectiveness of the poliomyelitis antigen.
Beispiel 25 Proben von Poliomyelitis-Impfstoff wurden mit 0, 5 Volumprozent Benzylalkohol konserviert und nach 6monatiger Alterung bei 2 bis 5°C auf ihre Beständigkeit untersucht. Zu diesem Zwecke wurde eine Wirksamkeitsprüfung bei Affen ausgeführt (vgl. National Institutes of Health, Minimum Requirements : Poliomyelitis Virus, Bethesda, Md., First Revision, 12. April 1955), wobei die mit Benzylalkohol konservierten Impfstoffproben nach 6monatiger Lagerung bei 2 bis 5 ° C auf ihre Wirksamkeit gegen Poliomyelitis bei Affen geprüft wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, die die Wirksamkeiten eines jeden der drei Typen des Poliomyelitisvirus nach 6monatiger Alterung bei 2 bis 5°C nach Zusatz von Benzylalkohol im Vergleich mit der anfänglichen Wirksamkeit der Viren nach Zusatz von Benzylalkohol angibt. Example 25 Samples of poliomyelitis vaccine were 0.5 volume percent Benzyl alcohol is preserved and after 6 months of aging at 2 to 5 ° C for its resistance examined. For this purpose, an efficacy test was carried out in monkeys (see National Institutes of Health, Minimum Requirements: Poliomyelitis Virus, Bethesda, Md., First Revision, April 12 1955), the ones preserved with benzyl alcohol Vaccine samples after 6 months of storage at 2 to 5 ° C for effectiveness against Poliomyelitis in monkeys were examined. The results are in the table below compiled the efficacies of each of the three types of polio virus after 6 months of aging at 2 to 5 ° C after the addition of benzyl alcohol in comparison indicating the initial effectiveness of the viruses after the addition of benzyl alcohol.
Ergebnisse der Wirksamkeitsprüfung von nach Zusatz von Benzylalkohol
6 Monate gelagerten Impfstoffen bei Affen ; Verhältnis der Serumtiter der untersuchten
Affen zu NIH-Bezugsantiserum II A3*
Aus der obigen Tabelle ergibt sich z. B., daß der aus Poliomyelitisvirus Typ I hergestellte und mit Benzylalkohol konservierte Impfstoff anfänglich doppelt so wirksam und nach 6monatiger Alterung immer noch 1, 51mal so wirksam ist wie das amtliche Bezugsantiserum NIH-11 A 3. From the table above, z. B. that from poliomyelitis virus Type I vaccine prepared and preserved with benzyl alcohol initially double as effective and after 6 months of aging still 1.51 times as effective as that official reference antiserum NIH-11 A 3.
Beispiel 26 In diesem Beispiel wurde die Haltbarkeit des mit Benzylalkohol versetzten Poliomyelitis-Impfstoffs an seiner Wirksamkeit bei Hühnern geprüft. Proben des Impfstoffs mit einem Gehalt von 0, 5 Volumprozent Benzylalkohol wurden 6 Monate bei 2 bis 5°C aufbewahrt und dann auf ihre Wirksamkeit gegen Poliomyelitis bei Hühnern untersucht. An Gruppen von je acht Hühnern wurde der Impfstoff durch intramuskuläre Injektion von je 1 ccm in den Verdünnungen 1 : 3, 1 : 30 bzw. 1 : 300 an einem bestimmten Tag und 14 Tage später verabfolgt. Am 21. Tag wurde sämtlichen Hühnern Blut entnommen. Example 26 In this example, the shelf life of the benzyl alcohol spiked poliomyelitis vaccine was tested for effectiveness in chickens. rehearse of the vaccine containing 0, 5 percent by volume benzyl alcohol were 6 months stored at 2 to 5 ° C and then checked for effectiveness against poliomyelitis in chickens examined. The vaccine was administered intramuscularly to groups of eight chickens each Injection of 1 ccm each in the dilutions 1: 3, 1: 30 or 1: 300 on a specific one Administered day and 14 days later. Blood was drawn from all chickens on day 21.
Der Test wurde in vier darauffolgenden Wochen wiederholt. Alle Seren
wurden nach der metabolischen Hemmungsmethode (S a I k und Mitarbeiter, a. a. O.)
bei einer Verdünnung von 1 : 8 auf ihre Wirksamkeit gegen eine Infektionsdosis mit
den drei Typen des Poliomyelitisvirus untersucht. Die Analysen wurden sowohl an
den anfänglichen Proben als auch an den 6 Monate gelagerten Proben im Vergleich
mit NIH2A-Bezugsimpfstoff*) ausgeführt. Die Untersuchungen wurden nach der von E.
A. T i m m, E. Z. R o p e und R. W. M c L e a n Jr. in » General Immunology «, Bd.
80, S. 407 bis 414 (1958), beschriebenen Methode durchgeführt. Die Ergebnisse waren
die folgenden :
Wirksamkeit von nach Zusatz von Benzylalkohol 6
Monate gelagerten Impfstoffen bei Hühnern ; Verhältnis von untersuchtem Impfstoff
zu NIH 2A-Bezugsimpfstoff*
Beispiel 27 Ähnliche Untersuchungen werden mit Benzylalkohol im Vergleich mit Benzäthoniumchlorid durchgeführt. Example 27 Similar studies are compared with benzyl alcohol carried out with benzethonium chloride.
Die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit bei Affen sind in der nächsten Tabelle zusammengestellt.The results for efficacy in monkeys are in the next Table compiled.
Wirksamkeit von 6 Monate gelagerten Impfstoffen bei Affen ; Verhältnis
der Serumtiter der untersuchten Affen zu NIH-Bezugsantiserum It A3*
Beispiel 28 Ähnlich dem vorhergehenden Beispiel wurde die Wirksamkeit der 6 Monate gelagerten Impfstoffe auf Hühner untersucht, wobei ein Zusatz von 0, 5 Volumprozent Benzylalkohol mit einem Zusatz von 1/40000 Gewichtsteile Benzäthoniumchlorid verglichen wurde. Example 28 The effectiveness was similar to the previous example of the vaccines stored for 6 months Chickens examined, with an addition of 0, 5 percent by volume of benzyl alcohol with an addition of 1/40000 parts by weight of benzethonium chloride was compared.
Wirksamkeit von 6 Monate gelagerten Impfstoffen auf Hühner ; Verhältnis
von untersuchtem Impfstoff zu NIH 2A-Bezugsimpfstoff*)
Aus den obigen Beispielen ergibt sich, daß die Wirksamkeit des Virus des Typs I bei Hühnern in allenFällen mit Benzylalkohol alsKonservierungsmittel größer war als mit Benzäthoniumchlorid. Das gleiche gilt im allgemeinen für die Poliomyelitisviren der Typen II und III, obwohl in einem Falle gleiche Werte erhalten wurden und in zwei anderen Fallen, und zwar bei den Wirksamkeitsergebnissen bei Hühnern beim Poliomyelitisvirus des Typs II, Ansatz 1, und beim Poliomyelitisvirus des Typs III, Ansatz 2, das Benzäthoniumchlorid eine weniger nachteilige Wirkung zu haben schien. From the above examples it can be seen that the effectiveness of the virus Type I in chickens in all cases with benzyl alcohol as preservative was greater than with benzethonium chloride. The same is generally true of the Poliomyelitis viruses of types II and III, although in one case they received the same values and in two other cases, namely in the efficacy results Chickens for poliomyelitis virus type II, batch 1, and for poliomyelitis virus of type III, batch 2, the benzethonium chloride has a less adverse effect seemed to have.
Wie sich aus den obigen Tabellen ergibt, behalten die erfindungsgemäß mit Benzylalkohol versetzten Impfstoffe bei Konzentrationen von 0, 5 bis 0, 9Volumprozent ihre Wirksamkeit in bezug auf alle drei Typen des Poliomyelitisvirus 6 Monate lang bei der Lagerung bei 2 bis 5~ C und 7 Tage lang bei der Lagerung bei 37°C. Die Kontrollproben behielten unter den gleichen Lagerungsbedingungen ebenfalls ihre Wirksamkeit, waren aber empfänglich gegen Verunreinigung durch Schimmelpilze und Fungi. As can be seen from the tables above, keep the according to the invention Benzyl alcohol-added vaccines at concentrations of 0.5 to 0.9 percent by volume their effectiveness on all three types of poliomyelitis virus for 6 months in the Store at 2 to 5 ~ C and for 7 days when stored at 37 ° C. The control samples also retained their effectiveness under the same storage conditions but susceptible to contamination by mold and fungi.
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Country | Link |
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DE (1) | DE1177287B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3442369A1 (en) * | 1984-04-20 | 1985-11-07 | Frieder Karl 8073 Kösching Kempe | METHOD FOR REDUCING PAIN |
-
1961
- 1961-03-07 DE DEM48288A patent/DE1177287B/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE3442369A1 (en) * | 1984-04-20 | 1985-11-07 | Frieder Karl 8073 Kösching Kempe | METHOD FOR REDUCING PAIN |
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