DE1160853B

DE1160853B - Process for the vicinalacyloxylation of keto steroids

Info

Publication number: DE1160853B
Application number: DEG30699A
Authority: DE
Inventors: Harold Bernard Henbest
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1959-10-13
Filing date: 1960-10-13
Publication date: 1964-01-09

Description

Verfahren zur Vicinalacyloxylierung von Ketosteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von vicinalen Ketoacylaten von Steroiden.Method for Vicinalacyloxylation of Keto Steroids The invention relates to a process for the preparation of vicinal ketoacylates of steroids.

Es wurde bereits vorgeschlagen, Ketosteroide unter Verwendung von Bleitetraacetat in Essigsäure als Acetoxylierungsmittel für die vicinale Acetoxylierung von Ketosteroiden zu verwenden; die Umsetzung wurde im allgemeinen bei erhöhter Temperatur ausgeführt.It has already been suggested using keto steroids Lead tetraacetate in acetic acid as an acetoxylating agent for vicinal acetoxylation to use of keto steroids; the conversion was generally at increased Temperature executed.

Es wurde nun gefunden, daß bessere Ergebnisse bei der Acyloxylierung von Ketosteroiden unter Verwendung von Bleitetra-niedrig-alkanoaten durch Anwesenheit von Bortrifluorid erzielt werden können. Die Anwesenheit von Bortrifluorid verbessert die Reaktionsgeschwindigkeit und kann die Anwendung niedrigerer Reaktionstemperaturen ermöglichen; die Umsetzung geht in vielen Fällen zufriedenstellend bei Umgebungstemperatur, d. h. praktisch ohne Wärmeanwendung vor sich.It has now been found that better results in acyloxylation of keto steroids using tetra-lower alkanoates of lead by presence can be achieved by boron trifluoride. The presence of boron trifluoride improves the rate of reaction and may require the use of lower reaction temperatures enable; in many cases the implementation works satisfactorily at ambient temperature, d. H. practically without the application of heat in front of you.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielte Ausbeute ist häufig bei einem bestimmten Ketosteroid besser als bei Anwendung höherer Temperatur und unter den bekannten Verfahrensbedingungen. Die schnellere Reaktionsgeschwindigkeit und daher die häufige Anwendung niedrigerer Temperaturen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wirkt sich großtechnisch vorteilhaft aus. Dadurch, daß man bei niedrigeren Temperaturen arbeiten kann, ist es auch in vielen Fällen unwahrscheinlicher, daß an anderen Stellen im Molekül anwesende empfindliche Substituenten unerwünschte Nebenreaktionen erleiden. Das Bortrifluorid wird günstig in Form des Ätherats verwendet.The yield achieved in the process according to the invention is frequent with a certain ketosteroid better than with higher temperature and under the known process conditions. The faster reaction speed and hence the frequent use of lower temperatures in the inventive Process has an advantageous effect on an industrial scale. By being at lower Temperatures can work, it is also less likely in many cases sensitive substituents present elsewhere in the molecule are undesirable Suffering side reactions. The boron trifluoride is used favorably in the form of the etherate.

Die entsprechende Acyloxygruppe wird in einer der Ketogruppe benachbarten Stellung in das Ketosteroid eingeführt. Bei vielen Ketosteroiden, z. B. denen mit einer 3- oder 20-ständigen Ketogruppe, gibt es zwei Kohlenstoffatome, an die die Acyloxygruppe gebunden werden kann, und es dürfte von Strukturüberlegungen abhängen, welches Kohlenstoffatom bei dem erfindungsgemäßen Verfahren acyloxyliert wird. Die Acyloxygruppe kann natürlich an dem betreffenden Kohlenstoffatom in a- oder ß-Konfiguration eingeführt werden, wenn beide Konfigurationen möglich sind.The corresponding acyloxy group becomes in one of the keto group adjacent Position inserted into the ketosteroid. With many keto steroids, e.g. B. those with a 3- or 20-position keto group, there are two carbon atoms to which the Acyloxy group can be bound, and it should depend on structural considerations which carbon atom is acyloxylated in the process according to the invention. the Acyloxy group can, of course, be in the α or β configuration on the carbon atom in question should be introduced if both configurations are possible.

Es kann vorkommen, daß infolge sterischer Hinderung ebenso wie bei dem bekannten Verfahren unter Verwendung von Bleitetraacetat allein keine Acyloxylierung stattfindet. Die 11-Stellung der 5x-Pregnanreihe ist ein Beispiel für eine stark gehinderte Ketogruppe, und es kann vorkommen, daß keine Acyloxylierung eintritt oder diese nur unter scharfen Bedingungen vor sich geht. Bei der Acetoxylierung von 3ß-Acetoxy-5a-pregnan-11,20-dion mit Bleitetraacetat und Bortrifluorid scheint z. B. nur das 21-Acetat gebildet zu werden, wenn man bei Zimmertemperatur arbeitet.It can happen that as a result of steric hindrance as well as with the known process using lead tetraacetate alone does not result in acyloxylation takes place. The 11 position of the 5x Pregnan row is an example of a strong hindered keto group, and acyloxylation may not occur or this only happens under severe conditions. In acetoxylation of 3ß-acetoxy-5a-pregnane-11,20-dione with lead tetraacetate and boron trifluoride appears z. B. to be formed only the 21-acetate when working at room temperature.

Der Steroidkern kann bei dem Verfahren der Erfindung gewünschtenfatls Substituenten, wie z. B. Acyloxy-, Hydroxyl-, Alkoxy- und/oder Alkylgruppen, tragen, hat aber vorzugsweise keine Gruppierungen, die mit den verwendeten Reagenzien reagieren können, außer die Nebenreaktionsprodukte sind auch verwendbar. So können z. B. Halogenatome, Epoxygruppierungen, Doppelbindungen u. dgl. in einigen Stellungen mit den verwendeten Reagenzien reagieren.The steroid nucleus can be used as desired in the method of the invention Substituents such as B. acyloxy, hydroxyl, alkoxy and / or alkyl groups, carry, but preferably has no groupings that react with the reagents used can, except the side reaction products are also usable. So z. B. halogen atoms, Epoxy groups, double bonds and the like in some positions with those used Reagents react.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können vorteilhaft Pregnan-20-one der 5a- oder 5ß-Reihe verwendet werden, die gewünschtenfalls einen oder mehrere folgender Substituenten enthalten: eine Keto-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe in 3-Stellung, eine 11-ständige Ketogruppe, eine 12-ständige Ketogruppe und eine Methylgruppe in 16-Stellung und/oder eine Ungesättigtheit in einer oder mehreren folgender Stellungen: 1(2), 4(5), 5(6), 9(11) und 16;(17).Pregnan-20-ones can advantageously be used in the method according to the invention of the 5a or 5β series can be used, one or more if desired contain the following substituents: a keto, acyloxy or hydroxyl group in the 3-position, an 11-position keto group, a 12-position keto group and a methyl group in 16 position and / or an unsaturation in one or more of the following positions: 1 (2), 4 (5), 5 (6), 9 (11) and 16; (17).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Das beste Lösungsmittel für die betreffenden Reagenzien ist von Fall zu Fall verschieden, wie es im allgemeinen in der Chemie vorkommt; geeignete Lösungsmittel sollen experimentell ausgewählt werden. Es wurde festgestellt, daß für die Acyloylierung mancher Ringketone bei Verwendung von Bortrifluorid z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, zufriedenstellend sind. Bei 20-Ketonen wurde dagegen beobachtet, daß in manchen Lösungsmitteln unerwünschte Nebenreaktionen auftreten können, und bei Anwendung von Bortrifluorid werden beste Ergebnisse in einem flüssigen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel erzielt, wie z. B. in Benzol oder Toluol, mit einem Gehalt an einem Alkohol, wie z. B. Methanol. Eine Mischung von Benzol und Methanol im Volumenverhältnis von 19: 1 ist sehr zufriedenstellend. Die benutzten Lösungsmittel sollen nicht selbst reagieren oder die Reagenzien hemmen, und ketonische Lösungsmittel sind z. B. nicht geeignet.The inventive method is preferably carried out in a solvent executed. The best solvent for the reagents in question is from Different from case to case, as is generally the case in chemistry; suitable Solvents should be selected experimentally. It was found that for the acyloylation of some ring ketones when using boron trifluoride z. B. Hydrocarbons such as benzene are satisfactory. With 20-ketones, however, was observed that undesirable side reactions occur in some solvents can, and when using boron trifluoride, best results will be in a liquid Achieved hydrocarbon as a solvent, such as. B. in benzene or toluene, with a content of an alcohol, such as. B. methanol. A mixture of benzene and 19: 1 volume ratio methanol is very satisfactory. The used Solvents are not intended to self-react or inhibit the reagents, and ketonic ones Solvents are e.g. B. not suitable.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders zur Acetoxylierung unter Verwendung von Bleitetraacetat geeignet; auch andere Bleitetra-niedrig-alkanoate, wie z. B. Bleitetrapropionat, können unter Bildung des entsprechenden Acyloxyketons verwendet werden.The inventive method is particularly useful for acetoxylation Use of lead tetraacetate suitable; also other tetra-low alkanoates, such as B. lead tetrapropionate, can form the corresponding acyloxy ketone be used.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die in den Beispielen angegebenen Temperaturen sind Celsiusgrade. Beispiel 1 Acetoxylierung von Cholestan-3-on Bortrifluoridätherat (2 ml) wurde in eine Lösung von Cholestan-3-on (2) g und Bleitetraacetat (2,6 g, 1,1 Mol) in Essigsäure (60 ml) und Benzol (10 ml) bei 25' eingerührt. Die Mischung wurde 9 Stunden bei 25' gerührt. Die Beendigung der Umsetzung wurde bestimmt, indem eine kleine Probe der Reaktionslösung mit feuchtem Kaliumjodidstärkepapier getestet wurde. Das Steroid wurde mit Äther isoliert und an neutralisiertem, desaktiviertem Aluminiumoxyd (60 g) chromatographiert. Beim Eluieren mit Benzin (Kp. 40 bis 60') wurde unverändertes Cholestan-3-on (0,337 g) erhalten. Die Elution mit Benzin (40 bis 60')-Benzol (4: 1) ergab 2a-Acetoxy-cholestan-3-on (1,22 g) vom F. = 123 bis l24° (umkristallisiert aus Aceton-Äthanol) und [x]D = +57' (in CHCI3).The following examples explain the process according to the invention. The temperatures given in the examples are degrees Celsius. Example 1 Acetoxylation of Cholestan-3-one Boron trifluoride etherate (2 ml) was dissolved in a solution of Cholestan-3-one (2) g and lead tetraacetate (2.6 g, 1.1 mol) in acetic acid (60 ml) and benzene ( 10 ml) stirred in at 25 '. The mixture was stirred at 25 'for 9 hours. Completion of the reaction was determined by testing a small sample of the reaction solution with damp potassium iodide starch paper. The steroid was isolated with ether and chromatographed on neutralized, deactivated aluminum oxide (60 g). On elution with gasoline (bp 40 to 60 ') unchanged cholestan-3-one (0.337 g) was obtained. Elution with gasoline (40 to 60 ') benzene (4: 1) gave 2a-acetoxy-cholestan-3-one (1.22 g) with a mp = 123 to 124 ° (recrystallized from acetone-ethanol) and [ x] D = +57 '(in CHCl3).

Wenn die Verbindung an aktiviertem (alkalischem) Aluminiumoxyd chromatographiert wurde, wurde das Acetat teilweise oder ganz als 3ß-Acetoxy-cholestan-2-on vom F. = 143 bis 144` und [x]D = -r76' (in CHC13) erhalten. Analyse: C"H"03. Berechnet ... C 78,5, H 10,7°/0; gefunden ... C 78,8, H. 10,9 °/a. Beispiel 2 Acetoxylierung von Cholestan-2-on Eine Lösung von Cholestan-2-on (400 mg) und Bleitetraacetat (505 mg) in Essigsäure (l7,78 ml), die Bortrifluoridätherat (0,66 ml) enthielt, wurde bei 25' unter Stickstoff gerührt. Nach 6 Stunden wurde weiteres Bortrifluoridätherat (0,88 ml) zugegeben: alles Bleitetraacetat war nach einer weiteren Stunde verbraucht. Die übliche Aufarbeitung ergab ein gelbes Öl (460 mg), das aus Benzin beim Stehen bei Zimmertemperatur kristallisierte und 3x-Acetoxycholestan-2-on (107 mg) vom F. = 145 bis 148' ergab. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äthanol hatte die Substanz den F. = 148 bis 149- und i-57- (c = 1,08 in CHCI3); 294 mg. (F = 42). Analyse: Cz9H"O,i. Berechnet ... C 78.32, H 10,88 °/o; gefunden ... C 78,5. H 10.70°/o. Beim Chromatographieren der Mutterlauge an desaktiviertem Aluminiumoxyd (22,5 g) wurden beim Eluieren mit Benzin Öle beim Eluieren mit Benzin (40 bis 60-)-Benzol (9: I) weiteres 31-Acetoxycholestan-2-on (80 mg) voni F. = 146 bis 148 @ nach dem Kristallisieren aus Aceton-Äthanol erhalten. Beispiel 3 Acetoxylierung von 3ß-Acetoxy-5-%-pregnan-11.20-dion Die Umsetzung wurde z@xischen dem Diketon (1 g) und Bleitetraacetat (1,3 g. 1,1 Mol) in Essigsäure (20 nil) bei 25- mit einem Zusatz von Bortrifluoridätherat (5 ml) ausgeführt. Nach 3 Stunden wurde das Steroid mit Äther isoliert und an desaktiviertem Aluminiumoxyd (30 g) chromatographiert. Die Elution mit Benzin (40 bis 60-)-Benzol (1: 1) ergab eine unbekannte Verbindung vom F. = 241 bis 242' nach dem Kristallisieren aus Äthanol und aus Essigsäureäthylester. Beim Eluieren mit Benzol wurde 3ß,21-Diacetoxy-5.x-pregnan-11?0-dion (0,22 g) vom F. = 145 bis 146` und [x]D =j-75- (CHC13) nach dem Kristallisieren aus Äthanol erhalten. Beispiel 4 Herstellung von 3ß,21-Diacetoxy-5l-pregnan-11,20-dion aus 313-acetoxy-5 x-pregnan-11,20-dion 3ß-Acetoxy-5a-pregnan-11.20-dioii (500 mg und Bleitetraacetat (650 nig, 1,1 Mol) in einer Mischung aus trockenem Benzol (19 inl) und trockenem Methanol (1 ml), die Bortriiluoridätherat (2.5 ml) enthielt, wurde bei 25' 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen und unter Bildung eines fast farblosen gummiartigen Produkts auf übliche Art aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde in Benzol (5 ml) und Benzin (20 nil), Kp. = 40 bis 60', aufgelöst, wonach Kristallisation eintrat. 3i3,21-Diacetoxy-5x-pregnan-11,20-dion (497 mg; 860/,) vom F. und Mischschmelzpunkt = 144 bis 145- wurde erhalten; das IR-Spektruin war mit dein einer authentischen Probe identisch. Beispiel 5 3x,21-Diacetoxy-Sji-pregnan-11,20-dion 3x-Acetoxy-5p-pregnan-11.20-dion vom F. = 131 bis 132,5` (0,498 g. 1,33 mMol) und frisch kristallisiertes Bleitetraacetat (0,652g, 1,1 Äquivalente) in trockenem Benzol (19 in]) und trockenem Methanol (1 ml) wurden mit Bortrifluoridätherat (2,5 nil) behandelt. Bei der Umsetzung wurde 4 Stunden bei 23= in einem verschlossenen Kolben magnetisch gerührt; die Mischung wurde in einen Überschuß von Wasser gegossen und die Verbindung mit Chloroform isoliert. Der Chloroformextrakt wurde mit wäßrigerNatriumhydrogencarbonatlösunggewaschen und überNatriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen von Chloroform wurde ein Schaum (0,579 g) erhalten. Seitenkettenprobe 710 /n. Der Rohschaum (0,50g) kristallisierte aus Essigsäureäthylester (40 bis 60')-Benzin zu 3\,.21-Diacetoxy-5j3-pregnan-1 1,20-dion (0.27I g) als Prismen vom F. = 106 bis 109' und [1] @' = -t-124,7' (c = 1,0 in CHC13). Seitenkettenprobe [»TPTZ-Probe« (vgl. Annal. Chem., Bd. 24 [1952], S. 666)1: 99 0/0.When the compound was chromatographed on activated (alkaline) aluminum oxide, the acetate was partly or wholly obtained as 3ß-acetoxy-cholestan-2-one from F. = 143 to 144` and [x] D = -r76 '(in CHC13) . Analysis: C "H" 03. Calculated ... C 78.5, H 10.7 ° / 0; Found ... C 78.8, H. 10.9 ° / a. Example 2 Acetoxylation of Cholestan-2-one A solution of Cholestan-2-one (400 mg) and lead tetraacetate (505 mg) in acetic acid (17.78 ml) containing boron trifluoride etherate (0.66 ml) was added at 25 ' stirred under nitrogen. After 6 hours, more boron trifluoride etherate (0.88 ml) was added: all lead tetraacetate was consumed after a further hour. Customary work-up gave a yellow oil (460 mg) which crystallized from gasoline on standing at room temperature and gave 3x-acetoxycholestan-2-one (107 mg) with a melting point of 145 to 148 '. After recrystallization from acetone-ethanol, the substance had the F. = 148 to 149- and i-57- (c = 1.08 in CHCl3); 294 mg. (F = 42). Analysis: Cz9H "O, i. Calculated ... C 78.32, H 10.88 ° / o; found ... C 78.5. H 10.70 ° / o. Chromatography of the mother liquor on deactivated alumina (22.5 g) were Elution with petrol oils Elution with petrol (40 to 60 -) - benzene (9: I) another 31-Acetoxycholestan-2-one (80 mg) voni F . = 146 to 148 @ obtained after crystallization from acetone-ethanol. Example 3 Acetoxylation of 3ß-Acetoxy-5 -% - pregnane-11.20-dione - carried out with the addition of boron trifluoride etherate (5 ml). After 3 hours the steroid was isolated with ether and chromatographed on deactivated aluminum oxide (30 g). Elution with benzene (40 to 60 -) - benzene (1: 1) gave an unknown compound with a F. = 241 to 242 'after crystallization from ethanol and from ethyl acetate. On elution with benzene, 3β, 21-diacetoxy-5.x-pregnan-11? 0-dione (0.22 g) from F. = 145 to 146` and [x] D = j-75- (CHC13) after obtained by crystallizing from ethanol. Example 4 Preparation of 3β, 21-diacetoxy-5l-pregnane-11,20-dione from 313-acetoxy-5x-pregnane-11,20-dione 3β-acetoxy-5a-pregnane-11.20-dione (500 mg and lead tetraacetate (650 nig, 1.1 mol) in a mixture of dry benzene (19 inl) and dry methanol (1 ml) containing boron triiluoride etherate (2.5 ml) was stirred at 25 'for 4 hours and the reaction mixture was then poured into water and worked up in the usual manner to give an almost colorless gummy product The crude product was dissolved in benzene (5 ml) and gasoline (20 nil), b.p. 40 to 60 ', after which crystallization occurred -pregnan-11,20-dione (497 mg; 860 /,) of F. and mixed melting point = 144 to 145- was obtained; the IR spectrum was identical to that of an authentic sample. Example 5 3x, 21-Diacetoxy-Sji -pregnan-11,20-dione 3x-acetoxy-5p-pregnan-11.20-dione from F. = 131 to 132.5 '(0.498 g, 1.33 mmol) and freshly crystallized lead tetraacetate (0.652 g, 1.1 equivalents ) in dry conditions nzol (19 in]) and dry methanol (1 ml) were treated with boron trifluoride etherate (2.5 nil). The reaction was carried out magnetically for 4 hours at 23 = in a sealed flask; the mixture was poured into excess water and the compound isolated with chloroform. The chloroform extract was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over sodium sulfate. Removal of chloroform gave a foam (0.579 g). Side chain sample 710 / n. The raw foam (0.50 g) crystallized from ethyl acetate (40 to 60 ') gasoline to give 3 \, 21-diacetoxy-5j3-pregnan-1 1,20-dione (0.27 g) as prisms from F. = 106 to 109 'and [1] @' = -t-124.7 '(c = 1.0 in CHCl3). Side chain sample ["TPTZ-Probe" (cf. Annal. Chem., Vol. 24 [1952], p. 666) 1: 99 0/0.

Ein in größerem Maßstab ausgeführter Versuch, bei dem von 3x-Acetoxy-5ß-pregnan-11,20-dion vom F. = 131 bis 134° (9,96 g; 26,6 Mol) ausgegangen wurde, ergab ein Rohprodukt (11,57 g), das beim Kristallisieren 7,21 g vom F. = 103 bis 111 ° ergab. Einmaliges weiteres Kristallisieren aus Essigsäureäthylester-Benzin (Kp. 40 bis 60°) ergab 6,09 g 21-Acetoxyderivat vom F. = 106 bis 1 l l ° und [a]'0' = + 125,1 ° (c = 0,931 in Chloroform). Beispiel 6 21-Acetoxy-3x-hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion 3ca-Hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion (8,77 g) in einer Mischung von trockenem Benzol (370 ml) und trockenem Methanol (20 ml) wurde mit Bleitetraacetat (13,34g, 1,14 Äquivalente) und dann mit Bortrifluoridätherat (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden magnetisch bei 23° in einem verschlossenen Kolben gerührt, die Lösung mit Wasser geschüttelt und die wäßrige Schicht mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels aus dem Extrakt im Vakuum blieb ein Rückstand (11,5 g) zurück, der beim Kristallisieren aus Essigsäureäthylesterbenzol (60 bis 80°) die 21-Acetoxyverbindung (6,72 g, 65,50/0) vom F. = 135 bis l38° ergab. Eine zweite Ausbeute ergab beim wiederholten Umkristallisieren eine weitere Menge (0,54 g) vom F. = 137 bis 139°; die Gesamtausbeute stieg auf 70,60/a. Weiteres Kristallisieren ergab eine analysenreine Probe vom F. = 137,5 bis 139,5°. Analyse: CZ,H3405. Berechnet ... C 70,7, H 8,80/0; gefunden ... C 7 1,0, H 8,9 0/0. Beispiel 7 21-Acetoxy-5x-pregnan-11,20-dion 5x-Pregnan-11,20-dion vom F. = 136 bis 138° (2,186g, 6,95 mMol) und frisch getrocknetes Bleitetraacetat (3,3 g, 1,1 Äquivalente) in trockenem Benzol (95m1) und trockenem Methanol (5m1) wurde mit Bortrifluoridätherat (12,7m1) behandelt. Bei der Umsetzung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Kolben gerührt, in einen Überschuß von Wasser gegossen und das Produkt in Benzol aufgenommen. Der Benzolextrakt wurde nacheinander mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salz gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen von Benzol wurde eine Verbindung (2,5 g, 96,5%) vom F. = 151 bis l56°, Seitenkettenprobe 76,60/" erhalten. Beim Kristallisieren aus Essigsäureäthylester-Benzin (60 bis 80°) wurde 21-Acetoxy-5x-pregnan-11,20-dion (1,52 g, 58,6%) vom F. = 158 bis 161' erhalten. Weiteres Kristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel ergab ein Produkt vom F. = 161,5 bis 163,5° und [a]D = -f-110,8° (c = 1,12 in Chloroform). Analyse: CggHg404. Berechnet ... C 73,8, H 9,150/0; gefunden ... C 73,4, H 9,10/0. Beispiel 8 21-Acetoxy-3a-hydroxy-5ß-pregnan-20-on 3a-Hydroxy-5ß-pregnan-20-on (3,18g, 10 mMol) undfrischgetrocknetesBleitetraacetat(4,65g, 1,05Äquivalente) in trockenem Benzol (127 ml) und trockenem Methanol (6,5 ml) wurde mit Bortrifluoridätherat (18,6 ml) behandelt. Bei der Umsetzung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Kolben magnetisch gerührt; die Mischung wurde in einen Überschuß an Wasser gegossen und die Verbindung mit Benzol isoliert; es wurde nacheinander mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salz gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Benzols wurde eine feste Substanz (3,57 g), Seitenkettenprobe 64,60/0, erhalten. Beim Kristallisieren aus Essigsäureäthylester-Benzin (60 bis 80°) wurde 21-Acetoxy-3a-hydroxy-5ß-pregnan-20-on (2,4 g, 63,7 0/0) vom F. = 167 bis 171' erhalten. Weiteres Kristallisieren ergab Substanz vom F. = 173 bis 176° und [a]D = +108,9-(c = 0,620 in Chloroform). Analyse: C"H"O4. Berechnet ... C 73,4, H 9,6%; gefunden ... C 73,2, H 9,8 0/0. Beispiel 9 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-pregn-5-en-20-on 3ß-Hydroxy-pregn-5-en-20-on vom F. = 193° (0,841 g, 2,66 mMol) und Bleitetraacetat (frisch hergestellt; 1,304 g, 1,1 Äquivalente) in über Natrium getrocknetem Benzol (38 ml) und trockenem Methanol (2 ml) wurde mit erneut destilliertem Bortrifluoridätherat (5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Kolben magnetisch gerührt. Es trennte sich ein feiner Niederschlag ab, und die Mischung wurde dann in einen Überschuß an Wasser gegossen; die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Benzol (2 - 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonat (2 - 10 ml) und Wasser (1 - 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei eine weiße kristalline Substanz (837 mg, 840/,) vom F. = 162 bis 171' erhalten wurde. Das IR-Spektrum war dem einer authentischen Probe ähnlich. Die Substanz ergab einen positiven TPTZ-Test und Seitenkettenprobe 800/0. Zweimaliges Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ergab 425 mg (43%) vom F. = 177,5 bis 181° und [ac]D = -I-35,2° (c = 1,42 in Chloroform). Analyse: C"H3404. Berechnet ... C 73,8, H 9,10/0; gefunden ... C 73,5, H 9,20/0. Beispiel 10 21-Acetoxy-pregn-4-en-3,20-dion Progesteron vom F. = 128 bis l31° (0,418g, 1,33 mMol) und frisch hergestelltes Bleitetraacetat (0,652 g, 1,1 Äquivalente) und über Natrium getrocknetes Benzol (19 ml) und trockenes Methanol (1 ml) wurden mit frisch destilliertem Bortrifluoridätherat (2,5 ml) behandelt. Die Mischung, die magnetisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Kolben gerührt wurde, ergab grüne Fluoreszenz, die bei der Umsetzung allmählich intensiver wurde. Die Mischung wurde dann in einen Überschuß an Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Benzol (2,5 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 - 5 ml) und Wasser (1 - 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne zu einem gelben gummiartigen Produkt (490 mg) eingeengt, das aus Essigsäureäthylester-Benzin (Kp. 40 bis 60) 12 Tage bei 5° kristallisierte. Es wurden 82 mg (17°1'o) vom F. = 138 bis 150° erhalten. Das IR-Spektrum zeigte, daß die Verbindung eine rohe Probe von 21-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion war. Die Verbindung, die eine positive TPTZ-Probe gab, wurde aus Essigsäureäthylester-Benzin (Kp. 40 bis 60°) umkristallisiert und ergab 56 mg vom F. = 153 bis 157°; @,nzax = 239,5 m#t ; Ei, = 432.An experiment carried out on a larger scale, in which 3x-acetoxy-5β-pregnane-11,20-dione with a mp = 131 ° to 134 ° (9.96 g; 26.6 mol) was assumed, gave a crude product (11 , 57 g), which on crystallization gave 7.21 g of m.p. = 103 to 111 °. A single further crystallization from ethyl acetate-gasoline (b.p. 40 to 60 °) gave 6.09 g of 21-acetoxy derivative with a melting point of 106 to 11 ° and [a] '0' = + 125.1 ° (c = 0.931 in Chloroform). Example 6 21-acetoxy-3x-hydroxy-5β-pregnane-11,20-dione 3ca-hydroxy-5β-pregnane-11,20-dione (8.77 g) in a mixture of dry benzene (370 ml) and dry Methanol (20 ml) was treated with lead tetraacetate (13.34 g, 1.14 equivalents) and then with boron trifluoride etherate (50 ml). The reaction mixture was stirred magnetically for 4 hours at 23 ° in a sealed flask, the solution was shaken with water and the aqueous layer was extracted with benzene. The benzene extract was washed successively with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. When the solvent was removed from the extract in vacuo, a residue (11.5 g) remained which, when crystallized from ethyl acetate benzene (60 to 80 °), gave the 21-acetoxy compound (6.72 g, 65.50 / 0) of the F. = 135 to 138 °. A second crop gave, on repeated recrystallization, a further amount (0.54 g) of mp = 137 ° to 139 °; the total yield rose to 70.60 / a. Further crystallization resulted in an analytically pure sample with a mp = 137.5 to 139.5 °. Analysis: CZ, H3405. Calculated ... C 70.7, H 8.80 / 0; found ... C 7 1.0, H 8.9 0/0. Example 7 21-acetoxy-5x-pregnane-11,20-dione 5x-pregnane-11,20-dione of m.p. = 136 to 138 ° (2.186 g, 6.95 mmol) and freshly dried lead tetraacetate (3.3 g , 1.1 equivalents) in dry benzene (95 ml) and dry methanol (5 ml) was treated with boron trifluoride etherate (12.7 ml). The reaction was stirred for 4 hours at room temperature in a sealed flask, poured into excess water, and the product was taken up in benzene. The benzene extract was washed successively with water, sodium hydrogen carbonate solution and salt and dried over sodium sulfate. Upon removal of benzene, a compound (2.5 g, 96.5%), mp = 151 to l56 °, side chain sample obtained 76.60 / ". Crystallization from ethyl acetate-petrol (60 ° -80 °) was 21- Acetoxy-5x-pregnane-11,20-dione (1.52 g, 58.6%) obtained from m.p. = 158 to 161. Further crystallization from the same solvent gave a product of m.p. = 161.5 to 163 , 5 ° and [a] D = -f-110.8 ° (c = 1.12 in chloroform). Analysis: CggHg404. Calculated ... C 73.8, H 9.150 / 0; found ... C 73.4, H 9.10 / 0. Example 8 21-Acetoxy-3a-hydroxy-5ß-pregnan-20-one 3a-Hydroxy-5ß-pregnan-20-one (3.18 g, 10 mmol) and freshly dried lead tetraacetate (4.65 g, 1.05 equivalents) in dry benzene ( 127 ml) and dry methanol (6.5 ml) was treated with boron trifluoride etherate (18.6 ml). The reaction was magnetically stirred in a sealed flask at room temperature for 4 hours; the mixture was poured into excess water and the compound isolated with benzene; it was washed successively with water, sodium hydrogen carbonate solution and salt. After drying over sodium sulfate and removing the benzene, a solid substance (3.57 g), side chain sample 64.60 / 0, was obtained. Crystallization from ethyl acetate-gasoline (60 to 80 °) gave 21-acetoxy-3a-hydroxy-5ß-pregnan-20-one (2.4 g, 63.7%) with a melting point of 167 to 171 ' . Further crystallization gave substance with a mp = 173 to 176 ° and [a] D = + 108.9- (c = 0.620 in chloroform). Analysis: C "H" O4. Calculated ... C 73.4, H 9.6%; found ... C 73.2, H 9.8 0/0. Example 9 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-pregn-5-en-20-one 3ß-Hydroxy-pregn-5-en-20-one of M. = 193 ° (0.841 g, 2.66 mmol) and lead tetraacetate ( freshly prepared; 1.304 g, 1.1 equivalents) in benzene (38 ml) dried over sodium and dry methanol (2 ml) was treated with redistilled boron trifluoride etherate (5 ml). The reaction mixture was stirred magnetically in a sealed flask at room temperature for 4 hours. A fine precipitate separated and the mixture was then poured into excess water; the organic phase was separated off. The aqueous phase was extracted with benzene (2-10 ml) and the combined organic phases were washed with sodium hydrogen carbonate (2-10 ml) and water (1-10 ml), dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, a white crystalline substance ( 837 mg, 840 /,) from F. = 162 to 171 'was obtained. The IR spectrum was similar to that of an authentic sample. The substance gave a positive TPTZ test and side chain sample 800/0. Twice recrystallization from ethyl acetate gave 425 mg (43%) of mp = 177.5 to 181 ° and [ac] D = -I-35.2 ° (c = 1.42 in chloroform). Analysis: C "H3404. Calculated ... C 73.8, H 9.10 / 0; found ... C 73.5, H 9.20 / 0. Example 10 21-Acetoxy-pregn-4-en-3,20-dione Progesterone from m.p. = 128 to 131 ° (0.418 g, 1.33 mmol) and freshly made lead tetraacetate (0.652 g, 1.1 equivalents) and above Sodium dried benzene (19 ml) and dry methanol (1 ml) were treated with freshly distilled boron trifluoride etherate (2.5 ml). The mixture, which was magnetically stirred for 4 hours at room temperature in a sealed flask, gave green fluorescence which gradually intensified with the reaction. The mixture was then poured into excess water and the organic phase separated. The aqueous phase was extracted with benzene (2.5 ml) and the combined extracts were washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2-5 ml) and water (1-10 ml), dried over sodium sulfate and dried to dryness to give a yellow gummy product ( 490 mg), which crystallized from ethyl acetate-gasoline (boiling point 40 to 60) for 12 days at 5 °. 82 mg (17 ° 1'o) with a mp = 138 to 150 ° were obtained. The IR spectrum indicated that the compound was a crude sample of 21-acetoxypregn-4-ene-3,20-dione. The compound, which gave a positive TPTZ sample, was recrystallized from ethyl acetate-gasoline (b.p. 40 to 60 °) and gave 56 mg of mp = 153 to 157 °; @, nzax = 239.5 m # t; Egg, = 432.

Beispiel 11 3ß,21-Diacetoxy-16-methyl-5oc-pregn-9(1 I),16-dien-20-on 3ß-Acetoxy-16-methyl-5a-pregn-9(11),16-dien-20-on (500 mg), Methanol (1 ml) und Bortrifluoridätherat (2,5 ml) wurden zu frisch kristallisiertem Bleitetraacetat (660 mg) in Benzol (über Natrium getrocknet; 20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft, wobei eine Mischung von lederfarbenen Kristallen und etwas Öl erhalten wurde. Beim Chromatographieren an Magnesiumtrisilikat (7 g) wurde mit Benzol-Benzin (1 : 1) und Benzol unveränderte Ausgangsverbindung eluiert; Benzol, das 100/, Äther enthielt, eluierte eine Verbindung (37 mg) vom F. = 118 bis 127°, die durch das IR-Spektrum als 3ß,21-Diacetoxy-16-methyl-5a-pregnan-9 (11),16-dien-20-on identifiziert wurde.Example 11 3β, 21-diacetoxy-16-methyl-5oc-pregn-9 (1 I), 16-dien-20-one 3β-acetoxy-16-methyl-5a-pregn-9 (11), 16-diene- 20-one (500 mg), methanol (1 ml) and boron trifluoride etherate (2.5 ml) were added to freshly crystallized lead tetraacetate (660 mg) in benzene (dried over sodium; 20 ml). The mixture was stirred for 4 hours at room temperature, then diluted with water and extracted with ether. The extract was washed with aqueous sodium bicarbonate and water and the solvent evaporated to give a mixture of buff crystals and some oil. Chromatography on magnesium trisilicate (7 g) eluted unchanged starting compound with benzene-gasoline (1: 1) and benzene; Benzene containing 100 % ether eluted a compound (37 mg) with a mp = 118 to 127 °, which was identified by the IR spectrum as 3β, 21-diacetoxy-16-methyl-5a-pregnan-9 (11) , 16-dien-20-one was identified.

Als Beweis für die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens im Vergleich zu dem obenerwähnten früheren Verfahren kann festgestellt werden a) Progesteron ergibt gemäß dem früheren Verfahren Desoxycorticosteronacetat mit 3o/oiger Ausbeute (R e i c h s t e i n und M o n t i g e 1, Helvetica, Chimica Acta. 1939, 1212); bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wurde eine 17o/oige Ausbeute erhalten.As proof of the superiority of the method according to the invention in comparison to the above-mentioned earlier method, it can be stated a) Progesterone gives deoxycorticosterone acetate according to the earlier method with a yield of 30% (R eichstein and M ontige 1, Helvetica, Chimica Acta. 1939, 1212); a 17% yield was obtained in the process according to the invention.

b) Acetoxylierung von 3--#-Hydroxy-pregnan-11, 20-dion am C (21) ergab eine 13o;`oige Ausbeute (bezogen auf nicht wiedergewonnene Ausgangsverbindung) nach dem früheren Verfahren (von E u w , L a r d o n und R e i c h s t e i i i, Helvetica Chimica Acta, 1944, 27, 12.871) und mit 71o/oiger Ausbeute nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.b) Acetoxylation of 3 - # - hydroxy-pregnane-11, 20-dione at C (21) gave a 130% yield (based on the starting compound not recovered) according to the earlier procedure (by E and W., Lardon and R eichsteiii, Helvetica Chimica Acta, 1944, 27, 12.871) and with a 71o / o yield by the process according to the invention.

Ein weiterer besonderer Vorteil des Verfahrens der Erfindung besteht darin, daß 3ß-Hydroxy-pregn-5-en-20-on ohne gleichzeitige Acetoxylierung der 3-Hydroxylgruppe in das 21-Acetoxyderivat umgewandelt wurde, während nach G i r a 1 (Journal of the American Chemical Society, 1950, Bd.72, S. 1913) das frühere Verfahren das Diacetat ergibt.There is another particular advantage of the method of the invention in that 3ß-hydroxy-pregn-5-en-20-one without simultaneous acetoxylation of the 3-hydroxyl group was converted into the 21-acetoxy derivative, while according to G i r a 1 (Journal of the American Chemical Society, 1950, Vol. 72, p. 1913) the earlier method was the diacetate results.

Claims

Claims: 1. Process for the vicinalacyloxylation of keto steroids using tetra-lower alkanoates as acyloxylating agent, d a characterized by the fact that the reaction is carried out in the presence of boron trifluoride, preferably in the form of its etherate, in a liquid medium consisting of a hydrocarbon solvent and contains an alcohol, runs at around room temperature.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that a pregnan-20-one is used as the ketosteroid of the 5x or 5 [beta] series is used, one or more of the following, if desired Substituents contains: a keto, acyloxy or hydroxyl group in the 3-position, a 11-position keto group, a 12-position keto group or a 16-position methyl group and / or an unsaturated bond in one or more of the following positions: 1 (2), 4 (5), 5 (6), 9 (11) and 16 (17).

3. The method according to claim l to 2, characterized characterized in that the solvent used is a mixture of benzene and methanol used.