DE1162382B

DE1162382B - Process for the preparation of thioxanthene derivatives

Info

Publication number: DE1162382B
Application number: DEK37374A
Authority: DE
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1958-04-02
Filing date: 1959-03-31
Publication date: 1964-02-06

Description

Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thioxanthenderivaten der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet bzw. deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Thioxanthenol der allgemeinen Formel in Gegenwart einer organischen Base als Katalysator und in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels mit Acrylnitril umsetzt, die erhaltene 9-(ß-Cyanäthyl)-thioxanthenol-(9)-Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem Erdmetall-Alkalimetall-Hydrid reduziert, die entstandene 9-(y-Aminopropyl)-thioxanthenol-(9)-Verbindung in an sich bekannter Weise mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und die erhaltene 9-(y-Aminopropyliden)-Verbindung mit einem Methylierungsmittel umsetzt oder die 9-(y-Aminopropyl)-thioxanthenol-(9)-Verbindung durch Behandlung mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure gleichzeitig dehydratisiert und methyliert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt und durch fraktionierte Kristallisation das Transisomere abtrennt.Process for the preparation of thioxanthene derivatives The invention relates to a process for the preparation of thioxanthene derivatives of the general formula in which R denotes a hydrogen or a halogen atom or a methoxy group or its acid addition salts, which is characterized in that a thioxanthenol of the general formula in the presence of an organic base as a catalyst and in the presence of an inert organic solvent with acrylonitrile, the 9- (ß-cyanoethyl) -thioxanthenol- (9) compound obtained is reduced in a manner known per se with an earth metal-alkali metal hydride, which 9- (γ-aminopropyl) -thioxanthenol- (9) compound formed is treated in a manner known per se with a dehydrating agent and the 9- (γ-aminopropylidene) compound obtained is reacted with a methylating agent or the 9- (γ-aminopropyl) thioxanthenol (9) compound is simultaneously dehydrated and methylated by treatment with a mixture of formaldehyde and formic acid and the compounds obtained are optionally converted into acid addition salts in a manner known per se and the trans isomer is separated off by fractional crystallization.

Für die Durchführung der ersten Reaktionsstufe eignet sich als inertes organisches Lösungsmittel beispielsweise Äther, Chloroform, Benzol und Toluol.The inert one is suitable for carrying out the first reaction stage organic solvents such as ether, chloroform, benzene and toluene.

Die Entwässerung der 9-(y-Aminopropyl)-thioxanthenol-(9)-Verbindung wird an sich in bekannter Weise mittels einer Säure, eines sauren Chlorids oder eines anderen halogenhaltigen Entwässerungsmittels vorgenommen. Für die dann weiterhin zuzusetzende Methylierung des Reaktionsproduktes kann ein Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure verwendet werden, aber auch andere bekannte Methylierungsmittel, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, sind geeignet. Es ist zweckmäßig, die Methylierung langsam und unter gelinden Bedingungen vorzunehmen, damit die Bildung quaternärer Verbindungen verhindert oder auf ein Mindestmaß beschränkt wird.The dehydration of the 9- (γ-aminopropyl) -thioxanthenol- (9) -compound is per se in a known manner by means of an acid, an acidic chloride or made of another halogen-containing dehydrating agent. For them then continue Methylation of the reaction product to be added can be a mixture of formaldehyde and formic acid can be used, but also other known methylating agents, such as methyl iodide or dimethyl sulfate are suitable. It is convenient to methylation slowly and under mild conditions to allow the formation of quaternary Connections are prevented or kept to a minimum.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Entwässerung und Methylierung der 9-(y-Aminopropyl)-thioxanthenol-(9)-Verbindung mittels eines Gemisches von Formaldehyd und Ameisensäure durchgeführt. Der Vorteil besteht hierbei darin, daß quaternäre Ammoniumverbindungen, die manchmal bei Verwendung anderer Methylierungsmittel als Nebenprodukte gebildet werden, bei dieser Methode nicht entstehen und daß für die Dehydratisierung und Methylierung nur eine Reaktionsstufe notwendig ist. Die Verfahrensprodukte, bei denen der Substituent R ein Halogenatom oder die Methoxygruppe darstellen, kommen als cis- und als trans-Isomeres vor.According to a preferred embodiment of the method according to the invention is the dehydration and methylation of the 9- (γ-aminopropyl) thioxanthenol (9) compound carried out using a mixture of formaldehyde and formic acid. The advantage here is that quaternary ammonium compounds that are sometimes used when using other methylating agents are formed as by-products with this method do not arise and that only one reaction stage for dehydration and methylation necessary is. The products of the process in which the substituent R is a halogen atom or represent the methoxy group, occur as cis and trans isomers.

Zweckmäßigerweise wird zur Abtrennung des trans-Isomeren ein Säureadditionssalz des erhaltenen Isomerengemisches verwendet und dieses in an sich bekannter Weise der fraktionierten Kristallisation unterworfen. Durch die Verwendung eines entsprechenden Säureadditionssalzes an Stelle des entsprechenden Amins wird die Gefahr einer unerwünschten Umlagerung der Verfahrensprodukte, die bei der Herstellung saurer Additionssalze aus dem entsprechenden freien Amin von der Formel (I) möglich ist, vermieden. Als Lösungsmittel für die fraktionierte Kristallisation eignen sich zum Beispiel Wasser oder organische Lösungsmittel, wie Alkanole, Äther oder Ketone.An acid addition salt is expediently used to separate off the trans isomer of the mixture of isomers obtained and used this in a manner known per se subjected to fractional crystallization. By using an appropriate Acid addition salt in place of the corresponding amine is the risk of undesirable Rearrangement of the process products involved in the production of acidic addition salts from the corresponding free amine of the formula (I) is possible, avoided. as Solvents for fractional crystallization are, for example, water or organic solvents such as alkanols, ethers or ketones.

Für die Bildung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure und Maleinsäure verwendet.For the formation of acid addition salts, hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid and maleic acid used.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine die Erregbarkeit des zentralen Nervensystems herabsetzende Wirkung und sind auch antiemetisch wirksam. In Tierversuchen zeigen die Verfahrensprodukte eine stark beruhigende Wirkung, sie setzen die motorische Aktivität herab ohne gleichzeitig einen hypnotischen Effekt auszuüben. Außerdem verstärken sie die Wirkung der Barbiturate und der Analgetica und besitzen einen hypothermischen Effekt bzw. setzen sie die Körpertemperatur unter die normale Temperatur herab. Ferner haben die Verfahrensprodukte blutdrucksenkende und krampflösende Eigenschaften und zeigen einen deutlichen Antiadrenalineffekt. Tierversuche haben ergeben, daß diese Wirkungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen im Vergleich zu Chlorpromazin gleich stark und in einigen Fällen sogar erheblich stärker sind. Beider Behandlung von Psychoneurosen und Psychosen wirken die Verfahrensprodukte Angst- und Spannungserscheinungen entgegen oder beseitigen dieselben überhaupt.The compounds prepared according to the invention have excitability of the central nervous system and are also antiemetic. In animal experiments, the process products show a strong calming effect, they reduce motor activity without a hypnotic effect at the same time exercise. They also increase the effectiveness of barbiturates and analgesics and have a hypothermic effect or they are subject to body temperature lower the normal temperature. Furthermore, the products of the process have antihypertensive substances and antispasmodic properties and show a marked anti-adrenaline effect. Animal experiments have shown that these effects of the produced according to the invention Compounds equally strong and in some cases even compared to chlorpromazine are considerably stronger. Both the treatment of psychoneuroses and psychoses work the procedural products counteract or eliminate symptoms of fear and tension the same at all.

Es hat sich gezeigt, daß sich die betreffenden cis-und trans-Isomeren in der Stärke der angegebenen Wirkungen wesentlich voneinander unterscheiden, und daß die trans-2-Chlor- sowie 2-Methoxy-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen-Verbindung die angegebenen wertvollen Eigenschaften, verbunden mit einer geringen Giftigkeit, besitzen.It has been shown that the cis and trans isomers in question differ significantly in the strength of the specified effects, and that the trans-2-chloro and 2-methoxy-9- (y-dimethylaminopropylidene) thioxanthene compound the specified valuable properties, combined with a low toxicity, own.

Die mit einigen Verfahrensprodukten in Vergleich zum Chlorpromazin bezüglich der das Bewegungsvermögen herabsetzenden Wirkung erhaltenen Ergebnisse sind aus der Tabelle 1 ersichtlich.Those with some process products compared to chlorpromazine on the motility-reducing effect obtained can be seen from Table 1.

Die Wirkung wurde bei Mäusen in Motilitätskäfigen bestimmt, wobei die Dosis in mg/kg den Wert angibt, bei dem sich das Bewegungsvermögen der Tiere auf 50°/o derjenigen von Kontrollmäusen (DR 50) verminderte. Tabelle 1 CH, CH -CH2-CH2-N@ #CH, R S R form Verabreichung DR 50 mg/kg g (Hydrochlorid) Trans intraperitoneal 0,4 cl Trans peroral 1,7 Cis intraperitoneal 4,7 Trans intraperitoneal 0,6 CH30 Cis intraperitoneal 10,0 Trans peroral 3,3 Chlorpromazin intraperitoneal 2,4 peroral 3,5 Die in bezug auf die Herabsetzung der Körpertemperatur erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. Dabei wurde bei Ratten nach Verabreichung der betreffenden Substanz in Abständen von 15 Minuten die Körpertemperatur rektal in einem Zeitraum von 51/2 Stunden gemessen. Tabelle 2 CH, CH - CH2 - CH, - N 1i v R . CH, S ,@. Verab- Dosis mg/kg Senkung der Maximale Wirkung R Stereoform reichung Körpertemperatur in Minuten nach der (Hydrochlorid) °C Verabfolgung Trans i. p. * 1,0 1,1 90 2,5 2,8 90 5,0 4,6 240 Cl Cis i. p. 5,0 0,7 30 Trans p. 0.* 10 3,1 150 25 6,2 300 CH30 Trans i. p. 5,0 2,0 90 Cis i. p. 5,0 0,0 - Chlorpromazin i. p. 1,0 1,2 150 2,5 2,6 120 5,0 3,6 180 * i. p. = intraperitoneal * p. o. = peroral Wird an Stelle des Hydrochlorids des reinen Isomeren das Hydrochlorid des entsprechenden Isomerengemisches verwendet, so entspricht bei intraperitonealer Gabe die temperatursenkende Wirkung etwa der im Gemisch vorhandenen Menge an trans-Verbindung, d. h. daß die cis-Verbindung die Wirkung der trans-Verbindung nicht steigert. Die Giftigkeit der cis- und der trans-Verbindung ist etwa gleich. Demnach besitzt das trans-Isomere einen höheren therapeutischen Index als das entsprechendecis-Isomere.The effect was determined in mice in motility cages, the dose in mg / kg indicating the value at which the mobility of the animals was reduced to 50% that of control mice (DR 50). Table 1 CH, CH -CH2-CH2-N @ # CH, R. S. R form administration DR 50 mg / kg g (hydrochloride) Trans intraperitoneal 0.4 cl Trans peroral 1.7 Cis intraperitoneal 4.7 Trans intraperitoneally 0.6 CH30 Cis intraperitoneally 10.0 Trans perorally 3.3 Chlorpromazine intraperitoneally 2.4 perorally 3.5 The results obtained in relation to the reduction in body temperature are shown in Table 2. After administration of the substance in question, the body temperature was measured rectally in rats over a period of 51/2 hours. Table 2 CH, CH - CH2 - CH, - N 1i v R. CH, S, @. Administration dose mg / kg lowering the maximum effect R Stereoform reaching body temperature in minutes after the (Hydrochloride) ° C administration Trans ip * 1.0 1.1 90 2.5 2.8 90 5.0 4.6 240 Cl Cis ip 5.0 0.7 30 Trans p. 0. * 10 3.1 150 25 6.2 300 CH30 Trans ip 5.0 2.0 90 Cis ip 5.0 0.0 - Chlorpromazine ip 1.0 1.2 150 2.5 2.6 120 5.0 3.6 180 * ip = intraperitoneal * po = perorally If the hydrochloride of the corresponding isomer mixture is used instead of the hydrochloride of the pure isomer, the temperature-lowering effect corresponds approximately to the amount of trans compound present in the mixture when administered intraperitoneally, ie the cis compound does not increase the effect of the trans compound. The toxicity of the cis and trans compounds is about the same. Accordingly, the trans isomer has a higher therapeutic index than the corresponding cis isomer.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel l 25g 2-Chlor-thioxanthenol-(9) (F. 109°C) werden in 30 ccm Benzol und 3 g Benzyltrimethylammoniumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird unter Rühren langsam mit 10 g Acrylnitril versetzt, wobei eine Temperatur von 30 bis 35'C eingehalten wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 30°C gerührt, dann mittels eines Dampfbades auf 80°C erhitzt und unter dauerndem Rühren '/2 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ccm Wasser versetzt und anschließend so viel verdünnte Salzsäure hinzugegeben, daß das Gemisch einen pH-Wert 5 aufweist. Hierauf wird die Benzolphase abgetrennt, das Benzol abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Äther behandelt. Die hierbei als Nebenprodukt abgeschiedenen Kristalle von 2-Chlorthioxanthen werden abfiltriert. Die ätherische Lösung, in der das bei der Umsetzung gebildete 2-Chlor-9-(ß-cyanäthyl)-thioxanthenol-(9) enthalten ist, wird mit 5 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das Gemisch auf einem Dampfbad 5 Stunden am Rückfiuß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch vorsichtig mit so viel Wasser versetzt, daß der Überschuß von Lithiumaluminiumhydrid zersetzt wird. Dann wird die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält 2-Chlor-9-(y-aminopropyl)-thioxanthenol-(9) als halbkristalline Substanz, die ohne weitere Reinigung auf einem Dampfbad 8 Stunden mit einem Gemisch aus 5 ccm 40°/oigem Formaldehyd und 6 ccm wasserfreier Ameisensäure behandelt wird. Das erhaltene Gemisch läßt man dann über Nacht stehen, verdünnt es hierauf mit 200 ccm Wasser und alkalisiert das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natronlauge. Das Gemisch wird nun mit Äther extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und dem Ätherextrakt wird tropfenweise mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther hinzugesetzt. Hierbei fällt das Hydrochlorid des 2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthens aus. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 11 g des Isomerengemisches des Hydrochlorids vom F. 200 bis 201'C. Durch wiederholte Umkristallisationen des aus dem Hydrochlorid hergestellten entsprechenden Hydrosulfats aus Äthanol und durch anschließende Kristallisation des regenerierten Hydrochlorids aus Aceton wird das Hydrochlorid der cis-Verbindung entfernt. Aus der äthanolischen Mutterlauge wird eine kristalline Base vom F. 97 bis 98'C erhalten. Diese wird in das trans-2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen-hydrochlorid vom F. 223 bis 224°C übergeführt (Ausbeute 3 g).The following examples explain the process according to the invention. Example 1 25 g of 2-chloro-thioxanthenol- (9) (melting point 109 ° C.) are dissolved in 30 cc of benzene and 3 g of benzyltrimethylammonium hydroxide. 10 g of acrylonitrile are slowly added to the solution while stirring, a temperature of 30 to 35 ° C. being maintained. The mixture is stirred for 1 hour at 30.degree. C., then heated to 80.degree. C. by means of a steam bath and kept at this temperature for 1/2 hour with constant stirring. The mixture is then cooled, 100 cc of water are added, and then sufficient dilute hydrochloric acid is added so that the mixture has a pH value of 5. The benzene phase is then separated off, the benzene is distilled off and the residue obtained is treated with ether. The crystals of 2-chlorothioxanthene deposited as a by-product are filtered off. The ethereal solution, which contains the 2-chloro-9- (β-cyanoethyl) -thioxanthenol- (9) formed during the reaction, is mixed with 5 g of lithium aluminum hydride and the mixture is refluxed on a steam bath for 5 hours. The mixture is then carefully mixed with enough water that the excess lithium aluminum hydride is decomposed. Then the ether phase is separated off, dried and the ether evaporated. 2-Chloro-9- (γ-aminopropyl) -thioxanthenol- (9) is obtained as a semicrystalline substance which, without further purification, is treated on a steam bath for 8 hours with a mixture of 5 cc of 40% formaldehyde and 6 cc of anhydrous formic acid . The mixture obtained is then left to stand overnight, it is then diluted with 200 cc of water and the reaction mixture is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution. The mixture is then extracted with ether, treated with activated charcoal, and ether saturated with hydrogen chloride is added dropwise to the ether extract. The hydrochloride of 2-chloro-9- (γ-dimethylaminopropylidene) thioxanthene precipitates here. The hydrochloride is filtered off and recrystallized from acetone. 11 g of the isomer mixture of the hydrochloride with a melting point of 200 ° to 201 ° C. are obtained. The hydrochloride of the cis compound is removed by repeated recrystallizations of the corresponding hydrosulfate prepared from the hydrochloride from ethanol and by subsequent crystallization of the regenerated hydrochloride from acetone. A crystalline base with a melting point of 97 to 98 ° C. is obtained from the ethanolic mother liquor. This is converted into the trans-2-chloro-9- (γ-dimethylaminopropylidene) thioxanthene hydrochloride with a melting point of 223 ° to 224 ° C. (yield 3 g).

Beispiel 2 Nach der im Beispiel l beschriebenen Methode erhält man bei Verwendung von 21,5g Thioxanthenol-(9) an Stelle von 25 g 2-Chlor-thioxanthenol-(9) über rohes 9-(y-Aminopropyl)-thioxanthenol das Hydrochlorid des 9-(y-Dimethylaminopropyliden)-thioxanthens als farblose kristalline Substanz vom F.160 °C in einer Ausbeute von 9,5 g der Theorie.Example 2 The method described in Example 1 gives when using 21.5 g of thioxanthenol- (9) instead of 25 g of 2-chloro-thioxanthenol- (9) the hydrochloride of 9- (γ-dimethylaminopropylidene) thioxanthene via crude 9- (γ-aminopropyl) thioxanthenol as a colorless crystalline substance of 160 ° C in a yield of 9.5 g of theory.

Beispiel 3 Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wird bei Verwendung von 24,5 g 2-Methoxy-thioxanthenol-(9) an Stelle von 25 g 2-Chlor-thioxanthenol-(9) über rohes 9-(y-Aminopropyl)-2-methoxy-thioxanthenol-(9) das Hydrochlorid des 2-Methoxy-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthens in der Form des entsprechenden cis-trans-Isomerengemisches mit einer Ausbeute von 12,5 g erhalten.Example 3 Following the method described in Example 1, when using of 24.5 g of 2-methoxy-thioxanthenol- (9) instead of 25 g of 2-chloro-thioxanthenol- (9) via crude 9- (γ-aminopropyl) -2-methoxy-thioxanthenol- (9) the hydrochloride of 2-methoxy-9- (γ-dimethylaminopropylidene) -thioxanthene in the form of the corresponding cis-trans isomer mixture with a yield of 12.5 g obtained.

10 g des erhaltenen Isomerengemisches werden in 100 ccm wasserfreiem Äther aufgelöst und die Lösung dann mit einer 1 °/oigen Lösung von Weinsäure in Äthanol neutralisiert. Die sich hierbei ausscheidenden Tartrate werden abfiltriert und in der geringstmöglichen Menge siedenden Wassers aufgelöst. Beim Abkühlen der wäßrigen Lösung kristallisieren 12 g eines Tartrats aus. Dieses in kaltem Wasser nur schwach lösliche Tartrat, enthält Kristallisationswasser und besitzt daher einen Schmelzpunkt, der je nach dem Ausmaß des Erhitzens erheblich schwankt. Nach der Umkristallisation aus Chloroform schmilzt das Tartrat bei 162 bis 163'C. Aus dem Tartrat wird in an sich bekannter Weise die entsprechende Base, die aus Petroläther auskristallisiert, erhalten. Man erhält 7 g trans-2-Methoxy-9-(y-dimethylaminoprdpyliden)-thioxanthen, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petroläther (1 : 1) bei 76 bis 77°C schmilzt. Durch vorsichtige Neutralisation der in Aceton gelösten Base mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aceton, wobei ein Chlorwasserstoffüberschuß zu vermeiden ist, kristallisiert beim Stehenlassen das trans-2-Methoxy-9-(y-dimethylaminöpropyliden)-thioxanthenhydrochlorid vom F.172 bis 173°C aus. Beispiel 4 25g von nach Beispiel l hergestelltem 2-Chlor-9-(y-aminopropyl)-thioxanthenol-(9) werden in 400 ccm Chloroform gelöst, die Lösung wird unter Kühlen mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei unter Wasserabspaltung eine dunkelrote Lösung von 2-Chlor-9-(y-aminopropyl)-thioxanthyliumchlorid entsteht. Die erhaltene Lösung wird dann auf einem Dampfbad eingedampft. Hierbei spaltet sich aus der Thioxanthyliumchloridverbindung Chlorwasserstoff ab, und die rote Farbe verschwindet. Man läßt das Gemisch sich abkühlen und versetzt es mit 500 ccm Wasser und alkalisiert dann mit verdünnter Natronlauge. Es wird 2-Chlor-9-(y-aminopropyliden)-thioxanthen in Form einer öligen Substanz erhalten, die in Äther aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann abfiltriert. Anschließend wird die ätherische Lösung bei Zimmertemperatur unter Rühren 48 Stunden mit 30 g Methyljodid behandelt, wobei der Lösung allmählich kleine Anteile von insgesamt 10 g Kaliumcarbonat hinzugesetzt werden. Dann wird die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des in dem Gemisch vorhandenen sekundären Amins nach der Methode von Schotten-Baumann mit 10g Benzoylchlorid benzoyliert. Hierauf wird die Ätherphase abgetrennt und das gebildete 2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyliden )-thioxanthen mit verdünnter Salzsäure extrahiert, während das benzoylierte Produkt in Lösung bleibt. Die erhaltene salzsaure Lösung wird dann mit verdünnter Natronlauge alkalisiert, wobei sich das tertiäre Amin als Öl abscheidet, das in Äther aufgenommen wird. Die erhaltene ätherische Lösung wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet. Es werden 18,1g des Hydrochlorids des 2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthens in Form des cis-trans-Isomerengemisches vom F. 190 bis 194°C erhalten.10 g of the mixture of isomers obtained are in 100 ccm anhydrous Ether and then the solution with a 1% solution of tartaric acid in Ethanol neutralized. The resulting tartrates are filtered off and dissolved in the smallest possible amount of boiling water. When the aqueous solution crystallize from 12 g of a tartrate. This in cold water only slightly soluble tartrate, contains water of crystallization and therefore has a Melting point which varies considerably depending on the degree of heating. After Recrystallization from chloroform melts the tartrate at 162 to 163 ° C. From the In a manner known per se, tartrate is the corresponding base, which is obtained from petroleum ether crystallized out, obtained. 7 g of trans-2-methoxy-9- (γ-dimethylaminoprdpylidene) -thioxanthene are obtained, after recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether (1: 1) melts at 76 to 77 ° C. By careful neutralization of the dissolved in acetone Base with a solution of anhydrous hydrogen chloride in acetone, with an excess of hydrogen chloride is to be avoided, the trans-2-methoxy-9- (γ-dimethylaminopropylidene) -thioxanthene hydrochloride crystallizes on standing from 172 to 173 ° C. Example 4 25g of 2-chloro-9- (y-aminopropyl) -thioxanthenol- (9) prepared according to Example 1 are dissolved in 400 cc of chloroform, the solution is cooled with anhydrous Saturated hydrogen chloride, a dark red solution with elimination of water of 2-chloro-9- (γ-aminopropyl) thioxanthylium chloride is formed. The solution obtained is then evaporated on a steam bath. This splits from the thioxanthylium chloride compound Hydrogen chloride and the red color disappears. The mixture is left cool and mix it with 500 ccm of water and then alkalize with diluted Caustic soda. It becomes 2-chloro-9- (γ-aminopropylidene) -thioxanthene in the form of an oily Obtain substance that is absorbed into ether. The ether solution is dried, treated with activated charcoal and then filtered off. Then the essential The solution is treated with 30 g of methyl iodide for 48 hours at room temperature while stirring, gradually adding small portions totaling 10 g of potassium carbonate to the solution will. Then the essential solution is washed with water and used for removal of the secondary amine present in the mixture by the Schotten-Baumann method benzoylated with 10g benzoyl chloride. Then the ether phase is separated and that 2-chloro-9- (γ-dimethylaminopropylidene formed ) -thioxanthene with extracted dilute hydrochloric acid, while the benzoylated product remains in solution. The hydrochloric acid solution obtained is then made alkaline with dilute sodium hydroxide solution, the tertiary amine separates out as an oil that is absorbed into ether. the The ethereal solution obtained is worked up according to the method described in Example 1. There are 18.1 g of the hydrochloride of 2-chloro-9- (γ-dimethylaminopropylidene) thioxanthene obtained in the form of the cis-trans isomer mixture with a melting point of 190 to 194 ° C.

12,5 g des erhaltenen Isomerengemisches werden in 50 ccm Cyclopentanon gelöst, die Lösung wird stehengelassen und gegebenenfalls mit Kristallen des entsprechenden Trans-Hydrochlorids angeimpft. Es kristallisierten 5 g des trans-2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthenhydrochlorids aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 12,5 ccm Cyclopentanon gewaschen und durch Kochen mit 25 ccm Aceton gereinigt. Man erhält 4,5 g des trans-Hydrochlorids, das nach der Umkristallisation aus Cyclopentanon einen F. von 223 bis 224°C besitzt.12.5 g of the mixture of isomers obtained are dissolved in 50 cc of cyclopentanone dissolved, the solution is left to stand and optionally with crystals of the corresponding Inoculated with trans-hydrochloride. 5 g of trans-2-chloro-9- (γ-dimethylaminopropylidene) thioxanthene hydrochloride crystallized the end. The crystals are filtered off, washed with 12.5 ccm of cyclopentanone and purified by boiling with 25 cc acetone. 4.5 g of the trans hydrochloride are obtained, which after recrystallization from cyclopentanone has a temperature of 223 to 224 ° C.

Claims

Claim: Process for the preparation of thioxanthene derivatives of the general formula in which R denotes a hydrogen or a halogen atom or a methoxy group or their acid addition salts, daducchgekenn that one is a thioxanthenol of the general formula in the presence of an organic base as a catalyst and in the presence of an inert organic solvent with acrylonitrile, the 9- (ß-cyanoethyl) -thioxanthenol- (9) compound obtained is reduced in a manner known per se with an earth metal-alkali metal hydride, which 9- (γ-aminopropyl) -thioxanthenol- (9) compound formed is treated in a manner known per se with a dehydrating agent and the 9- (γ-aminopropylidene) compound obtained is reacted with a methylating agent or the 9- (γ-aminopropyl) thioxanthenol (9) compound is simultaneously dehydrated and methylated by treatment with a mixture of formaldehyde and formic acid and the compounds obtained are optionally converted into acid addition salts in a manner known per se and the trans isomer is separated off by fractional crystallization. Documents considered: German Auslegeschrift No. 1 044 103; Drug Research, July 1958, 395 to 397.