DE1154466B

DE1154466B - Process for the production of 7-dehydrocholesterol esters or 7-dehydrocholesterol

Info

Publication number: DE1154466B
Application number: DEC23748A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Ing Zoltan Ecsery; Imre Hercsel Geb Jola Dipl-Ing; Miklos Mueller Geb Er Dipl-Ing
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1960-03-31
Filing date: 1961-03-27
Publication date: 1963-09-19

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrocholesterinestern bzw. 7-Dehydrocholesterin Es ist bekannt, daß 7-Dehydrocholesterin bzw. die 7-Dehydrocholesterinester der allgemeinen Formel wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von Vitamin Da sind. :Mach einem aus der Literatur bekannten Verfahren werden die 7-Dehydrocholesterinester aus 7-Bromcholesterinestern hergestellt. So wird z. B. nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 498 390 aus 7-Bromcholesterinestern, z. B. 7-Bromcholesterinbenzoat, mit Collidin ein Produkt gewonnen, das zu 80% aus 7-Dehydrocholesterinbenzoat besteht und nach mehrmaligem Umkristallisieren 7-Dehydrocholesterinbenzoat in 22,9°,/'oiger Ausbeute liefert. F. Hunzikei- und F. X. Nlüllner (Helv. Chim. Act., 41 [1958], S. 70) ließen ein 7-Bi-omcholesterinbenzoat mit Trimethylphosphit iedgieren und erhielten in 52,5%iger Ausbeute ein f: odukt mit einem 55,8"oigen Gehalt an 7-Dehydrocholesterinbenzoat.Process for the preparation of 7-dehydrocholesterol esters or 7-dehydrocholesterol It is known that 7-dehydrocholesterol or the 7-dehydrocholesterol esters of the general formula There are important intermediates in the production of vitamin Da. : Using a process known from the literature, the 7-dehydrocholesterol esters are produced from 7-bromocholesterol esters. So z. By the method of U.S. Patent 2,498,390 from 7-bromocholesterol esters, e.g. B. 7-bromocholesterol benzoate, obtained with collidine, a product which consists of 80% 7-dehydrocholesterol benzoate and after repeated recrystallization gives 7-dehydrocholesterol benzoate in 22.9 °, / 'oiger yield. F. Hunzikei- and FX Nlüllner (Helv. Chim. Act., 41 [1958], p. 70) allowed a 7-bi-omcholesterol benzoate to evaporate with trimethyl phosphite and obtained an acid product with a 55.5% yield in 52.5% yield , 8 "oigen content of 7-dehydrocholesterol benzoate.

In der ungarischen Patentschrift 141 005 ist ein Verfahren beschrieben, wonach bei der Reaktion von 7-Bromcholesterinbenzoat mit Chinolin in 7,4%iger Ausbeute ein Produkt, das 13,i" o, mit Diinethylanilin in 44%iger Ausbeute ein Produkt, das 33,6",/o und schließlich mit Collidin in 3601i,iger Ausbeute ein Produkt, das 51 "o 7-Dehydrocholesterin enthält, erhalten wird.In the Hungarian patent specification 141 005 a method is described, according to which in the reaction of 7-bromocholesterol benzoate with quinoline in 7.4% yield a product that 13, i "o, with diinethylaniline in 44% yield a product that 33.6 ", / o and finally with collidine in 3601% yield a product which is 51 "o contains 7-dehydrocholesterol.

Gemäß der britischen Patentschrift 604328 ist es bekannt, HBr aus 7-Bromcholesterinestern mit Calciumhydroxyd in einei-Lösungsmittelmischungvon Xylol und Nitrobenzol abzuspalten. Diese Mitteilung enthält jedoch keine Angaben bezüglich der Reinheit des Produktes.According to British patent specification 604328 it is known to split off HBr from 7-bromocholesterol esters with calcium hydroxide in a solvent mixture of xylene and nitrobenzene. However, this notification does not contain any information on the purity of the product.

Der Reinheitsgrad der 7-Dehydrocholesterinester bzw. des 7-Dehydrocholesterins ist jedoch für die Weiterverarbeitung zu Vitamin Da von großer Wichtigkeit. 7-Dehydrocholesterin wird zu diesem Zweck bekanntlich einer UV-Bestrahlung unterworfen, und zwar in der Weise, daß man bei einer Bestrahlung das 7-Dehydrocholesterin nur teilweise in Vitamin D3 überführt, um ein eventuelles Weiterreagieren des Vitamins Da zu vermeiden. Nach Entfernen des Vitamins Da wird dann das regenerierte 7-Dehydrocholesterin einer erneuten Bestrahlung unterworfen. Wird als Ausgangsstoff ein völlig »reines« 7-Dehydrocholesterin (mit 80- bis 100°,@oigem 7-Dehydrocholesteringehalt) verwendet. kann dieses regenerierte 7-Dehydrocholesterin ohne Zwischenreinigung wiederholt bestrahlt werden. Falls man aber als Ausgangsstoff ein unreines 7-Dehydrocholesterin (mit einem Gehalt von 45 bis 50% oder noch weniger 7-Dehydrocholesterin) verwendet, muß das Produkt vor der Bestrahlung durch Umkristallisation gereinigt werden, da man sonst aus dem bestrahlten Produkt kein gut kristallisierbares Vitamin Da erhält. Bei jeder Bestrahlung nimmt der Reinheitsgrad des regenerierten 7-Dehydrocholesterins um 5 bis 10% ab. Es wurde gefunden, daß man 7-Dehydrocholesterinester bzw. 7-Dehydrocholesterin aus 7-Bromcholesterinestern durch HBr-Abspaltung in wesentlich höherer Ausbeute und hohem Reinheitsgrad herstellen kann, wenn man einen 7-Bromcholesterinester der allgemeinen Formel worin R1 eine Acylgruppe bedeutet, mit einem 1,3,2-Dioxaphospholan der allgemeinen Formel worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und Ra eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Äthylgruppe, bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur behandelt und entweder den erhaltenen 7-Dehydrocholesterinester in bekannter Weise isoliert oder daraus in bekannter Weise die 3-ständige Acylgruppe unter Bildung von 7-Dehydro-Cholesterin hydrolytisch abspaltet.However, the degree of purity of the 7-dehydrocholesterol ester or 7-dehydrocholesterol is of great importance for further processing into vitamin Da. For this purpose, 7-dehydrocholesterol is known to be subjected to UV irradiation in such a way that the 7-dehydrocholesterol is only partially converted into vitamin D3 during irradiation in order to avoid any further reaction of the vitamin Da. After removing the vitamin Da, the regenerated 7-dehydrocholesterol is then subjected to renewed irradiation. A completely "pure" 7-dehydrocholesterol (with 80 to 100 °, @ oigem 7-dehydrocholesterol content) is used as the starting material. this regenerated 7-dehydrocholesterol can be irradiated repeatedly without intermediate purification. If, however, an impure 7-dehydrocholesterol (with a content of 45 to 50% or even less 7-dehydrocholesterol) is used as the starting material, the product must be purified by recrystallization before irradiation, otherwise the irradiated product will not produce a readily crystallizable vitamin Since receives. With each irradiation, the purity of the regenerated 7-dehydrocholesterol decreases by 5 to 10%. It has been found that 7-dehydrocholesterol esters or 7-dehydrocholesterol esters can be prepared from 7-bromocholesterol esters by splitting off HBr in a significantly higher yield and a high degree of purity if a 7-bromocholesterol ester of the general formula is used wherein R1 is an acyl group with a 1,3,2-dioxaphospholane of the general formula where R2 is hydrogen or an alkyl group and Ra is an alkyl group, preferably an ethyl group, treated in an organic solvent at elevated temperature and either the 7-dehydrocholesterol ester obtained is isolated in a known manner or the 3-position acyl group is obtained therefrom in a known manner to form 7 -Dehydro-cholesterol hydrolytically splits off.

Das 7-i)ehydrocholesterin kann in bekannter Weise in kristallines Vitamin D3 von pharmazeutisch erforderlichem Reinheitsgrad übergeführt werden.The 7-i) ehydrocholesterol can in a known manner in crystalline Vitamin D3 of the pharmaceutically required degree of purity can be transferred.

Das Verfahren gemäß der Erfindung führt in 53-bis 60%iger Ausbeute zu einem Produkt, das zu 80 bis 100% aus 7-Dehydrocholesterinester besteht, und das aus dem Ester hergestellte 7-Dehydrocholesterin kann 6- bis 7mal ohne Zwischenreinigung der UV-Bestrahlung unterworfen werden.The process according to the invention leads in 53 to 60% yield to a product that consists of 80 to 100% 7-dehydrocholesterol ester, and the 7-dehydrocholesterol produced from the ester can be used 6 to 7 times without intermediate purification be subjected to UV irradiation.

Als Ausgangsverbindungen können die Ester des 7-Bromcholesterins mit aliphatischen oder aromatischen organischen Carbonsäuren verwendet werden. Als sehr vorteilhaft hat sich die Verwendung der Ester der Essigsäure oder der substituierten oder unsubstituierten Benzoesäure erwiesen.The esters of 7-bromocholesterol can be used as starting compounds aliphatic or aromatic organic carboxylic acids can be used. As very The use of the esters of acetic acid or the substituted esters has proven advantageous or unsubstituted benzoic acid.

Von den Dioxaphospholanen wird den 2-Äthoxyderivaten der Vorzug gegeben.Of the dioxaphospholanes, preference is given to the 2-ethoxy derivatives.

Die Behandlung der 7-Bromcholesterinester mit den Dioxaphospholanen wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel von hohem Siedepunkt im Temperaturbereich von 70 bis 200°C, vorzugsweise von 70 bis 150°C, durchgeführt. Die 7-Bromcholesterinester brauchen vor der Behandlung nicht gereinigt zu werden.The treatment of the 7-bromocholesterol ester with the dioxaphospholanes is expedient in an organic solvent with a high boiling point in the temperature range from 70 to 200 ° C, preferably from 70 to 150 ° C. The 7-bromocholesterol esters do not need to be cleaned before treatment.

Der erhaltene 7-Dehydrocholesterinester wird nach Abtreiben des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in kristalliner Form erhalten.The 7-dehydrocholesterol ester obtained is after driving off the solvent obtained in crystalline form under reduced pressure.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den folgenden Beispielen zu entnehmen. Beispiel 1 16g 7-Bromcholesterinbenzoat, hergestellt aus 12,25g Cholesterinbenzoat, werden in 30m1 Xylol gelöst und unter Rühren einer siedenden Mischung von 5.1 g 2-Äthoxy-1,3,2-dioxaphospholan und 30 ml Xylol innerhalb von 10 bis 15 Stunden zugetropft. Hierauf wird das Gemisch 11/2 Stunden zum Sieden erhitzt, sodann unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 80 bis 90'C eingeengt, der erhaltene Rückstand in 17 ml heißem Aceton gelöst und durch Kühlen auf -10°C zur Kristallisation gebracht. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton bei -10°C gewaschen und getrocknet. Man erhält 8,3 g eines weißen kristallinen Produktes, das auf Grund des UV-Spektrums 83% 7-Dehydrocholesterinbenzoat enthält. Ausbeute 56%.Further details of the process of the invention are as follows Examples can be found. Example 1 16g of 7-bromocholesterol benzoate prepared from 12.25g of cholesterol benzoate are dissolved in 30m1 of xylene and a boiling mixture is stirred Mixture of 5.1 g of 2-ethoxy-1,3,2-dioxaphospholane and 30 ml of xylene within Added dropwise for 10 to 15 hours. The mixture is then heated to boiling for 11/2 hours, then concentrated under reduced pressure on a water bath from 80 to 90'C, the obtained residue dissolved in 17 ml of hot acetone and by cooling to -10 ° C for Brought crystallization. The precipitated crystals are filtered off with Acetone washed at -10 ° C and dried. 8.3 g of a white crystalline are obtained Product which, due to the UV spectrum, contains 83% 7-dehydrocholesterol benzoate. Yield 56%.

Beispiel 2 a) 13,5 g hellgelbes 7-Bromcholesterinacetat (hergestellt aus 10,71 g Cholesterinacetat) werden in 30 ml Xylol gelöst und einer siedenden Mischung von 5,6 g 2-Athyl-4-methyl-1,3,2-dioxaphospholan und 30 ml Xylol zugetropft. Die erhaltene Reaktionsmischung wird dann - wie im Beispiel 1 beschrieben - nach 2 Stunden unter vermindertem Druck eingeengt, der dabei erhaltene Rückstand aus 17 ml Aceton zur Kristallisation gebracht, filtriert und getrocknet. Man erhält 5.4 g kristallines 7-Dehydrocholesterinacetat. Schmp. 128`C. Der Reinheitsgrad des Produktes beträgt auf Grund des UV-Spektrums 99%. Ausbeute 54,4%.Example 2 a) 13.5 g of light yellow 7-bromocholesterol acetate (prepared from 10.71 g of cholesterol acetate) are dissolved in 30 ml of xylene and a boiling one Mixture of 5.6 g of 2-ethyl-4-methyl-1,3,2-dioxaphospholane and 30 ml of xylene were added dropwise. The reaction mixture obtained is then - as described in Example 1 - after Concentrated for 2 hours under reduced pressure, the residue obtained in this way from Bred 17 ml of acetone to crystallize, filtered and dried. You get 5.4 g of crystalline 7-dehydrocholesterol acetate. M.p. 128`C. The purity of the Product is 99% due to the UV spectrum. Yield 54.4%.

b) 106,6 g des nach der Methode a) hergestellten 7-Dehydrocholesterinacetats werden bei etwa 60'C unter einem Stickstoffstrom zu einer Lösung von 28 g Kaliumhydroxyd in 1000 ml Alkohol gegeben, die erhaltene Mischung 1/2 Stunde unter einem Stickstoffstrom zum Sieden erhitzt, 400 ml heißes Wasser hinzugefügt und auf --10°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, zunächst mit Alkohol, dann mit destilliertem Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 87,5 g (91%) eines kristallinen Produktes, das 98% 7-Dehydrocholesterin enthält.b) 106.6 g of the 7-dehydrocholesterol acetate prepared according to method a) are added at about 60 ° C. under a stream of nitrogen to a solution of 28 g of potassium hydroxide in 1000 ml of alcohol, and the resulting mixture is boiled for 1/2 hour under a stream of nitrogen heated, added 400 ml of hot water and cooled to --10 ° C. The precipitated crystals are filtered off at this temperature, washed first with alcohol and then with distilled water until the reaction is neutral and dried under reduced pressure. 87.5 g (91%) of a crystalline product are obtained which contain 98% of 7-dehydrocholesterol.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of 7-dehydrocholesterol esters or 7-dehydrocholesterol au <7-bromocholesterol esters by dehydrobromination. characterized in that a 7-Bromcholesterinester of the general formula wherein R 1 denotes an acyl group. with a 1,3,2-dioxaphospholane of the general formula where R2 is hydrogen or an alkyl group and R: 3 is an alkyl group, in particular an ethyl group, treated in an organic solvent at elevated temperature and either the 7-dehydrocliolesterol ester obtained is isolated in a known manner or the 3-position acyl group is ante therefrom in a known manner, The formation of 7-dehydrocholesterol is hydrolytically split off.

2. The method according to claim 1, characterized marked. that the treatment with the dioxaphospholane in the temperature range from 70 to 200C.

3. The method according to claims, 1 and z. characterized, that xylene is used as the organic solvent.