Verb wahren Herstellung von Xanthon-3-oxyessigsäurealkylestern Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Xanthon-3-oxyessigsäurealkylestern
der allgemeinen Formel
in der R einen Alkylrest bedeutet.Verb true Production of xanthone-3-oxyacetic acid alkyl esters The invention relates to a process for the production of xanthone-3-oxyacetic acid alkyl esters of the general formula in which R is an alkyl radical.
Diese neuen Verbindungen besitzen eine starke gefäßerweiternde Wirkung,
insbesondere auf die Coronargefäße. Wie in Vergleichsversuchen festgestellt wurde,
sind sie in dieser Hinsicht dem Papaverin und dem Khellin bei der Behandlung von
Coronarspasmen eindeutig überlegen. These new compounds have a powerful vasodilator effect,
especially on the coronary vessels. As was found in comparative tests,
they are in this regard the Papaverine and the Khelline in treating
Coronary spasms clearly superior.
Eine vergleichende Prüfung zwischen dem erfindungsgemäß hergestellten
Xanthon-3-oxyessigsäureäthylester und dem aus dem Journal of the Chemical Society
(London), 1956, S. 2142, bekannten Xanthon-1 -oxyessigsäureäthylester bezüglich
der coronarerweiternden Wirkung nach der Methode von Kadatz, Arzneimittelforschung,
1959, S. 39, ergab, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung bei einer Dosierung
von 50 y/kg bei Hunden eine Coronargefäßerweiterung von 94 °/0 für 3 Minuten zeigte,
während mit dem bekannten Produkt keine sichere Wirkung feststellbar war. A comparative test between the one produced according to the invention
Xanthone-3-oxyacetic acid ethyl ester and that from the Journal of the Chemical Society
(London), 1956, p. 2142, known xanthone-1 -oxyacetic acid ethyl ester with respect to
the coronary expanding effect according to the method of Kadatz, drug research,
1959, p. 39, showed that the compound prepared according to the invention with one dosage
of 50 y / kg in dogs showed coronary vasodilation of 94 ° / 0 for 3 minutes,
while with the known product no reliable effect could be determined.
Im Vergleich zu Papaverin und Khellin zeichnet sich der Xanthon-3-oxyessigsäureäthylester
durch eine bedeutend geringere Toxizität aus. Bei intraperitonealer Injektion an
Mäusen wurden folgende Toxizitätswerte erhalten: DLóo Papaverin ..... 0,24 g/kg
Khellin . ...... 0,155 g/kg Xanthon-3-oxyessigsäureäthylester 0,9 g/kg Obwohl zur
Erzielung gleicher gefäßerweiternder Wirkungen die doppelte Menge des Xanthon-3-oxyessigsäureäthylesters
gegenüber Papaverin und die gleiche Menge gegenüber Khellin erforderlich ist, ergibt
sich auf Grund der Toxizitätsunterschiede eine etwa doppelt so große therapeutische
Breite für den Xanthon-3-oxyessigsäureäthylester im Vergleich zum Papaverin und
eine etwa sechsfache therapeutische Breite im Vergleich zum Khellin. Außerdem ist
die Wirkungsdauer der gleich wirksamen Dosen beim Xanthon-3-oxyessigsäureäthylester
nahezu doppelt so
lange wie beim Papaverin und um etwa 10°/0 länger als beim Khellin.
Ferner bewirkt der Xanthon-3-oxyessigsäureäthylester in gleich wirksamer Dosierung
eine viel geringere Blutdrucksenkung als Papaverin und Khellin (8 mm Hg gegenüber
33 bzw. 16 mm Hg). Compared to papaverine and khelline, xanthone-3-oxyacetic acid ethyl ester stands out
by a significantly lower toxicity. With intraperitoneal injection on
The following toxicity values were obtained in mice: DLóo papaverine ..... 0.24 g / kg
Khellin. ...... 0.155 g / kg xanthone-3-oxyacetic acid ethyl ester 0.9 g / kg Although for
Double the amount of xanthone-3-oxyacetic acid ethyl ester to achieve the same vasodilating effects
to papaverine and the same amount to khelline is required
Due to the differences in toxicity, the therapeutic one is about twice as large
Width for the xanthone-3-oxyacetic acid ethyl ester compared to papaverine and
about six times the therapeutic range compared to khellin. Also is
the duration of action of the equally effective doses for ethyl xanthone-3-oxyacetate
almost twice as much
long as with papaverine and about 10% longer than with khelline.
Furthermore, the xanthone-3-oxyacetic acid ethyl ester has an equally effective dosage
a much smaller reduction in blood pressure than papaverine and khelline (8 mm Hg as opposed to
33 or 16 mm Hg).
Die Herstellung der Xanthon-3-oxyessigsäurealkylester der oben angegebenen
allgemeinen Formel erfolgt dadurch, daß man 3-Oxyxanthon in an sich bekannter Weise
mit Halogenessigsäureestern der Formel Hal CH2 - COOR, in der Hal ein Halogenatom
darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. The preparation of the xanthone-3-oxyacetic acid alkyl esters of the above
general formula is made by using 3-oxyxanthone in a manner known per se
with haloacetic acid esters of the formula Hal CH2 - COOR, in which Hal is a halogen atom
represents and R has the meaning given above.
Beispiel Eine Mischung aus 8,5 g 3-Oxyxanthon, 7,5 g Bromessigsäureäthylester,
3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 200 ccm Aceton wird 12 Stunden unter Rühren
am Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das erhaltene Reaktionsgemisch erkalten, saugt
vom ausgeschiedenen Kaliumbromid ab und wäscht mit Aceton nach. Die vereinigten
Filtrate werden bis zur Trockne abgedunstet, der verbleibende Rückstand wird mehrmals
mit Wasser verrieben, jeweils abgesaugt und schließlich im Vakuumtrockenschrank
getrocknet. Anschließend wird der erhaltene Rückstand aus Alkohol umkristallisiert.
Es werden 9,5 g Xanthon-3-oxyessigsäureäthylester vom F. 122 bis 124"C erhalten. Example A mixture of 8.5 g of 3-oxyxanthone, 7.5 g of ethyl bromoacetate,
3 g of anhydrous potassium carbonate and 200 ccm of acetone are stirred for 12 hours
heated to reflux. The reaction mixture obtained is then allowed to cool, and suction is applied
of the precipitated potassium bromide and washes with acetone. The United
Filtrates are evaporated to dryness, the remaining residue is several times
rubbed with water, vacuumed off and finally in a vacuum drying cabinet
dried. The residue obtained is then recrystallized from alcohol.
9.5 g of ethyl xanthone-3-oxyacetate with a melting point of 122 to 124 ° C. are obtained.
In der gleichen Weise werden bei Verwendung der entsprechenden Halogenessigsäurealkylester
an Stelle
von Bromessigsäureäthylester die folgenden Xanthon 3-oxyessigsäureester
erhalten: Xanthon-3-oxyessigsäure-n-butylester, F. 102 bis 1040C; Xanthon-3-oxyessigsäure-i-propylester,
F. 126 bis 127°C, Xanthon-3-oxyessigsäure-n-propylester, F. 116"C; Xanthon-3-oxyessigsäure-sec.butylester,
F. 107 bis 108°C. In the same way when using the corresponding alkyl haloacetate
instead of
of ethyl bromoacetate the following xanthone 3-oxyacetic acid ester
obtained: xanthone-3-oxyacetic acid n-butyl ester, m.p. 102 to 1040 ° C; I-propyl xanthone-3-oxyacetate,
M.p. 126 to 127 ° C, xanthone-3-oxyacetic acid n-propyl ester, M.p. 116 "C; xanthone-3-oxyacetic acid sec.butyl ester,
M.p. 107-108 ° C.