DE1146066B - Process for the preparation of therapeutically active N-(ª-phenylbutyryl)-dl-methionine and N-(ª-phenylbutyryl)-taurine - Google Patents

Process for the preparation of therapeutically active N-(ª-phenylbutyryl)-dl-methionine and N-(ª-phenylbutyryl)-taurine

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DE1146066B
DE1146066B DET14076A DET0014076A DE1146066B DE 1146066 B DE1146066 B DE 1146066B DE T14076 A DET14076 A DE T14076A DE T0014076 A DET0014076 A DE T0014076A DE 1146066 B DE1146066 B DE 1146066B
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Masuda Katsutada
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamem N-(a-Phenylbutyryl)-dl-methionin und N-(a-Phenylbutyryl)-taurin Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-(a-Phenylbutyryl)-dl-methionin und N-(x-Phenylbutyryl)-taurin, die Heilmittel zur Verhütung und Behandlung von Alterserscheinungen sind.Process for the preparation of therapeutically active N- (a-phenylbutyryl) -dl-methionine and N- (a-phenylbutyryl) -taurine The invention relates to a method for Production of N- (a-phenylbutyryl) -dl-methionine and N- (x-phenylbutyryl) -taurine, which are remedies for preventing and treating the signs of aging.

Bekannte Alterskrankheiten sind z. B. Arteriosklerose und Hypertonie sowie Leberfunktionsstörungen, wie Lebercirrhosis. Bei neueren Untersuchungen über wirksame Verbindungen zur Verhütung und Behandlung dieser Alterserkrankungen wurde festgestellt, daß a-Phenyl- oder ca-Biphenylylbuttersäure und deren Salze eine Verringerung des Cholesteringehaltes im Blut bewirken (vgl. J. Redel,J. CotteundA. Mathivat über a-Phenylbuttersäure in Compt. rend., 236, S. 2553 [1953]; La Presse medical, 62, 939 [1954], und G. Annoni, S. Garattini, C. Morpurgo, N. Passerini, P. A. Tavormina und M. Gibbo über oc-Biphenylylbuttersäure in Farmaco sei e tec [Pavia], 11, S.244 [1956]; Experimentia, 12, S.347 [l956]; J. Am. Chem. Soc., 79, S. 758 [1957]).Well-known diseases of old age are z. B. Atherosclerosis and hypertension as well as liver dysfunction such as liver cirrhosis. In recent studies about effective compounds for the prevention and treatment of these aging diseases has been made found that α-phenyl- or ca-biphenylylbutyric acid and their salts had a reduction the cholesterol content in the blood (cf. J. Redel, J. CotteundA. Mathivat about a-phenylbutyric acid in Compt. rend., 236, p. 2553 [1953]; La Presse medical, 62, 939 [1954], and G. Annoni, S. Garattini, C. Morpurgo, N. Passerini, P.A. Tavormina and M. Gibbo on oc-biphenylylbutyric acid in Farmaco sei e tec [Pavia], 11, p.244 [1956]; Experimentia, 12, p.347 [1956]; J. Am. Chem. Soc., 79, p. 758 [1957]).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von' neuen Verbindungen, die sich zur Verhütung und Behandlung von Alterserscheinungen, wie Arteriosklerose und Lebercirrhosis, eignen, durch Umsetzung von x-Phenylbuttersäure oder deren aktiven Derivaten mit Methionin oder Taurin oder deren Estern gefunden. Die neuen Verbindungen haben die Eigenschaft; den Lipoidstoffwechsel durch Verringerung des Cholesteringehalts im Blut zu normalisieren und die Funktion der Leber zu regeln.There has now been a process for the production of 'new compounds, which are designed to prevent and treat signs of aging, such as atherosclerosis and liver cirrhosis, by reacting x-phenylbutyric acid or its active ones Derivatives with methionine or taurine or their esters found. The new connections have the property; the lipoid metabolism by reducing the cholesterol level normalize in the blood and regulate the functioning of the liver.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Methionin oder Taurin an a-Phenylbuttersäure gebunden. Mit den erfindungsgemäß hergestellten N-x-Phenylbutyryl-aminosäuren wurden Tierversuche an Kaninchen durchgeführt, durch die, wie nachstehend beschrieben, bestätigt wurde, daß diese Verbindungen eine Verringerung des Cholesteringehaltes im Blut bewirken und Arteriosklerose der Aorta verhindern. Die Tierversuche wurden mit N-a-Phenylbutyryl-dl-methionin und N-a-Phenylbutyryltaurin durchgeführt. Es wurde festgestellt, daß a-Phenylbuttersäure (C. r., 236 [1953], S. 2553, s. Beschreibung S. 1) und a-Phenylbuttersäureamid (Beilstein, Handbuch. der organ. Chemie, 4. Auflage, Ergw. I, Bd. 9, S. 212) eine entsprechende Wirksamkeit nicht besitzen.Methionine are used to prepare the compounds according to the invention or taurine bound to α-phenylbutyric acid. With the inventively produced N-x-phenylbutyryl-amino acids were carried out on rabbits by animal experiments which was confirmed as described below that these compounds show a decrease the cholesterol level in the blood and prevent arteriosclerosis of the aorta. The animal experiments were with N-a-phenylbutyryl-dl-methionine and N-a-phenylbutyryltaurine carried out. It was found that a-phenylbutyric acid (C. r., 236 [1953], P. 2553, see description p. 1) and a-phenylbutyric acid amide (Beilstein, Handbuch. the organ. Chemistry, 4th edition, Ergw. I, Vol. 9, p. 212) a corresponding effectiveness not own.

Zehn männliche Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,5 kg wurden für jede der Verbindungen ausgesucht und täglich mit einer Ration von 7 ccm einer Mischung aus wasserfreiem Lanolin und Baumwollsaatlöl in einem Verhältnis von 2 : 1 plus 0,5 g der Verbindung gefüttert. Kontrolltiere wurden mit einer nur Lanolin enthaltenden Ration gefüttert.Ten male rabbits weighing approximately 2.5 kg were given selected for each of the compounds and one daily with a ration of 7 cc Mixture of anhydrous lanolin and cottonseed oil in a ratio of 2 : Fed 1 plus 0.5 g of compound. Control animals were given a lanolin only ration containing.

Der Versuch wurde 16 Wochen durchgeführt und in dieser Zeit der Cholesteringehalt im Blut in der 5.. 10., 14. und 16. Woche gemessen. Tabelle 1 Gesamthöhe von Cholesterin (mg/dl) in mit Lanolin und den erfindungsgemäßen Mitteln gefütterten Kaninchen (Durchschnitt bei zehn Tieren) Zufuhr vorher 1 5 Wochen 1 10 Wochen 1 14 Wochen 1 16 Wochen Lanolin allein ............................. 52 1328 2002 3010 2496 Lanolin plus N-a-Phenylbutyryl-dl-methionin . . 49 277 1794 2322 2046 Lanolin plus N-a-Phenylbutyryltaurin . . . . . . . . 47 294 270 1505 1419 Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich, ist der Cholesteringehalt im Blut bei Tieren, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gefüttert wurden, geringer als der der Kontrolltiere, woraus hervorgeht, daß dieseVerbindungen eine Erhöhung des Cholesterins im Blut wirksam unterdrücken.The experiment was carried out for 16 weeks and during this time the cholesterol content in the blood was measured in the 5th, 10th, 14th and 16th weeks. Table 1 Total level of cholesterol (mg / dl) in with lanolin and rabbits fed with the agents according to the invention (average for ten animals) Supply beforehand 1 5 weeks 1 10 weeks 1 14 weeks 1 16 weeks Lanolin alone ............................. 52 1328 2002 3010 2496 Lanolin plus Na-phenylbutyryl-dl-methionine. . 49 277 1794 2322 2046 Lanolin plus Na-phenylbutyryltaurine. . . . . . . . 47 294 270 1505 1419 As can be seen from the table above, the blood cholesterol content of animals fed with the compounds of the present invention is lower than that of the control animals, from which it can be seen that these compounds are effective in suppressing an increase in blood cholesterol.

Nach dem Versuch wurden sämtliche Tiere getötet und geöffnet und der Zustand der Aorta mit Bezug auf Arteriosklerose verglichen. Bei makroskopischer Beobachtung der Sklerose in der Nähe des Aortabogens bei sechs Tieren jeder Gruppe wurden folgende Ergebnisse erhalten:. _ Tabelle II Behandelt mit N-a-Phenylbutyryl-- dl-methionin ..... +++ ++ ++ + - - Behandelt mit N-a-Phenylbutyryl- taurin . . . . . . . . . . . +++ - - - Kontrolltiere ....... +++ ++ ++ ++ + In der vorstehenden Tabelle bezeichnet eine starke Veränderung, -@--@- eine verhältnismäßig starke Veränderung, + eine geringe Veränderung, eine sehr geringe Veränderung und - keine Veränderung. Die Toxizität der Versuchsverbindungen wurde an Mäusen geprüft. Die LDbo betrug mehr als 1000 mg/kg Maus, bei einigen sogar mehrere Gramm je Kilogramm.After the experiment, all animals were sacrificed and opened and the condition of the aorta compared with respect to arteriosclerosis. When the sclerosis near the aortic arch was macroscopically observed in six animals of each group, the following results were obtained: _ Table II Treated with Na-phenylbutyryl-- dl-methionine ..... +++ ++ ++ + - - Treated with Na phenyl butyryl taurine. . . . . . . . . . . +++ - - - Control animals ....... +++ ++ ++ ++ + In the table above, a large change, - @ - @ - a relatively large change, + a small change, a very small change and - no change. The toxicity of the test compounds was tested on mice. The LDbo was more than 1000 mg / kg mouse, with some even several grams per kilogram.

Gemäß der Erfindung erhält man die neuen Verbindungen aus ca-Phenylbuttersäure und Aminosäuren in Form der Säureamide. Die Verfahrensbedingungen entsprechen daher den üblichen Verfahren zur Herstellung von Säureamiden. Als aktive Derivate werden vorzugsweise Säurehalogenide,. Säureanhydride oder Ester verwendet. Die Umsetzung zwischen diesen aktiven Derivaten und den Aminosäuren oder deren Estern erfolgt zweckmäßig in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart von säurebindenden Mitteln. Als säurebindende Mittel werden vorzugsweise anorganische basische Stoffe, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde oder -carbonate, verwendet. An Stelle der aktiven Derivate der a-Phenylbuttersäure können auch die freie Säure oder deren Salze verwendet werden, die dann zweckmäßig mit Aminosäureestern in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren umgesetzt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran verwendet.According to the invention, the new compounds are obtained from ca-phenylbutyric acid and amino acids in the form of acid amides. The process conditions are therefore the same the usual processes for the preparation of acid amides. Be considered active derivatives preferably acid halides ,. Acid anhydrides or esters are used. The implementation takes place between these active derivatives and the amino acids or their esters expediently in an aqueous solvent in the presence of acid-binding agents. Inorganic basic substances such as alkali are preferably used as acid-binding agents or alkaline earth hydroxides or carbonates are used. Instead of the active derivatives the a-phenylbutyric acid, the free acid or its salts can also be used, which then expediently with amino acid esters in a suitable solvent in the presence be implemented by suitable catalysts. Preferred solvents are Benzene, toluene or tetrahydrofuran are used.

Bei Verwendung von Aminosäuren in Form ihrer Ester erhält man die Produkte in vielen Fällen ebenfalls in Form der Ester, diese lassen sich durch übliche alkalische Hydrolyse in den freien Zustand oder in Alkali- oder Erdalkalisalze umwandeln.When using amino acids in the form of their esters, one obtains the Products in many cases also in the form of esters; these can be converted into the usual converting alkaline hydrolysis into the free state or into alkali or alkaline earth salts.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Teile sind Gewichtsteile.The invention is described in the following examples. the Parts are parts by weight.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 15 Teilen dl-Methionin in 60 Teilen 2n-Natronlauge werden tropfenweise 19 Teile "c-Phenylbutyrylchlorid unter Kühlung und heftigem Schütteln zugegeben. Gleichzeitig wird 2n-Natronlauge tropfenweise zugegeben, um die Lösung während der Reaktion alkalisch zu halten. Die zu Beginn der Reaktion trübe Lösung wird innerhalb von etwa 3 Stunden klar. Beim Ansäuern der Lösung mit Salzsäure wird eine ölige Substanz abgeschieden, die beim Abkühlen fest wird. Die feste Substanz ist rohes N-oc-Phenylbutyryl-dl-methionin. Beim Umkristallisieren des Produktes aus verdünntem Äthanol werden kleine Nadeln erhalten. Schmelzpunkt 129 bis 130°C. Ausbeute 25 Teile. Das Produkt ist im Wasser bei sauren oder neutralen Bedingungen unlöslich, jedoch in alkalischen Lösungen, ferner in Alkohol und Aceton leicht löslich. Analyse für C16HZINO,S. Berechnet ... C 61,00 °/o, H 7,16 °/o, N 4,74 °/a; gefunden ... C 60,98 °/o, H 7,18 °/o, N 4,92°/a. Beispiel 2 6 Teile Taurin werden in 10 Teilen einer 5n-Natronlauge gelöst und die Lösung unter heftigem Bewegen gekühlt. Zu der Lösung werden tropfenweise 9 Teile a-Phenylbutyrylchlorid zugegeben. Ebenso werden 5 Teile 5n-Natronlauge tropfenweise der Mischung zugegeben, um die Lösung während der Reaktion alkalisch zu halten. Nachdem sich die durch überschüssiges Chlorid verursachte Trübung geklärt hat, wird die Lösung unter verringertem Druck praktisch zur Trockne eingedampft. Zum Abtrennen des Natriumchlorids wird Alkohol zum Rückstand gegeben und die alkoholische Lösung unter alkalischen Bedingungen bei einem pH-Wert von 8 bis 9 zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einer geringen Menge Wasser wird das Natriumsalz des N-(a-Phenylbutyryl)-taurinsmit 2 Mol Kristallwasser in Form von Blättchen erhalten, das anschließend zum Entfernen des Wassers getrocknet wird. Das getrocknete Produkt schmilzt bei 210°C und gibt eine negative Ninhydrinreaktion. Ausbeute 11 Teile. Analyse für C"H"O4Na - 2H20. Berechnet ... C 43,76 °/o, H 6,00 °/o; gefunden ... C 43,57 °/o, H 5,88 °/o. Beispiel 3 Zu einer Lösung aus 1,6 Teilen a-Phenylbuttersäure, 1.,6 Teilen von dl-Methionin-äthylester und 30 Teilen Tetrahydrofuran werden 3 Teile N,N'-Dicyclohexylcarbodümid zugegeben und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird anschließend mit Essigsäure geschüttelt, um das überschüssige N,N'-Dicyclohexyl-carbodümid zu entfernen. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und das Äthylacetat aus dem Extrakt abdestilliert. Der Rückstand wird auf dem Wasserbad so lange mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung erwärmt, bis die Mischung klar ist. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei eine ölige Substanz abgetrennt wird, die nach kurzer Zeit fest wird. Beim Umkristallisieren des Produktes aus verdünntem Äthanol werden 2,1 Teile N-a-Phenylbutyryl-dI-methionin erhalten. Schmelzpunkt 129° C.EXAMPLE 1 19 parts of α-phenylbutyryl chloride are added dropwise to a solution of 15 parts of dl-methionine in 60 parts of 2N sodium hydroxide solution, with cooling and vigorous shaking. At the same time, 2N sodium hydroxide solution is added dropwise in order to keep the solution alkaline during the reaction. The solution, which is cloudy at the beginning of the reaction, becomes clear within about 3 hours. When the solution is acidified with hydrochloric acid, an oily substance is deposited which solidifies on cooling. The solid substance is crude N-oc-phenylbutyryl-dl-methionine. During recrystallization Small needles are obtained of the product from dilute ethanol, melting point 129 ° to 130 ° C. Yield 25 parts The product is insoluble in water under acidic or neutral conditions, but easily soluble in alkaline solutions, and also in alcohol and acetone. Analysis for C16HZINO, S. Calculated ... C 61.00 ° / o, H 7.16 ° / o, N 4.74 ° / a; Found ... C 60.98 ° / o, H 7.18 ° / o, N 4.92 ° / a. Example 2 6 parts of taurine are dissolved in 10 parts of a 5N sodium hydroxide solution and the solution is cooled with vigorous agitation. To the solution, 9 parts of α-phenylbutyryl chloride are added dropwise. Likewise, 5 parts of 5N sodium hydroxide solution are added dropwise to the mixture in order to keep the solution alkaline during the reaction. After the turbidity caused by excess chloride has cleared, the solution is evaporated to practically dryness under reduced pressure. To separate the sodium chloride, alcohol is added to the residue and the alcoholic solution is evaporated to dryness under alkaline conditions at a pH of 8 to 9. By recrystallizing the residue from a small amount of water, the sodium salt of N- (a-phenylbutyryl) taurine with 2 mol of water of crystallization is obtained in the form of flakes, which is then dried to remove the water. The dried product melts at 210 ° C and gives a negative ninhydrin reaction. Yield 11 parts. Analysis for C "H" O4Na - 2H20. Calculated ... C 43.76 ° / o, H 6.00 ° / o; found ... C 43.57 ° / o, H 5.88 ° / o. Example 3 3 parts of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are added to a solution of 1.6 parts of a-phenylbutyric acid, 1., 6 parts of dl-methionine ethyl ester and 30 parts of tetrahydrofuran and the mixture is left to stand for 5 hours at room temperature. The mixture is then shaken with acetic acid in order to remove the excess N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide. The solution is extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate is distilled off from the extract. The residue is warmed with a dilute sodium hydroxide solution on a water bath until the mixture is clear. After cooling, the solution is acidified with dilute hydrochloric acid, an oily substance being separated off, which solidifies after a short time. When the product is recrystallized from dilute ethanol, 2.1 parts of sodium phenylbutyryl-di-methionine are obtained. Melting point 129 ° C.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamem N-(a-Phenylbutyryl)-dl-methionin und N-(a-Phenylbutyryl)-taurin, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Phenylbuttersäure oder deren aktive Derivate mit Methionin oder Taurin oder deren Estern umsetzt, wobei man im letzteren Falle im Reaktionsprodukt die Estergruppe in an sich bekannter Weise alkalisch verseift. PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of therapeutically effective N- (a-phenylbutyryl) -dl-methionine and N- (a-phenylbutyryl) -taurine, characterized in that that one a-phenylbutyric acid or its active derivatives with methionine or taurine or their Reacts esters, in the latter case in the reaction product the ester group is saponified under alkaline conditions in a manner known per se. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung a-Phenylbuttersäurehalogenid oder -anhydrid verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: C. v., 236 (1953), S. 2553; Beilstein, Handbuch der organ. Chemie, 4. Auflage, Ergw. 1, Bd.9, S.212; Japaneses Circulation, Journal, Bd.22 (1958), S. 457 bis 468.2. Procedure according to Claim 1, characterized in that the starting compound is α-phenylbutyric acid halide or anhydride is used. Publications considered: C. v., 236 (1953), P. 2553; Beilstein, Handbook of the organ. Chemistry, 4th edition, Ergw. 1, Vol.9, p.212; Japaneses Circulation, Journal, Vol. 22 (1958), pp. 457 to 468.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0038046A2 (en) * 1980-04-11 1981-10-21 The Wellcome Foundation Limited Pharmaceutical amides, and preparation, formulations and use thereof

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