DE1110633B

DE1110633B - Process for the production of vitamin A acid nitrile or esters

Info

Publication number: DE1110633B
Application number: DEF30594A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Eiter; Dr Hermann Oediger; Dr Ernst Truscheit
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1960-02-20
Filing date: 1960-02-20
Publication date: 1961-07-13

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitarnin-A2-säurenitril bzw. -estern Es ist bekannt, Vitamin-A2-säureester dadurch darzustellen, daß man mit Hilfe von N-Bromsuccinimid Brom in den Cyclohexenring des Vitamin-Al-säuremethylesters a-ständig zur Doppelbindung einführt und anschließend mit Hilfe einer Base Bromwasserstoff unter Ausbildung des Cyclohexadienringes abspaltet (K. R. Farrar und Mitarbeiter, J. Chem. Soc. Process for the production of vitamin A2 acid nitrile or esters It is known that vitamin A2 acid esters can be prepared by using N-bromosuccinimide bromine in the cyclohexene ring of the vitamin-Al-acid methyl ester a-position introduces to the double bond and then with the help of a base hydrogen bromide split off with formation of the cyclohexadiene ring (K. R. Farrar and co-workers, J. Chem. Soc.

[London], 1952, S. 2657). Das Verfahren setzt jedoch die über mehrere Stufen verlaufende Synthese des Vitamin-Al-säureesters voraus und verliert dadurch an technischem Interesse.[London], 1952, p. 2657). The procedure, however, continues over several Staged synthesis of the vitamin Al acid ester precedes and thus loses of technical interest.

Es wurde nun gefunden, daß sich Vitamin-A2-säurenitril bzw. -ester in einfacher Weise und guten Ausbeuten herstellen lassen, wenn ,B-Dehydrojonylidenacetaldehyd mit isolierten, resonanzstabilisierten Triphenylphosphinmethylenen, d. h. Phosphorylenen mit stark elektronen anziehenden Gruppen der allgemeinden Formel worin R einen Cyan-, Carbalkoxy-, Carbocycloalkoxy- oder Carbaryloxyrest bedeutet, in einem stark polaren Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, ge- gebenenfalls in Gegenwart von Antioxydationsmitteln und unter Ausschluß von Sauerstoff, umgesetzt wird. Die Reaktion kann durch folgende Gleichung veranschaulicht werden: Es ist zwar aus der deutschen Auslegeschrift 1026 745 bekannt, den ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem Phosphorylen der allgemeinen Formel, worin R den Carbomethoxyrest bedeutet, zum Vitamin-A-säuremethylester in der Weise zu kondensieren, daß man zuerst das Phosphorylen aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz mit Hilfe starker Protonenakzeptoren, wie etwa Natriumacetylid oder Natriumamid, herstellt und ohne Isolierung anschließend die Aldehydkomponente zufügt. Diese Arbeitsweise hat - auf die Herstellung von Vitamin-A2-Derivaten übertragen - jedoch den Nachteil, daß sich der Protonenakzeptor, selbst wenn er im Unterschuß eingesetzt wird, auf Grund seiner schlechten Löslichkeit im verwendeten Lösungsmittel nicht vollständig mit dem Phosphoniumsalz umsetzt und bei der Zugabe des ß-Dehydrojonylidenacetaldehyds der Formel II zu Selbstkondensationen des Aldehyds Anlaß gibt, die bei der Erwärmung des Ansatzes selbst in Gegenwart eines Antioxydationsmittels und Polymerisationsverzögerers, wie etwa Phenothiazin oder Hydrochinon, zur Hauptreaktion werden. Man ist dadurch gezwungen, einen Überschuß an Aldehyd einzusetzen. Das ist jedoch unwirtschaftlich, da der Aldehyd die wertvollste Komponente der Reaktion darstellt. Darüber hinaus muß man bei Raumtemperatur arbeiten und dadurch lange Reaktionszeiten in Kauf nehmen.It has now been found that vitamin A2-acid nitrile or ester can be produced in a simple manner and in good yields if B-dehydrojonylidene acetaldehyde is used with isolated, resonance-stabilized triphenylphosphine methylenes, ie phosphorylenes with strongly electron-attractive groups of the general formula where R denotes a cyano, carbalkoxy, carbocycloalkoxy or carbaryloxy radical, is reacted in a strongly polar solvent at elevated temperature, optionally in the presence of antioxidants and with the exclusion of oxygen. The reaction can be illustrated by the following equation: It is known from the German Auslegeschrift 1026 745 to condense the ß-Jonylidenacetaldehyd with a phosphorylene of the general formula, in which R denotes the carbomethoxy radical to the vitamin A-acid methyl ester in such a way that you first the phosphorylene from the corresponding phosphonium salt with With the help of strong proton acceptors, such as sodium acetylide or sodium amide, and then adding the aldehyde component without isolation. However, this procedure has - transferred to the production of vitamin A2 derivatives - the disadvantage that the proton acceptor, even if it is used in deficit, does not react completely with the phosphonium salt due to its poor solubility in the solvent used and when it is added of the ß-dehydrojonylidenacetaldehyde of the formula II gives rise to self-condensations of the aldehyde, which become the main reaction when the batch is heated even in the presence of an antioxidant and polymerization retarder such as phenothiazine or hydroquinone. This forces you to use an excess of aldehyde. However, this is uneconomical since the aldehyde is the most valuable component of the reaction. In addition, you have to work at room temperature and thus accept long reaction times.

Andererseits reagieren unter diesen Bedingungen stark resonanzstabilisierte Phosphinmethylene vom Typ der Verbindung I, in der der Rest R etwa eine Cyangruppe bedeutet, nur noch in sehr schlechter Ausbeute mit dem ß-Dçhydrojonylidenacetaldehyd.On the other hand, strongly resonance-stabilized ones react under these conditions Phosphinmethylenes of the type of compound I in which the radical R is about a cyano group means, only in very poor yield with the ß-Dçhydrojonylidenacetaldehyd.

Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet diese Nachteile, indem man zuerst die gegen Wasser und Luftsauerstoff bei Raumtemperatur stabilen Phosphorylene isoliert und sie dann anschließend mit dem Aldehyd in einem stark polaren Lösungsmittel umsetzt. Man erhält durch diese Arbeitsweise die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens in hoher Ausbeute. The inventive method avoids these disadvantages by first the phosphorylenes, which are stable to water and atmospheric oxygen at room temperature isolated and then subsequently with the aldehyde in a strongly polar solvent implements. This procedure gives the products of the invention Process in high yield.

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich cis- und trans-13-Dehydrojonylidenacetaldehyde und Gemische derselben. Man erhält sie aus den entsprechenden ,B-Dehydro3Onylidenessigsäurealkylestern, indem man in der ersten Stufe des Verfahrens die genannten Ester in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydridkomplexverbindungen, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert und in der zweiten Stufe des Verfahrens die erhaltenen ß-Dehydrojonylidenäthanole in an sich bekannter Weise mit Mangandioxyd zum entsprechenden Aldehyd dehydriert. Cis- and trans-13-dehydrojonylidene acetaldehydes are suitable for the process according to the invention and mixtures thereof. They are obtained from the corresponding alkyl B-dehydro3onylideneacetates, in that in the first stage of the process the esters mentioned are known per se Way with complex metal hydride complex compounds, such as lithium aluminum hydride, reduced and in the second stage of the process the ß-dehydrojonylidenethanols obtained dehydrogenated in a manner known per se with manganese dioxide to give the corresponding aldehyde.

Die für die vorliegende Erfindung geeigneten Phosphorylene der allgemeinen FormelI stellt man her aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen durch Behandeln ihrer z. B. wäßrigen Lösungen mit überschüssiger verdünnter wäßriger Lauge, z. B. Natron-oder Kalilauge bei 5 bis 100 C. The phosphorylenes suitable for the present invention of the general Formula I is produced from the corresponding phosphonium salts by treatment their z. B. aqueous solutions with excess dilute aqueous alkali, e.g. B. Soda or potassium hydroxide solution at 5 to 100 C.

Als Lösungsmittel eignen sich vor allem stark polare Lösungsmittel, die auch in der Wärme nicht mit den Ausgangsstoffen reagieren, z. B. Acetonitril, Dimethylsulfon, Tetramethylensulfon oder Tetrafethylharnstoff. Man kann auch ohne weiteres Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder mit unpolaren bzw. schwach polaren Lösungsmitteln, wie etwa Petroläther, Benzol, Xylol oder Äther, mit Vorteil verwenden. Das Mischungsverhältnis kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und wird durch die für den jeweiligen Ansatz notwendige Reaktionstemperatur bestimmt. Strongly polar solvents are particularly suitable as solvents, which do not react with the starting materials even when heated, e.g. B. acetonitrile, Dimethyl sulfone, tetramethylene sulfone or tetrafethyl urea. You can do without further mixtures of these solvents with one another or with non-polar or weakly polar solvents, such as petroleum ether, benzene, xylene or ether, with advantage use. The mixing ratio can and will fluctuate within wide limits determined by the reaction temperature required for the particular batch.

Zweckmäßig setzt man unter Feuchtigkeitsausschluß 1 Mol des Aldehyds mit 1 bis 1,5 Mol des Phosphorylens, vorzugsweise mit 1,1 Mol zwischen 50 und 2000 C, vorzugsweise zwischen 60 und 1000 C, um. Die Reaktionsdauer hängt von der Struktur des eingesetzten Phosphorylens und von der Reaktionstemperatur ab und liegt zwischen 30 Minuten und 4 Stunden. Es empfiehlt sich, ein Antioxydationsmittel, z. B. Phenothiazin, zuzusetzen und unter Ausschluß von Wasser und Sauerstoff zu arbeiten. Expediently, 1 mol of the aldehyde is used with exclusion of moisture with 1 to 1.5 moles of the phosphorylene, preferably with 1.1 moles between 50 and 2000 C, preferably between 60 and 1000 C, to. The reaction time depends on the structure of the phosphorylene used and the reaction temperature and is between 30 minutes and 4 hours. It is best to use an antioxidant, e.g. B. Phenothiazine, add and work with the exclusion of water and oxygen.

Die Aufarbeitung kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise durch Eingießen des Ansatzes in 100/oige Phosphorsäure und Eis und anschließende Aufnahme des Reaktionsproduktes in Petroläther vorgenommen, um das gebildete Triphenylphosphinoxyd möglichst quantitativ abzuscheiden. Nach Reinigung der petrolätherischen Phase erhält man das Reaktionsprodukt als Rückstand nach Abdampfen des Petroläthers. Es kann gegebenenfalls einer Hochvakuumdestillation unterworfen werden. Working up can be carried out by known methods and is preferably made by pouring the mixture into 100% phosphoric acid and Ice and subsequent absorption of the reaction product in petroleum ether, to separate the formed triphenylphosphine oxide as quantitatively as possible. To Purification of the petroleum ether Phase, the reaction product is obtained as a residue after evaporation of the petroleum ether. It can optionally be a high vacuum distillation be subjected.

Die erfindungsgemäß hergestellten Erzeugnisse des Verfahrens,sind teilweise wertvolle Stoffe mit Vitamin-A-Aktivität, oder sie eignen sich auch als Lebensmittelfarbstoffe und Futtermittelzusätze. The products of the process produced according to the invention are partially valuable substances with vitamin A activity, or they are also suitable as Food colors and feed additives.

Beispiel 1 10,3 Gewichtsteile Triphenylphosphin-2-methyl-3-carbomethoxypropen-(2)-ylen-(1) werden fein gepulvert und zusammen mit 0,05 Gewichtsteilen Phenothiazin in 20 Volumteilen wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Dazu gibt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur eine Lösung von 5,41 Gewlchtsteilen ß-Dehydrojonylidenacetaldehyd und 0,03 Gewichtsteilen Phenothiazin in 10 Volumteilen wasserfreiem Acetonitril, rührt das Gemisch bei dieser Temperatur noch 1 Stunde und erwärmt dann den Ansatz auf 85° C. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zu einem Gemisch von 50 Gewichtsteilen Eis und 20 Volumteilen 100/obiger Phosphorsäure gegossen. Man nimmt das Reaktionsprodukt in Petroläther auf, wäscht die petrolätherische Phase neutral und trocknet sie bei 0° C über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,5 Gewichtsteile VitaminA2-säuremethylester als orangefarhenes Ol, das durch Hochvakuumdestillation gereinigt werden kann. Kp.0001 =155 bis 1650 c (Luftbadtemperatur), Ausbeute 6,8 Gewichtsteile (87 lo der Theorie). Example 1 10.3 parts by weight triphenylphosphine-2-methyl-3-carbomethoxypropene- (2) -ylene- (1) are finely powdered and together with 0.05 parts by weight of phenothiazine in 20 parts by volume suspended in anhydrous acetonitrile. This is added with stirring in a nitrogen atmosphere a solution of 5.41 parts by weight of ß-dehydrojonylideneacetaldehyde at room temperature and 0.03 part by weight of phenothiazine in 10 parts by volume of anhydrous acetonitrile, the mixture is stirred at this temperature for a further 1 hour and then warms the batch to 85 ° C. After 3 hours, the reaction mixture is cooled and becomes a mixture poured from 50 parts by weight of ice and 20 parts by volume of 100 / above phosphoric acid. The reaction product is taken up in petroleum ether and the petroleum ether phase is washed neutral and dry them at 0 ° C over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, 7.5 parts by weight of vitamin A2 acid methyl ester are obtained as orange Oil that can be purified by high vacuum distillation. Kp.0001 = 155 to 1650 c (air bath temperature), yield 6.8 parts by weight (87 lo of theory).

C21 H28 Q2 (Molekulargewicht 312,4): Berechnet . C 80,74°/o, H 9,040/o; gefunden . . C 80,54 °/o, H 8,850/0. i=/lx=377 mll (e=35 000); Nebenmaximum bei 307 mm (e=l3000).C21 H28 Q2 (molecular weight 312.4): calculated. C 80.74 ° / o; H 9.040 / o; found . . C 80.54 ° / o, H 8.850 / 0. i = / lx = 377 ml (e = 35,000); Secondary maximum at 307 mm (e = l3000).

Beispiel 2 Zu einer Suspension von 13,1 Gewichtsteilen Triphenylphosphin-2-methyl-3-carbomethoxypropen-(2)-ylen-(l) und 0,06 Gewichtsteilen Phenothiazin in 23 Volumteilen Tetramethylensulfon und 3 Volumteilen absolutem Benzol läßt man unter Stickstoff und unter Rühren bei 200 C eine Lösung von 6,9 Gewichtsteilenfl-Dehydrojonylidenacetaldehyd und 0,04 Gewichtsteilen Phenothiazin in 11 Volumteilen Tetramethylensulfon und 2 Volumteilen absolutem Benzol einfließen. Danach rührt man das Gemisch noch 1 Stunde bei 200 C, erwärmt es auf 800 C und hält diese Temperatur 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 9 Gewichtsteile Vitamin-A2-säuremethylester als orangefarbenes Öl. Das entspricht einer Ausbeute von 906/o der Theorie. Der Ester zeigt alle chemischen und physikalischen Eigenschaften der im vorigen Beispiel erhaltenen Substanz. Example 2 To a suspension of 13.1 parts by weight of triphenylphosphine-2-methyl-3-carbomethoxypropene- (2) -ylene- (l) and 0.06 part by weight of phenothiazine in 23 parts by volume of tetramethylene sulfone and 3 Parts by volume of absolute benzene are left under nitrogen and with stirring at 200 C a solution of 6.9 parts by weight of F1-dehydrojonylidene acetaldehyde and 0.04 part by weight Phenothiazine in 11 parts by volume of tetramethylene sulfone and 2 parts by volume of absolute benzene flow in. The mixture is then stirred for a further hour at 200 ° C. and heated 800 C and maintains this temperature for 2 hours. The reaction mixture is then cooled and, as described in Example 1, worked up. 9 parts by weight of vitamin A2 acid methyl ester are obtained as an orange oil. This corresponds to a yield of 906% of theory. Of the Ester shows all of the chemical and physical properties of the previous example obtained substance.

Beispiel 3 Eine Suspension von 9,6 Gewichtsteilen Triphenylphosphin- 2 -methyl- 3 - cyanpropen (2) -ylen-(1) und 10,05 Gewichtsteilen Phenothiazin in 20 Volumteilen wasserfreiem Acetonitril wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 200 C innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 5,4 Gewichtsteilen ,B-Dehydrojonylidenacetaldehyd und 0,03 Gewichtsteilen Phenothiazin in 10 Volumteilen wasserfreiem Acetonitril versetzt. Man rührt das Gemisch anschließend noch 1 Stunde bei 200 C, erwärmt es dann auf 800 C und hält diese Temperatur 2,5 Stunden. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und bei - 200 C über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 6,5 Gewichtsteile Vitamin-A2-säurenitril, das durch Hochvakuumdestillation gereinigt werden kann. Es fallen 6,0 Gewichtsteile (860/o der Theorie) als rotorangefarbenes zähes Ö1 an. Kp.0 OOt = 155 bis 1650 C (Luftbadtemperatur). x"zlx = 373 mF (e = 32000); Nebenmaximum bei 304 m p (E = 13 000). Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt eine scharfe Absorption bei 2210 cm-1, die für eine α,ß-ungesättigte Nitrilgruppe charakteristisch ist. Example 3 A suspension of 9.6 parts by weight of triphenylphosphine 2 -methyl- 3 - cyanopropene (2) -ylen- (1) and 10.05 parts by weight phenothiazine in 20 parts by volume anhydrous acetonitrile is stirred in a Nitrogen atmosphere at 200 C within 10 minutes with a solution of 5.4 Part by weight, B-dehydrojonylidene acetaldehyde and 0.03 part by weight phenothiazine added in 10 parts by volume of anhydrous acetonitrile. The mixture is then stirred another 1 hour at 200 C, then heats it to 800 C and maintains this temperature for 2.5 Hours. The cooled reaction mixture is worked up as described in Example 1 and dried at - 200 C over sodium sulfate. After evaporation of the Solvent 6.5 parts by weight of vitamin A2-acid nitrile, which is obtained by high vacuum distillation can be cleaned. 6.0 parts by weight (860% of theory) fall as red-orange tough oil on. Kp 0 OOt = 155 to 1650 C (air bath temperature). x "zlx = 373 mF (e = 32000); Secondary maximum at 304 m p (E = 13,000). The infrared absorption spectrum shows a sharp absorption at 2210 cm-1 for an α, ß-unsaturated nitrile group is characteristic.

C20H25N (Molekulargewicht 279,4): Berechnet . C 85,97°/o, H 9,02°/o; gefunden . . C 85,430/o, H 9,07%.C20H25N (molecular weight 279.4): calculated. C 85.97 ° / o, H 9.02 ° / o; found . . C 85.430 / o, H 9.07%.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of vitamin A2-acid nitrile or esters, characterized in that p-dehydrojonylidene acetaldehyde is combined with isolated, resonance-stabilized triphenylphosphine methylenes of the general formula wherein R denotes a cyano, carbalkoxy, carbocycloalkoxy or carbaryloxy radical, is reacted in a strongly polar solvent at elevated temperature, optionally in the presence of antioxidants and in the absence of oxygen.