DE1157604B

DE1157604B - Process for the preparation of 18-ª ‡ -Glyzyrrhetinsaeure

Info

Publication number: DE1157604B
Application number: DEB58709A
Authority: DE
Inventors: Siegfried Gottfried; Lily Baxendale
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1959-07-24
Filing date: 1960-07-22
Publication date: 1963-11-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 18-a-Glyzyrrhetinsäure Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 18-x-Glyzyrrhetinsäure.Process for the preparation of 18-α-glycyrrhetic acid. The invention relates to a process for the preparation of 18-x-glycyrrhetic acid.

Glyzyrrhetinsäure ist eine natürlich vorkommende Substanz, die in der Wurzel der Süßholzpflanze in Form ihres Glykosides gefunden wird. Man weiß, daß die Säure in Form zweier Isomerer existiert, die mit 18-x- und 18-ß-Glyzyrrhetinsäure bezeichnet werden. Obwohl bekanntlich beide Isomeren wertvolle medizinische Eigenschaften besitzen, ist es von Interesse, ein Verfahren zur Verfügung zu haben, durch das die 18-ß-Säure in die 18-x-Säure umgewandelt werden kann.Glycyrrhetic acid is a naturally occurring substance found in the root of the licorice plant is found in the form of its glycoside. One knows, that the acid exists in the form of two isomers, those with 18-x- and 18-ß-glycyrrhetic acid are designated. Although both isomers are known to have valuable medicinal properties it is of interest to have a method available through which the 18-ß-acid can be converted into the 18-x acid.

18-x-Glyzyrrhetinsäure ist auch ein wertvolles Ausgangsmaterial für die Herstellung von Derivaten, die in den britischen Patentschriften 843 133, 843 135 und 843 137 beschrieben werden.18-x-glycyrrhetic acid is also a valuable starting material for the preparation of derivatives described in British Patents 843 133, 843 135 and 843 137.

Es sind verschiedene Verfahren zur Umwandlung von 18-ß-Glyzyrrhetinsäure in das 18-x-Isomere bekannt; diese bekannten Verfahren sind jedoch sämtlich sehr umständlich und liefern auch nur geringe Ausbeute an dem gewünschten 18-x-Isomeren.There are several methods of converting 18-ß-glycyrrhetic acid known into the 18-x isomer; however, these known methods are all very cumbersome and also give only a low yield of the desired 18-x isomer.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 18-x-Glyzyrrhetinsäure ist dadurch gekennzeichnet, daß 18-ß-Glyzyrrhetinsäure in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Medium mit einem Alkalihydroxyd erwärmt wird.The process according to the invention for the preparation of 18-x-glycyrrhetic acid is characterized in that 18-ß-glyzyrrhetic acid in an alcoholic or aqueous-alcoholic medium is heated with an alkali hydroxide.

Als Alkalihydroxyd wird Natrium- und/oder Kaliumhydroxyd bevorzugt verwendet. Die bevorzugten Alkohole enthalten 1 bis 5 Kohlenstoffatome, insbesondere werden Äthanol, n- und iso-Propanol und n- und iso-Butanol verwendet.The preferred alkali hydroxide is sodium and / or potassium hydroxide used. The preferred alcohols contain 1 to 5 carbon atoms, especially ethanol, n- and iso-propanol and n- and iso-butanol are used.

Man erhält die 18-x-Glyzyrrhetinsäure in Form ihres Alkalisalzes und kann sie in Form der freien Säure ausfällen, indem man die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, ansäuert.The 18-x-glyzyrrhetic acid is obtained in the form of its alkali salt and they can be precipitated in the form of the free acid by using the reaction mixture an aqueous solution of a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, acidified.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert.The invention is illustrated in the following examples.

Beispiel 1 2,34g 18-ß-Glyzyrrhetinsäure werden in einer Mischung von 60m1 n-Propanol und 6 g Kaliumhydroxyd gelöst. Das entstandene Gemisch wird unter Rückfluß etwa 30 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt, angesäuert und filtriert, der Niederschlag mit 20m1 kaltem Chloroform digeriert und filtriert, um die unlösliche 18-x-Glyzyrrhetinsäure zu erhalten. Diese wird aus Eisessig umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 335°C, die Ausbeute 1,8g, die spezifische Drehung [x]D = -f-98° in Chloroform (c = 0,1). Beispiel 2 100g 18 -ß- Glyzyrrhetinsäure, l00 g Kaliumhydroxydplätzchen, 1500 ml n-Propanol und 150 ml Wasser werden 6 bis 7 Tage unter Rückfluß gekocht. Die entstehende gelbe Lösung wird in 21 Wasser gegossen, die 250 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, und die Mischung wird auf 51 aufgefüllt. Die Suspension wird abfiltriert und das erhaltene weiße Material bei 100°C getrocknet. Es wird dann wiederholt mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (4 Teile Chloroform und 1 Teil Methanol) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden filtriert und weitgehend eingedampft. Beim Abkühlen scheidet sich die 18-x-Glyzyrrhetinsäure in Form farbloser rhomboidischer Kristalle ab. Nach dem Umkristallisieren und Aufarbeiten der Mutterlaugen erhält man reine 18-x-Glyzyrrhetinsäure mit einem Schmelzpunkt von 335°C in einer Ausbeute von 55 g (55 % der Theorie). Die spezifische Drehung beträgt [x] ö = +92° in Dimethylformamid (c = 2,0).Example 1 2.34 g of 18-β-glycyrrhetic acid are dissolved in a mixture of 60 ml of n-propanol and 6 g of potassium hydroxide. The resulting mixture is refluxed for about 30 hours. The reaction mixture is then diluted with water, acidified and filtered, the precipitate is digested with 20 ml of cold chloroform and filtered to obtain the insoluble 18-x-glycyrrhetic acid. This is recrystallized from glacial acetic acid. The melting point is 335 ° C., the yield is 1.8 g, the specific rotation [x] D = -f-98 ° in chloroform (c = 0.1). Example 2 100 g of 18 β-glycyrrhetic acid, 100 g of potassium hydroxide biscuits, 1500 ml of n-propanol and 150 ml of water are refluxed for 6 to 7 days. The resulting yellow solution is poured into 21% of water containing 250 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture is made up to 51%. The suspension is filtered off and the white material obtained is dried at 100.degree. It is then repeatedly extracted with a mixture of chloroform and methanol (4 parts of chloroform and 1 part of methanol), and the combined extracts are filtered and largely evaporated. On cooling, the 18-x-glycyrrhetic acid separates out in the form of colorless rhomboid crystals. After recrystallization and work-up of the mother liquors, pure 18-x-glyzyrrhetinic acid with a melting point of 335 ° C. is obtained in a yield of 55 g (55 % of theory). The specific rotation is [x] ö = + 92 ° in dimethylformamide (c = 2.0).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of 18-x-glyzyrrhetinic acid from 18-ß-glyzyrrhetinic acid by rearrangement, characterized in that 18-ß-glyzyrrhetinic acid in an alcoholic or aqueous-alcoholic medium with an alkali hydroxide heated and the solution worked up in the usual way.