DE1151794B - Process for the preparation of the monosodium salt of phospho-enolpyruvic acid - Google Patents
Process for the preparation of the monosodium salt of phospho-enolpyruvic acidInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung des Mononatriumsalzes der Phospho-enolbrenztraubensäure Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Mononatriumsalzes der Phosphoenolbrenztraubensäure. Process for the preparation of the monosodium salt of phospho-enolpyruvic acid The invention relates to a process for the preparation of the monosodium salt of phosphoenolpyruvic acid.
Die Herstellung der wichtigen Phospho-enolbrenztraubensäure erfolgte bisher in der Form des Silber-Bariumsalzes aus Brenztraubensäure (vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 68, 1935, S. 597, und Bd. 69, 1936, S.2331; Journal of biologieal Chemistry, Bd. 149, 1943, S. 369, und Bd. 190, 1951, S. 21; Helvetica Chimica Acta, Bd. 39, 1956, S. 1461), oder aus Chlormilchsäure und Phosphoroxychlorid (vgl. E. 0. Ball, Biochemical Preparations, Bd. 2, 1952, S. 25). In jedem Falle sind große Mengen anorganischer Salze zu entfernen und zeitraubende und verlustreiche Fällungsreaktionen durchzuführen. Außerdem sind die Ausbeuten bei den vorstehend erwähnten Verfahren mit 2 bis höchstens 7010 angegeben und können erfahrungsgemäß erst nach einiger Übung erreicht werden (vgl. The important phospho-enolpyruvic acid was produced so far in the form of the silver barium salt from pyruvic acid (see reports der Deutschenchemischen Gesellschaft, Vol. 68, 1935, p. 597, and Vol. 69, 1936, p.2331; Journal of biological Chemistry, Vol. 149, 1943, p. 369 and Vol. 190, 1951, p. 21; Helvetica Chimica Acta, Vol. 39, 1956, p. 1461), or from chlorolactic acid and phosphorus oxychloride (see E. 0. Ball, Biochemical Preparations, Vol. 2, 1952, p. 25). In any case Large amounts of inorganic salts have to be removed and they are time-consuming and lossy Carry out precipitation reactions. In addition, the yields are the same as above mentioned procedure with 2 to a maximum of 7010 and experience shows that can only be achieved after some practice (cf.
S. P. Colowick und N. 0. Kaplan, Methods in Enzymology, Bd. 1957, S. 223). Das Verfahren der Erfindung ermöglicht es jetzt, die für viele biochemischen Zwecke benötigte Phospho-enolbrenztraubensäure wesentlich wohlfeiler herzustellen.S. P. Colowick and N. 0. Kaplan, Methods in Enzymology, Vol. 1957, P. 223). The method of the invention now makes it possible for many biochemicals Purposes required phospho-enolpyruvic acid to produce much cheaper.
Es ist ferner ein Verfahren bekannt, nach welchem man den Brombrenztraubensäureäthylester mit Triäthylphosphit nach der Perkowschen Reaktion in denPhospho-enolbrenztraubensäuretriäthylesterüberführt nach dem folgenden Formelbild (vgl. Chemische Berichte, Bd. 91, 1958, S. 704) Wenn man weiter beabsichtigt, aus dem Phosphoenolbrenztraubensäureester den Alkoholrest hydrolytisch abzuspalten, wird auch die Phospho-enolbindung gespalten, so daß es unmöglich ist, auf diese Weise die freie Phospho-enolbrenztraubensäure aus dem Ester nach der Perkowschen Reaktion herzustellen.Furthermore, a process is known by which the ethyl bromopyruvate is converted with triethyl phosphite according to the Perkow reaction into the triethyl phospho-enolpyruvate according to the following formula (see Chemical Reports, Vol. 91, 1958, p. 704) If one further intends to hydrolytically split off the alcohol residue from the phosphoenolpyruvic acid ester, the phospho-enol bond is also split, so that it is impossible to produce the free phospho-enolpyruvic acid from the ester by the Perkow reaction in this way.
Es wurde nunmehr gefunden, daß man die Perkowsche Reaktion auch mit der freien, also der nicht veresterten Halogenbrenztraubensäure durchführen kann. It has now been found that one can also use the Perkow reaction the free, i.e. the non-esterified halopyruvic acid.
Die Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung des Mononatriumsalzes der Phosphoenolbrenztraubensäure, nach welchem man Halogenbrenztraubensäure mit Tribenzylphosphit nach Perkow umsetzt. Aus dem entstandenen Phosphoenolbrenztraubensäuredibenzylesterwerden die beiden Benzylgruppen auf nicht hydrolytische Weise abgespalten. The invention therefore relates to a method for producing the Monosodium salt of phosphoenolpyruvic acid, according to which one is halopyruvic acid with tribenzyl phosphite according to Perkow. The resulting phosphoenolpyruvic acid dibenzyl ester becomes split off the two benzyl groups in a non-hydrolytic manner.
Die Umsetzung verläuft in der ersten Stufe nach folgendem Formelbild: Der in der ersten Stufe erhaltene Dibenzylester der Phospho-enolbrenztraubensäure ist als freie Säure wesentlich leichter abzutrennen und zu reinigen als der entsprechende Ester, weil man sie in der Reaktionsmischung mit alkalischen Mitteln, wie Natriumhydrogencarbonat, neutralisieren und aus dem entstandenen Natriumsalz die freie Säure durch Ansäuern abscheiden kann.The implementation takes place in the first stage according to the following formula: The dibenzyl ester of phospho-enolpyruvic acid obtained in the first stage is, as a free acid, much easier to separate and purify than the corresponding ester, because it is neutralized in the reaction mixture with alkaline agents such as sodium hydrogen carbonate and the free acid is acidified from the sodium salt can deposit.
Die Umsetzung der Halogenbrenztraubensäure wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen; als Lösungsmittel verwendet man Verbindungen, welche keine Ester mit dieser Säure bilden, z. B. hydroxylfreie Verbindungen, wie Äther. The reaction of the halopyruvic acid is preferably carried out in the presence made of a solvent; compounds are used as solvents, which do not form esters with this acid, e.g. B. hydroxyl-free compounds, such as Ether.
Die Umsetzung wird bei einer Temperatur unterhalb 40"C, z. B. zwischen 0 und 15"C, durchgeführt. The reaction is carried out at a temperature below 40 "C, e.g. between 0 and 15 "C.
Als Halogenbrenztraubensäure wird besonders die Bromverbindung verwendet.The bromine compound is particularly used as halopyruvic acid.
Die nicht hydrolytische Abspaltung wird so durchgeführt, daß man zunächst eine Benzylgruppe durch Umsetzen des Dibenzylesters mit Natriumjodid in einem organischen Lösungsmittel abspaltet und dann aus dem entstandenenMononatriumsalz desphosphoenolbrenztraubensäuremonobenzylesters die zweite Benzylgruppe durch Hydrierung mit Wasserstoff abspaltet. The non-hydrolytic cleavage is carried out in such a way that one first a benzyl group by reacting the dibenzyl ester with sodium iodide in one splitting off organic solvent and then from the resulting monosodium salt desphosphoenolpyruvic acid monobenzyl ester the second benzyl group by hydrogenation splits off with hydrogen.
Die Abspaltung des ersten Benzylrestes mit Natriumjodid erfolgt vorzugsweise in Methyläthylketon, während man die hydrierende Abspaltung des zweiten Benzylrestes mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, das auf Kohle aufgebracht ist, in wäßrigem Methanol ausführt. The first benzyl radical is preferably split off with sodium iodide in methyl ethyl ketone, while the hydrogenating cleavage of the second benzyl radical with hydrogen in the presence of palladium, which is applied to carbon, in aqueous Methanol executes.
Die Abspaltung der Benzylreste aus dem Dibenzylester der Phospho-enolbrenztraubensäure verläuft nach folgendem Formelbild: Aus dem Natriumsalz entsteht durch Ansäuern die freie Säure.The splitting off of the benzyl residues from the dibenzyl ester of phospho-enolpyruvic acid proceeds according to the following formula: Acidification creates the free acid from the sodium salt.
Es wurde gefunden, daß die auswählende hydrierende Abspaltung des Benzylrestes wegen der im Molekül anwesenden Doppelbindung von der Art des angewandten Lösungsmittels abhängt. In einer Mischung aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1, dem bevorzugten Lösungsmittel, verhalten sich die Geschwindigkeiten der hydrierenden Abspaltung der Benzylgruppe und der Hydrierung der Doppelbindung des Natriumsalzes des Monobenzylesters der Phospho-enolbrenztraubensäure etwa wie 20: 1, so daß nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff die Phospho-enolbrenztraubensäure ohne Bildung der Phosphomilchsäure leicht abgetrennt werden kann. Merkwürdigerweise verhalten sich die Geschwindigkeiten in reinem Methanol wesentlich ungünstiger, nämlich wie 4: 1. It has been found that the selective hydrogenative cleavage of the Benzyl radical because of the double bond present in the molecule of the type of used Solvent depends. In a mixture of methanol and water in proportion 1: 1, the preferred solvent, the rates of the hydrogenating Cleavage of the benzyl group and hydrogenation of the double bond of the sodium salt of the monobenzyl ester of phospho-enolpyruvic acid about as 20: 1, so that after the absorption of 1 mol of hydrogen phospho-enolpyruvic acid without formation the phospholactic acid can be easily separated. Curiously, cautious the speeds in pure methanol are much less favorable, namely how 4: 1.
Man kann auch die beiden Benzylreste aus dem Dibenzylester der Phospho-enolbrenztraubensäure direkt durch Hydrierung abspalten; es erweist sich aber in diesem Falle als notwendig, die zunächst entstandene freie Säure über das Barium- und Silbersalz zu reinigen, wobei man den Vorteil verliert, den das Arbeiten im organischen Lösungsmittel bietet. You can also use the two benzyl radicals from the dibenzyl ester of phospho-enolpyruvic acid split off directly by hydrogenation; but in this case it turns out to be necessary to purify the initially formed free acid via the barium and silver salt, losing the advantage of working in organic solvents.
Das zweistufige Abspaltungsverfahren wird daher wegen seiner beträchtlichen Vorteile bevorzugt angewendet. Die Phospho-enolbrenztraubensäure dient als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heilmitteln.The two-stage spin-off process is therefore sizeable because of its Advantages applied preferentially. The phospho-enolpyruvic acid serves as an intermediate product for the manufacture of remedies.
Beispiel In einem mit Stickstoff gespülten 2 1 fassenden Kolben wurden unter Rühren zu 330 g Benzylalkohol 370 g Dimethylanilin gegeben. Nach der weiteren Zugabe von 300 ccm wasserfreiem Äther wurden bei 0 bis 5"C innerhalb von 2 Stunden 136 g Phosphortrichlorid in 100 ccm Äther in die Mischung eingetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei Raum- temperatur wurde durch die Zugabe von 200 ccm Äther das Dimethylanilinhydrochlorid ausgefällt und rasch unter möglichstem Feuchtigkeitsausschluß abfiltriert. Dieses Salz wurde dreimal mit je 50ccm Äther gewaschen, die ätherischen Lösungen wurden 10 Stunden bei 20"C aufbewahrt, und der Ather wurde von dem weiteren Niederschlag abgegossen. Example In a 2 liter flask flushed with nitrogen 370 g of dimethylaniline were added to 330 g of benzyl alcohol with stirring. After the further Additions of 300 cc of anhydrous ether were made at 0 to 5 "C within 2 hours 136 g of phosphorus trichloride in 100 cc of ether were added dropwise to the mixture. After further 30 minutes for room temperature became the dimethylaniline hydrochloride by the addition of 200 ccm of ether precipitated and quickly filtered off with the greatest possible exclusion of moisture. This Salt was washed three times with 50ccm ether each time, the ethereal solutions became Stored for 10 hours at 20 "C, and the ether was removed from the further precipitate poured off.
Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Rückstand bei 1,0 mm Quecksilberdruck auf 100°C (Badtemperatur) erhitzt, wodurch 41 g des Rückstandes abdestillierten. Es blieben 321 g, das sind 91,20/0 Ausbeute an rohem Tribenzylphosphit, im Kolben zurück.After evaporation of the ether, the residue was at 1.0 mm mercury pressure heated to 100 ° C (bath temperature), whereby 41 g of the residue distilled off. There remained 321 g, that is 91.20 / 0 yield of crude tribenzyl phosphite, in the flask return.
86,5 g 830/oiges Tribenzylphosphit wurden auf 10"C abgekühlt und unter weiterer Kühlung 33,6 g Brombrenztraubensäure in 30 ccm Äther eingetropft. 86.5 g of 830% tribenzyl phosphite were cooled to 10 ° C. and 33.6 g of bromopyruvic acid were added dropwise to 30 cc of ether with further cooling.
Danach wurde die Mischung noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionslösung in einen Scheidetrichter eingegossen, in welchem sich 150 ccm Wasser, 18 g Natriumhydrogencarbonat und Eisstückchen befanden. Nach der Beendigung der Kohlendioxydentwicklung wurde Äther in den Scheidetrichter gegeben, die entstandene wäßrige Schicht abgetrennt und diese nochmals mit 30 ccm Äther ausgeschüttelt; die Ätherschichten wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde auf 0°C abgekühlt, in einem Scheidetrichter mit 50 ccm Äther übergossen und langsam mit einer tiefgekühlten Mischung aus 25 ccm konzentrierter Salzsäure und 50 ccm Wasser versetzt. Das abgeschiedene Öl wurde sofort in Äther aufgenommen, die wäßrige saure Schicht noch zweimal mit je 25 ccm ausgeäthert, und die vereinigten ätherischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Ätherlösung im Vakuum ließ man den Rückstand 10 Stunden bei - l50C stehen, dann wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Nach dem weiteren Einengen der Lösung wurde eine weitere Menge Kristalle erhalten; die Ausbeute betrug 42 g, das sind 60010 der Theorie, der Schmelzpunkt beträgt 75 bis 78 3 C. Bei Raumtemperatur zersetzte sich der Dibenzylester nach längerer Zeit.The mixture was then stirred for a further 30 minutes at room temperature and pour the reaction solution into a separatory funnel, in which 150 ccm of water, 18 g of sodium hydrogen carbonate and pieces of ice. After the termination the evolution of carbon dioxide ether was added to the separating funnel, the resulting separated aqueous layer and shaken it out again with 30 ccm of ether; the Ether layers were discarded. The aqueous layer was cooled to 0 ° C, in 50 ccm of ether poured over a separatory funnel and slowly with a frozen one Mixture of 25 cc concentrated hydrochloric acid and 50 cc water added. The secluded Oil was immediately taken up in ether, the aqueous acidic layer with it twice more 25 ccm each, and the combined ethereal solutions were over sodium sulfate dried. After the ether solution had been concentrated in vacuo, the residue was left 10 Stand at-150 ° C. for hours, then the deposited crystals were filtered off. Upon further concentration of the solution, an additional amount of crystals was obtained; the yield was 42 g, that is 60010 of theory, the melting point amounts to 75 to 78 3 C. At room temperature, the dibenzyl ester decomposed after a long period of time Time.
C17Hli06 P; Molekulargewicht 348.C17Hli06 P; Molecular weight 348.
Berechnet . . C 58,67, H 4,92, P 8,90; gefunden ... C 56,66, H 5,37, P8,74. Calculated . . C 58.67, H 4.92, P 8.90; found ... C 56.66, H 5.37, P8.74.
Zu 34.8 g des Dibenzylesters der Phospho-enolbrenztraubensäure wurden unter völligem Feuchtigkeitsausschluß 15 g Natriumjodid in 120 ccm Methyläthylketon gegeben. Nach 3 Stunden wurde bei Raumtemperatur das abgeschiedene Salz abgesaugt. To 34.8 g of the dibenzyl ester of phospho-enolpyruvic acid were with complete exclusion of moisture, 15 g of sodium iodide in 120 cc of methyl ethyl ketone given. After 3 hours, the deposited salt was filtered off with suction at room temperature.
Dieses wurde dann in 100 ccm Methyläthylketon aufgeschlämmt, wieder abgesaugt und diese Maßnahme noch einmal wiederholt. Das nun hellgelbe Salz wurde bei Raumtemperatur so lange unter Hochvakuum bei 0,1 mm Quecksilbersäule gehalten, bis es staubtrocken war. Die Ausbeute betrug 21 g, das sind 77010 der Theorie. Der Monobenzylester wurde in 250 bis 300 ccm Methanol gelöst und die Lösung im Vakuum eingeengt, bis das Salz auszufallen begann. Vom ersten Niederschlag wurde das Methanol abgegossen, die methanolische Lösung auf O'C gekühlt und das Natriumsalz des Monobenzylesters durch allmähliche Zugabe von Äther kristallin ausgefällt; die Ausbeute betrug 18 g, das sind 640/0 der Theorie.This was then slurried in 100 cc of methyl ethyl ketone, again sucked off and this measure repeated again. The now pale yellow salt became kept at room temperature under high vacuum at 0.1 mm mercury column until it was bone dry. The yield was 21 g, that is 77010 of theory. Of the Monobenzyl ester was dissolved in 250 to 300 cc of methanol and the solution in vacuo concentrated until the salt began to precipitate. The first precipitate became the methanol Poured off, the methanolic solution cooled to O'C and the sodium salt of the monobenzyl ester precipitated in crystalline form by the gradual addition of ether; the yield was 18 g, that's 640/0 of theory.
CloH1oOoPNa; Molekulargewicht 280.CloH1oOoPNa; Molecular weight 280.
Berechnet . . C 42,80, H 3,60, P 11,07; gefunden ... C 42,09, H 4,31, P 11,28. Calculated . . C 42.80, H 3.60, P 11.07; found ... C 42.09, H 4.31, P 11.28.
1.4g des Mononatriumsalzes des Monobenzylesters der Phospho-enolbrenztraubensäure wurden in 30 ccm einer Mischung aus Methanol und Wasser im Verhältnis 1:1 nach der Zugabe von 2 Spatelspitzen 50loiger Palladium-Kohle bei Raumtemperatur mit Wasserstoff behandelt. Nach 25 Minuten war die theoretische Menge Wasserstoff, 112 ccm, verbraucht. 1.4g of the monosodium salt of the monobenzyl ester of phospho-enolpyruvic acid were in 30 ccm of a mixture of methanol and water in a ratio of 1: 1 according to the Addition of 2 spatula tips of 50% palladium-carbon at room temperature with hydrogen treated. After 25 minutes the theoretical amount of hydrogen, 112 cc, had been consumed.
Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum bei 20"C zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende glasige Salz, 1 g. wurde in 40 ccm Methanol gelöst, das Unlösliche abfiltriert und der Rückstand mit 20 ccm Methanol nachgewaschen; die gereinigten methanolischen Lösungen wurden auf 30ccm eingedampft. Durch langsames Zutropfen des doppelten Volumens Äther zu der konzentrierten Lösung unter Eiskühlung und Rühren wurde das Mononatriumsalz der Phospho-enolbrenztraubensäure kristallin abgeschieden; es wurde über Phosphorpentoxyd bei 20"C getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,6 g, das sind 58°/o der Theorie.The solution was filtered and evaporated to dryness in vacuo at 20 ° C. The remaining glassy salt, 1 g. was dissolved in 40 cc of methanol, the insoluble filtered off and the residue washed with 20 ccm of methanol; the cleaned methanolic solutions were evaporated to 30ccm. By slowly adding them of twice the volume of ether to the concentrated solution Ice cooling and stirring the monosodium salt of phospho-enolpyruvic acid was deposited in crystalline form; it was dried over phosphorus pentoxide at 20 ° C. The yield was 0.6 g are 58% of theory.
C3H406PNa 1 H2O; Molekulargewicht 208.C3H406PNa 1 H2O; Molecular weight 208.
Berechnet ... C 17,30, H 2,91, P 14,90; gefunden ... C 17,38, H4,02, P 14,94. Calculated ... C 17.30, H 2.91, P 14.90; found ... C 17.38, H 4.02, P 14.94.
Claims (2)
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|---|---|---|---|
| DEC18741A DE1151794B (en) | 1959-04-07 | 1959-04-07 | Process for the preparation of the monosodium salt of phospho-enolpyruvic acid |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE1151794B true DE1151794B (en) | 1963-07-25 |
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ID=7016500
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (1)
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|---|---|
| DE (1) | DE1151794B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1983003412A1 (en) * | 1982-03-29 | 1983-10-13 | Whitesides, George, W. | Process for the preparation of the potassium salt of phosphoenolpyruvic acid |
| EP0239357A2 (en) * | 1986-03-25 | 1987-09-30 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing monosodium phosphoenolpyruvate and use of the same as visceral function improver |
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1959
- 1959-04-07 DE DEC18741A patent/DE1151794B/en active Pending
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