DE1150681B

DE1150681B - Process for the preparation of 2,6-bis- (diaethanolamino) -pyrimido- [5, 4-d] pyrimidines

Info

Publication number: DE1150681B
Application number: DET20036A
Authority: DE
Inventors: Dr Franz Gottwalt Fischer; Dr Josef Roch; Dr August Kottler
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1959-12-23
Filing date: 1959-12-23
Publication date: 1963-06-27

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis-(diäthanolamino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidinen der allgemeinen Formel worin die Reste R gleich sind und 1', 2', 5', 6'-Tetrahydropyridino-, 3'-Hydroxypiperidino-oder 1', 2', 3', 4'-Tetrahydrochinolinogruppen bedeuten. Die Herstellung dieser neuen Pyrimido [5,4-d] pyrimidine erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise ein 2,6-Dichlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin der allgemeinen Formel bei einer Temperatur zwischen 150 und 250° C und in Anwesenheit säurebindender Mittel mit Diäthanolamin umsetzt.Process for the preparation of 2,6-bis- (diethanolamino) -pyrimido- [5,4-d] pyrimidines The invention relates to a process for the preparation of 2,6-bis- (diethanolamino) -pyrimido- [5,4-d ] pyrimidines of the general formula in which the radicals R are the same and are 1 ', 2', 5 ', 6'-tetrahydropyridino, 3'-hydroxypiperidino or 1', 2 ', 3', 4'-tetrahydroquinolino groups. These new pyrimido [5,4-d] pyrimidines are prepared by using a 2,6-dichloro-pyrimido [5,4-d] pyrimidine of the general formula in a manner known per se Reacts with diethanolamine at a temperature between 150 and 250 ° C and in the presence of acid-binding agents.

Säurebindende Mittel sind z. B. Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder tertiäre Amine ; gegebenenfalls kann auch mit einem Überschuß an Diäthanolamin gearbeitet werden. Acid binding agents are e.g. B. alkali hydroxides, alkali carbonates or tertiary amines; optionally can also with an excess of diethanolamine to be worked.

Das Verfahren kann in Ab-oder Anwesenheit von für die Reaktion inerten Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln, z. B. Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls unter Verwendung von Druck durchgeführt werden. Auch das Diäthanolamin kann im Überschuß als Lösungs-oder Verdünnungsmittel Verwendung finden. The process can be inert to the reaction in the absence or presence Solution or Diluents, e.g. B. acetone, dioxane, benzene, xylene or dimethylformamide, and optionally carried out using pressure. Also the diethanolamine can be used in excess as a solvent or diluent.

Die als Ausgangsverbindungen benutzten 2,6-Dichlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidine werden dadurch hergestellt, daß man 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d]-pyrimidin mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, 3-Hydroxypiperidin bzw. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung umsetzt. 2,4,6,8-Tetrachlorpyrimido [5,4-d] pyrimidin wird durch Erhitzen von 2,4,6,8-Tetraoxy-pyrimido [5,4-d] pyrimidin, das beispielsweise gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 845 940 erhältlich ist, mit anorganischen Säurehalogeniden, vorzugsweise Phosphorhalogeniden, wie Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, hergestellt. The 2,6-dichloro-pyrimido [5,4-d] used as starting compounds Pyrimidines are prepared by adding 2,4,6,8-tetrachloro-pyrimido [5,4-d] -pyrimidine with 1,2,5,6-tetrahydropyridine, 3-hydroxypiperidine or 1,2,3,4-tetrahydroquinoline at low temperatures, preferably at room temperature or with cooling. 2,4,6,8-Tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine is obtained by heating 2,4,6,8-tetraoxypyrimido [5,4-d] pyrimidine, for example according to the method of the German patent 845 940 is available, with inorganic acid halides, preferably phosphorus halides, such as phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 2,6-Bis-(diäthanolamino)-pyrimido [5,4-d]-pyrimidine sind wertvolle Arzneimittel, die insbesondere herz-und kreislaufwirksam sind. Bei geringer Toxizität zeigen sie stark ausgeprägte coronarerweiternde Wirkung. Das 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis- [I', 2', 3', 4'-tetrahydrochinolino]-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin zeichnet sich weiter durch eine für die Therapie besonders günstige blutdrucksteigernde Wirkung aus. Diese Tatsache ist überraschend, da sowohl Theophyllin, Papaverin und im allgemeinen auch die basisch substituierten Pyrimido [5,4-d]-pyrimidine blutdrucksenkend wirken. Wie aus der folgenden Gegenüberstellung hervorgeht, sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen hinsichtlich der coronarerweiternden Wirkung stärker wirksam als das bekannte 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidin. Zunahme der Coronarwirkung (Vergleichssubstanz=l) Coronardurchblutung in % Einzelwerte Versuch Versuch Mittelwert a b c a b c 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyr- imido [5,4-d] pyrimidin (Vergleichssubstanz).. 87 139 56 1 1 1 1 2,6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-bis- (1', 2', 5', 6'-tetra- hydropyridino)-pyrimido [5,4d] pyrimidin... 194 218 154 2,23 1,76 2,75 2,3 2,6-Bis-(diãthanolamino)-48-bis- (3'-hydroxy- piperidino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin....... 203 234 135 3,48 1,68 2,4 2,5 2,6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-bis- (1', 2', 3', 4'-tetra- hydrochinolino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin... 134 182 147 1,54 1, 24 2,63 1,8 Die Coronardurchblutung wurde in drei Versuchen (a, b und c) an Hunden mittels Rotameter nach der Methode von Eckenhoff und Mitarbeitern (Amer.The 2,6-bis- (diethanolamino) -pyrimido [5,4-d] -pyrimidines produced by the process according to the invention are valuable medicaments which are particularly effective for the heart and circulation. With low toxicity, they show a pronounced coronary-expanding effect. The 2,6-bis- (diethanolamino) -4,8-bis- [I ', 2', 3 ', 4'-tetrahydroquinolino] -pyrimido- [5,4-d] pyrimidine is further characterized by one for the Therapy has a particularly favorable blood pressure-increasing effect. This fact is surprising since both theophylline, papaverine and, in general, the basic substituted pyrimido [5,4-d] pyrimidines have an antihypertensive effect. As can be seen from the comparison below, the compounds obtainable according to the invention are more effective than the known 2,6-bis- (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine with regard to the coronary-expanding effect. Increase in coronary effects (comparison substance = l) Coronary blood flow in% individual values Attempt attempt mean value abcabc 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyr- imido [5,4-d] pyrimidine (comparison substance) .. 87 139 56 1 1 1 1 2,6-bis- (diethanolamino) -4, 8-bis- (1 ', 2', 5 ', 6'-tetra- hydropyridino) pyrimido [5.4d] pyrimidine ... 194 218 154 2.23 1.76 2.75 2.3 2,6-bis- (diãthanolamino) -48-bis- (3'-hydroxy- piperidino) pyrimido [5, 4-d] pyrimidine ....... 203 234 135 3.48 1.68 2.4 2.5 2,6-bis- (diethanolamino) -4, 8-bis- (1 ', 2', 3 ', 4'-tetra- hydroquinolino) pyrimido [5,4-d] pyrimidine ... 134 182 147 1.54 1. 24 2.63 1.8 The coronary blood flow was measured in three experiments (a, b and c) on dogs using a rotameter according to the method of Eckenhoff and co-workers (Amer.

Journ. Physiol., 148, S. 582 [1947]) gemessen. Die Applikation der zu prüfenden Substanzen erfolgte intracoronar in schwach salzsaurer Lösung. Die Dosierung betrug 0,5 mg (Versuche a und c) bzw.Journ. Physiol., 148, p. 582 [1947]). The application of the The substances to be tested were carried out intracoronarily in a weak hydrochloric acid solution. the Dosage was 0.5 mg (experiments a and c) or

1 mg (Versuch b).1 mg (experiment b).

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel 1 2,6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-bis- (1', 2', 5', 6'-tetrahydropyridino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin 7,2 g (0,02 Mol) 2,6-Dichlor-4,8-bis-(1', 2', 5', 6'-tetrahydropyridino)-pyrimido [5, 4-d] pyrimidin (F. 209 bis 211°C unter Zersetzung ; erhalten aus 2,4,6,8-Tetrachlor-pyrimido [5,4-d] pyrimidin und 1,2,5,6-Tetrahydropyridin in Dioxan bei Raumtemperatur) wurden mit 32 g (etwa 0,3 Mol) Diäthanolamin 50 Minuten lang auf 190 bis 195°C erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen honigfarbenen Schmelze in etwa 150 ccm Wasser schied sich das rohe Reaktionsprodukt zunächst als schmierige, doch nach einigem Stehen erstarrende, gelbe Masse ab. Es wurde abgesaugt, im Mörser mit wenig Wasser zerrieben, abermals abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; Ausbeute 7,0 g (70°/o der Theorie). Zur Reinigung wurde die Substanz einmal aus verdünnter Essigsäure durch Zugabe von Natriumacetatlösung umgefällt und einmal aus Äthylenchlorid umkristallisiert : gelbe mikrokristalline Nädelchen, F. 150 bis 152°C. The following examples are intended to explain the invention in more detail: Example 1 2,6-bis (diethanolamino) -4, 8-bis (1 ', 2', 5 ', 6'-tetrahydropyridino) pyrimido [5,4-d] pyrimidine 7.2 g (0.02 mole) 2,6-dichloro-4,8-bis (1 ', 2', 5 ', 6'-tetrahydropyridino) pyrimido [5, 4-d] pyrimidine (mp 209 to 211 ° C with decomposition; obtained from 2,4,6,8-tetrachloropyrimido [5,4-d] pyrimidine and 1,2,5,6-tetrahydropyridine in dioxane at room temperature) heated with 32 g (about 0.3 mol) of diethanolamine at 190-195 ° C for 50 minutes. When the honey-colored melt obtained was taken up in about 150 cc of water, it separated the crude reaction product turns out to be greasy at first, but after standing for some time solidifying yellow mass. It was sucked off, ground in a mortar with a little water, again suctioned off, washed with water and dried; Yield 7.0 g (70%) the theory). The substance was purified once from dilute acetic acid reprecipitated by adding sodium acetate solution and recrystallized once from ethylene chloride : yellow microcrystalline needles, m.p. 150 to 152 ° C.

Beispiel 2 2,6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-bis- (3'-hydroxypiperidino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Darstellung analog Beispiel 1 ; F. 202 bis 204° C ; Ausbeute : 57°/o der Theorie. Ausgangssubstanz : 2,6-Dichlor-4,8-bis- (3'-hydroxypiperidino)-pyrimido-[5,4-d] pyrimidin ; F. 208 bis 210° C. Example 2 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-bis (3'-hydroxypiperidino) pyrimido [5,4-d] pyrimidine preparation analogous to Example 1; Mp 202-204 ° C; Yield: 57 per cent of theory. Starting substance: 2,6-dichloro-4,8-bis- (3'-hydroxypiperidino) -pyrimido- [5,4-d] pyrimidine; F. 208 to 210 ° C.

Beispiel 3 2,6-Bis-(diäthanolamino)-48-bis-(1', 2', 3', 4'-tetrahydrochinolino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin Darstellung analog Beispiel 1 ; F. 223 bis 225°C ; Ausbeute : 850/o der Theorie. Ausgangssubstanz : 2,6-Dichlor-4,8-bis-(1', 2', 3', 4'-tetrahydrochinolino)-pyrimido [5,4-d] pyrimidin ; F. 246 bis 248°C. Example 3 2,6-bis (diethanolamino) -48-bis (1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydroquinolino) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine preparation analogous to Example 1; M.p. 223 to 225 ° C; Yield: 850 / o of theory. Starting substance: 2,6-dichloro-4,8-bis- (1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydroquinolino) -pyrimido [5,4-d] pyrimidine; M.p. 246 to 248 ° C.

Claims

Claim: Process for the preparation of 2,6-bis- (diethanolamino) -pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the general formula wherein the radicals R are the same and 1 ', 2', 5 ', 6'-tetrahydropyridino, 3'-hydroxypiperidino or 1', 2 ', 3', 4'-tetrahydrocllinolino groups are, characterized in that in an known way is a 2,6-dichloro-pyrimido [5,4-d] -pyrimidine of the general formula Reacts with diethanolamine at a temperature between 150 and 250 ° C and in the presence of acid-binding agents.

Publications considered: Announced documents Belgian Patent No. 569 399; Arzneimittelforschung, 9 (1959), p. 39ff.