DE1150081B

DE1150081B - Process for the preparation of pyrimido [5, 4-d] pyrimidines

Info

Publication number: DE1150081B
Application number: DET20034A
Authority: DE
Inventors: Dr Franz Gottwalt Fischer; Dr Josef Roch; Dr August Kottler
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1956-04-25
Filing date: 1956-04-25
Publication date: 1963-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5,4-d] pyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen der allgemeinen Formel worin die Reste R gleich sind und Diallylamino-oder 2,3-Dioxypropylaminogruppen bedeuten.Process for the preparation of pyrimido [5,4-d] pyrimidines The invention relates to a process for the preparation of pyrimido [5, 4-d] pyrimidines of the general formula in which the radicals R are identical and are diallylamino or 2,3-dioxypropylamino groups.

Die neuen Pyrimido [5,4-d] pyrimidine werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin bei Raumtemperatur oder unter Kühlung in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels mit einem Amin der allgemeinen Formel RH umsetzt. The new pyrimido [5,4-d] pyrimidines are produced by that 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine is used in a manner known per se at room temperature or with cooling in the presence of an acid-binding agent with an amine of the general formula RH.

Säurebindende Mittel sind z. B. Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder tertiare Amine ; gegebenenfalls kann auch mit einem Überschuß der basischen Reaktionskomponente gearbeitet werden. Acid binding agents are e.g. B. alkali hydroxides, alkali carbonates or tertiary amines; optionally can also with an excess of the basic Reaction component are worked.

Das Verfahren kann in Ab-oder Anwesenheit von für die Reaktion inerten Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid und gegebenenfalls unter Anwendung von Druck durchgeführt werden. Wasser und Alkohole können in Abwesenheit von Alkalien ebenfalls als Lösungs-oder Verdünnungsmittel benutzt werden, da sie unter den angegebenen Bedingungen praktisch nicht mit 2, 4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin reagieren. Auch Diallylamin bzw. 2,3-Dioxypropylamin kann im Überschuß als Lösungs-oder Verdünnungsmittel verwendet werden. The process can be inert to the reaction in the absence or presence Solution or Diluents, e.g. B. acetone, dioxane, benzene, xylene or dimethylformamide and optionally carried out with the application of pressure. Water and alcohols can also be used as solvents or diluents in the absence of alkalis can be used, since under the given conditions they practically do not count with 2, 4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine react. Also diallylamine or 2,3-dioxypropylamine can be used in excess as a solvent or diluent.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin wird vorteilhaft durch Erhitzen von 2,4,6,8-Tetraoxy-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin (das beispielsweise gemäß der deutschen Patentschrift 845 940 erhältlich ist) mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise Phosphorhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, hergestellt. The 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] used as starting material Pyrimidine is advantageously made by heating 2,4,6,8-tetraoxypyrimido [5,4-d] -pyrimidine (which is available, for example, according to German Patent 845 940) with inorganic acid halides, preferably phosphorus halides, such as phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride.

Die neuen Pyrimido [5,4-d] pyrimidine der oben angegebenen allgemeinen Formel sind wertvolle Arzneimittel, die insbesondere herz-und kreislaufwirksam sind. Hinsichtlich der coronarerweiternden Wirkung sind sie dem Theophyllin, wie im folgenden gezeigt wird, überlegen. The new pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the general given above Formula are valuable medicines that are particularly beneficial for the heart and circulatory system. In terms of coronary dilatation, they are theophylline, as follows is shown, consider.

Die Coronardurchblutung wurde am Hund mittels Rotameter nach der Methode von Eckenhoff und Mitarbeitern (Amer. Journ. Physiol., 148, S. 582 [1947]) gemessen. Die Applikation der zu prüfenden Substanz erfolgte intracoronar in schwach salzsaurer Lösung. Die Dosierung betrug 1 mg. Zunahme der Coronarwirkung Wirkungsdauer Substanz Coronar- (Theophyllin = I) in Minuten durchblutung ion % Theophyllin 76 1 0, 5 2,6-Dichlor-4, 8-bis- (diallylamino)- pyrimido [5,4-d] pyrimidin 128 1,6 3 2,6-Dichlor-4,8-bis-(2'3'-dioxypropylamino)- pyrimido [5,4-d] pyrimidin 94 1, 2 1,5 Die Vergleichsversuche zeigen auch, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen drei-bis sechsmal länger wirksam sind als Theophyllin.The coronary blood flow was measured in the dog by means of a rotameter according to the method of Eckenhoff and co-workers (Amer. Journ. Physiol., 148, p. 582 [1947]). The substance to be tested was applied intracoronarily in a weak hydrochloric acid solution. The dosage was 1 mg. Increase in the coronary effect duration of effect Substance coronary (theophylline = I) in minutes blood circulation ion% Theophylline 76 1 0.5 2,6-dichloro-4,8-bis (diallylamino) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine 128 1.6 3 2,6-dichloro-4,8-bis (2'3'-dioxypropylamino) - pyrimido [5,4-d] pyrimidine 94 1.2 1.5 The comparative experiments also show that the compounds obtainable according to the invention are three to six times longer effective than theophylline.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel 1 2,6-Dichlor-4,8-bis- (diallylamino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Zu einer Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin in 50 ccm Dioxan wurden unter Umrühren 3,9 g (0,04 Mol) Diallylamin-(gelöst in 20 ccm Dioxan) gegeben. Das nach anfänglicher Trübung ölig ausfallende Reaktionsprodukt wurde nach Abdampfen des Lösungsmittels mit verdünnter Salzsäure digeriert, wobei es nach längerem Stehen erstarrte. Es wurde im Mörser zerrieben, abgesaugt und im Vakuumexsikkator getrocknet ; Ausbeute : 3,0 g (97°/0 der Theorie). Example 1 2,6-dichloro-4,8-bis (diallylamino) pyrimido [5,4-d] pyrimidine To a solution of 2.7 g (0.01 mol) of 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine in 50 ccm of dioxane, 3.9 g (0.04 mol) of diallylamine (dissolved in 20 ccm of dioxane). The reaction product which precipitates oily after initial cloudiness was digested with dilute hydrochloric acid after evaporation of the solvent, wherein it froze after standing for a long time. It was ground in a mortar, sucked off and put in Vacuum desiccator dried; Yield: 3.0 g (97% of theory).

Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol wurde das 2,6-Dichlor-4,8-bis- (diallylamino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin in mikrokristallinen, meist büschelförmig verwachsenen Nädelchen (grünlichgelber Fluoreszenzschimmer) erhalten ; F. 100 bis 101°C (ab 98°C Sintern). After recrystallizing twice from methanol, the 2,6-dichloro-4,8-bis- (Diallylamino) pyrimido [5,4-d] pyrimidine in microcrystalline, mostly tufted form overgrown needles (greenish-yellow fluorescent shimmer) preserved; F. 100 to 101 ° C (from 98 ° C sintering).

Beispiel 2 2,6-Dichlor-4,8-bis- (2', 3'-dioxypropylamino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Die Lösungen von 5,4 g (0,02 Mol) 2,4, 6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin in 70 ccm Dioxan und 7,3 g (0,08 Mol) Dioxypropylamin in 70 ccm absolutem Alkohol wurden zusammengegeben. Nach vorübergehender Trübung schied sich das Reaktionsprodukt ölig ab. Nach Istündigem Stehen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das zurückgebliebene noch ölige Pyrimido [5,4-d] pyrimidinderivat wurde beim Behandeln mit 50 ccm Wasser fest. Es wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet (Vakuumexsikkator) ; Ausbeute : 4,8 g (630/o der Theorie). Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Wasser wurde das 2,6-Dichlor-4,8-bis-(2', 3'-dioxypropylamino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin in farblosen, mikrokristallinen, meist büschelförmig verwachsenen Nädelchen erhalten ; F. 208 bis 210°C. Example 2 2,6-dichloro-4,8-bis (2 ', 3'-dioxypropylamino) pyrimido [5,4-d] pyrimidine The solutions of 5.4 g (0.02 mol) 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine in 70 cc of dioxane and 7.3 g (0.08 mol) of dioxypropylamine in 70 cc absolute alcohol were combined. After a temporary clouding, it separated the reaction product becomes oily. After standing for one hour it became Solvent in vacuo evaporated. The remaining oily pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivative was when treated with 50 ccm of water. It was filtered off with suction, washed and dried (Vacuum desiccator); Yield: 4.8 g (630% of theory). After three recrystallization from water the 2,6-dichloro-4,8-bis (2 ', 3'-dioxypropylamino) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine in colorless, microcrystalline, usually clump-shaped fused needles obtain ; M.p. 208 to 210 ° C.

Claims

PATENT CLAIM! Process for the preparation of pyrimido- [5,4-d] pyrimidines of the general formula wherein the radicals R are the same and mean diallylamino or 2,3-dioxypropylamino groups, characterized in that 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine at room temperature or in a manner known per se reacts with an amine of the general formula RH with cooling in the presence of an acid-binding agent.

Publications considered: German Patent No. 845 940; British Patent No. 691427.