DE1172685B

DE1172685B - Process for the preparation of 2,6-bis- (diaethanolamino) -pyrimido- [5, 4-d] pyrimidines

Info

Publication number: DE1172685B
Application number: DET22458A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Josef Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1960-08-18
Filing date: 1960-08-18
Publication date: 1964-06-25

Description

Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Bis-(diäthanolamino)-pyrimido- [5,4-d] pyrimidinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,6Bis-(diäthanolamino)-pyrimido-[5,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel worin die Reste R gleich sind und 1,2,5,6-Tetrahydropyridino- oder 3-Hydroxypiperidinogruppen bedeuten, und von inren Salzen.Process for the preparation of 2,6-bis- (diethanolamino) -pyrimido- [5,4-d] pyrimidines The invention relates to a process for the preparation of 2,6-bis- (diethanolamino) -pyrimido- [5,4-d] pyrimidines of the general formula in which the radicals R are the same and are 1,2,5,6-tetrahydropyridino or 3-hydroxypiperidino groups, and of internal salts.

Die neuen Pyrimido[5,4-d]pyrimidine der allgemeinen FormelI werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise bei einer Temperatur von etwa 200"C und unter Druck ein Pyrimido[5,4-djpyrimidin der allgemeinen Formel worin Z den Rest R oder eine Äthylmercaptogruppe bedeutet, mit 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin bzw. 3-Hydroxypiperidin umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer Säure in ihr Salz überführt.The new pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the general formula I are prepared by adding a pyrimido [5,4-djpyrimidine of the general formula] in a manner known per se at a temperature of about 200 ° C. and under pressure where Z denotes the radical R or an ethyl mercapto group, reacts with 1,2,5,6-tetrahydropyridine or 3-hydroxypiperidine and optionally then converts the base obtained into its salt with an acid.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart von Lösungsmitteln ausgeführt werden, die an der Reaktion nicht teilnehmen. Hierzu gehören beispielsweise Wasser, -Alkohol, Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol. The process according to the invention can be carried out in the presence of solvents that do not participate in the reaction. These include, for example Water, alcohol, acetone, dioxane, benzene, xylene.

Eine bevorzugte Ausführungsiorm des erfindungsgemaßen Verfahrens besteht darin, das als Reaktionskomponente alenenae seKundäre Amln im Überschuß einzusetzen, da dann kein weiteres Lösungsmittel erforderlich ist. A preferred embodiment of the method according to the invention consists in using the alenenae secondary Amln as a reaction component in excess to be used, since then no further solvent is required.

Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen basischen Verbindungen bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Soweit es sich um pharmazeutisch zu verwendende nicht toxische Salze handelt, eignen sich zur Salzbildung beispielsweise folgende Säuren: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Nikotinsäure, Camphersulfosäure. The basic compounds obtained in the process according to the invention form salts with inorganic and organic acids. As far as pharmaceuticals are concerned Non-toxic salts to be used are suitable for salt formation, for example the following acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Acetic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, nicotinic acid, Camphor sulfonic acid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidopyrimidinderivate der allgemeinen Formel II können beispielsweise nach dem in der deutschen Patentschrift 1116 676 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The pyrimidopyrimidine derivatives used as starting materials general formula II can, for example, according to that in the German patent 1116 676 described method can be produced.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel, die sich vor allem durch cardiovaskuläre und spasmolytische Wirkungen, besonders durch eine sehr gute coronarerweiternde Wirkung, bei geringer Toxizität, auszeichnen. The compounds obtainable by the process according to the invention are valuable drugs that are mainly cardiovascular and spasmolytic Effects, especially due to a very good coronary-expanding effect, at low levels Toxicity.

Wie aus der folgenden Gegenüberstellung hervorgeht, sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen hinsichtlich der coronarerweiternden Wirkung stärker wirksam als das bekannte 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d]pyrimidin. Zunahme Coronarwirkung der Coronardurchblutung (Vergleichssubstanz = 1) Substanz in O/o Einzeiwene Versuch Versuch Mittelwert a b c a b c 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyr- imido[5,4d]pyrimidin (Vergleichssubstanz) 87 139 56 1 1 1 2,6-Bis-(diäthanolamino)4,8-bis-(l ',2',5',6'-te- trahydropyridino)-pyrimido[5,4d]pyrimidin 194 218 154 2,23 1,76 2,75 2,3 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-(3'-hydroxy- piperidino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ...... 203 234 135 3,48 1,68 2,4 2,5 Die Coronardurchblutung wurde in drei Versuchen (a, b und c) an Hunden mittels Rotameter nach der Methode von E c k e n h o f f und Mitarbeitern (Amer. Journ. Physiol., 148, S. 582 [1947]) gemessen.As can be seen from the comparison below, the compounds obtainable according to the invention are more effective than the known 2,6-bis- (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine with regard to the coronary-expanding effect. Increase in coronary effects the coronary blood flow (reference substance = 1) Substance in O / o single amount Attempt attempt mean value abcabc 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyr- imido [5.4d] pyrimidine (comparison substance) 87 139 56 1 1 1 2,6-bis- (diethanolamino) 4,8-bis- (l ', 2', 5 ', 6'-te- trahydropyridino) pyrimido [5.4d] pyrimidine 194 218 154 2.23 1.76 2.75 2.3 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-bis (3'-hydroxy- piperidino) pyrimido [5,4-d] pyrimidine ...... 203 234 135 3.48 1.68 2.4 2.5 The coronary blood flow was measured in three experiments (a, b and c) on dogs by means of a rotameter according to the method of Eckhoff and coworkers (Amer. Journ. Physiol., 148, p. 582 [1947]).

Die Applikation der zu prüfenden Substanzen erfolgte intracoronar in schwach salzsaurer Lösung.The substances to be tested were applied intracoronary in weak hydrochloric acid solution.

Die Dosierung betrug 0,5 mg (Versuche a und c) bzw. 1 mg (Versuch b).The dosage was 0.5 mg (experiments a and c) or 1 mg (experiment b).

Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern. The following example is intended to illustrate the invention.

Beispiel a) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-bis-(1',2',5',6'-tetrahydropyridino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 1,2 g (0,0025 Mol) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-(1',2',5',6'-tetrahydro-pyridino)-8-äthylmercaptopyrimido[5,4-d]pyrimidin bzw, 1,15 g (0,0025 Mol) 2,6 - Bis - (diäthanolamino) - 4,8 - bis - (äthylmercapto)-pyrimido [5,4- dj pyrimidin wurden mit 50 ccm 1 ,2,5,6-Tetrahydropyridin im Einschlußrohr 5 Stunden auf etwa 2000 C erhitzt. Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde im Vakuum weitgehend eingeengt. Beim Versetzen des verbleibenden Rückstandes mit etwa 50 ccm Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als bald erstarrende bräunlichgelbe Masse ab; Ausbeute: 0,7 bis 0,8 g (56 bis 64°/o der Theorie). Beim Umkristallisieren aus Äthylenchlorid erhielt man gelbe mikrokristalline Nädelchen; F. 150 bis 152°C. b) 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4, 8-bis-(3'-hydroxypiperidino)-pyrimido [5,6-d]pyrimidin Darstellung analog Verbindung a). Beim Umkristallisieren aus Wasser erhielt man sehr feine gelbe Nädelchen; F. 202 bis 204"C. Example a) 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-bis (1 ', 2', 5 ', 6'-tetrahydropyridino) pyrimido [5,4-d] pyrimidine 1.2 g (0.0025 mol) of 2,6-bis (diethanolamino) -4- (1 ', 2', 5 ', 6'-tetrahydropyridino) -8-ethylmercaptopyrimido [5,4-d] pyrimidine or 1.15 g (0.0025 mol) of 2,6 bis (diethanolamino) 4,8 bis (ethyl mercapto) pyrimido [5,4-dj pyrimidine with 50 ccm 1, 2,5,6-tetrahydropyridine in the containment tube Heated to about 2000 C for 5 hours. The resulting clear yellow solution was in vacuo largely narrowed. When adding about 50 cc to the remaining residue Water separated the reaction product as a brownish-yellow mass that soon solidified away; Yield: 0.7 to 0.8 g (56 to 64% of theory). When recrystallizing from Ethylene chloride gave yellow microcrystalline needles; M.p. 150 to 152 ° C. b) 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-bis (3'-hydroxypiperidino) pyrimido [5,6-d] pyrimidine Representation analogous to connection a). Recrystallization from water gave very fine yellow needles; F. 202 to 204 "C.

Claims

Claim: Process for the preparation of 2,6-bis- (diethanolamino) -pyrimido [5,4-d] pyrimidines of the general formula wherein the radicals R are the same and are 1,2,5,6-tetrahydropyridino or 3-hydroxypiperidino groups, and their salts, characterized in that in a manner known per se at a temperature of about 200 ° C and under pressure Pyrimido [5,4-d] pyrimidine of the general formula in which Z denotes the radical R or an ethyl mercapto group, reacts with 1,2,5,6-tetrahydropyridine or 3-hydroxypiperidine and optionally then converts the base obtained into its salt with an acid.