DE1142168B

DE1142168B - Process for the production of ª ‰, ª ‰ -Penta-methylenebutyrolactone or salts of 3, 3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid

Info

Publication number: DE1142168B
Application number: DEW28059A
Authority: DE
Inventors: Wolf-Dieter Vigelius; Emile H Sakal; Gilbert Cornelius Van Wessem
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1959-07-01
Filing date: 1960-06-24
Publication date: 1963-01-10
Also published as: GB898692A

Description

Verfahren zur Herstellung von ß,ß-Pentamethylenbutyrolacton bzw. Salzen der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure Aus den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 55, 1922, S. 3981 bis 3987, war es bereits bekannt, Cyclohexan-1,1-diessigsäure über das Silbersalz durch Oxydation mit Jod in das Lacton der Cyclohexan-l-hydroxymethyl-l-essigsäure und dieses durch Behandeln mit Basen in die entsprechenden Salze der freien Oxysäure zu überführen. Die Herstellung der als Ausgangsmaterial benötigten Cyclohexan-1,1-diessigsäure erfolgte durch Kondensation von Cyclohexan mit Cyanessigsäureäthylester und NH3 nach Guareschi (Chemisches Zentralblatt, 1899, S. 439, und 1897, Bd.1, S.903) oder auch durch Kondensation von Cyclohexanon und Cyanacetamid und saure Hydrolyse der erhaltenen Kondensationsprodukte (J. Chem. Soc., Bd. 99, 1911, S. 422f1:). Die bisher beschriebenen Verfahren geben aber schlechte Ausbeuten und sind zur fabrikatorischen Durchführung daher nicht geeignet.Process for the production of ß, ß-pentamethylene butyrolactone or salts of 3,3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid from the reports of Deutsche Chemischen Gesellschaft, Vol. 55, 1922, pp. 3981 to 3987, it was already known cyclohexane-1,1-diacetic acid via the silver salt by oxidation with iodine into the lactone of cyclohexane-1-hydroxymethyl-1-acetic acid and this by treating with bases into the corresponding salts of the free oxyacid to convict. The preparation of the cyclohexane-1,1-diacetic acid required as starting material took place by condensation of cyclohexane with ethyl cyanoacetate and NH3 according to Guareschi (Chemisches Zentralblatt, 1899, p. 439, and 1897, vol. 1, p.903) or also by condensation of cyclohexanone and cyanoacetamide and acid hydrolysis of the obtained condensation products (J. Chem. Soc., Vol. 99, 1911, p. 422f1 :). The so far However, the processes described give poor yields and are factory-made Execution therefore not suitable.

Der Reaktionsverlauf des bekannten Verfahrens kann folgendermaßen dargestellt werden: wobei M einen Basenrest bedeutet.The course of the reaction of the known method can be shown as follows: where M is a base residue.

Dieses bekannte Verfahren wurde nun im Sinne des Hauptpatents dadurch verbessert, daB man die Kondensation - des Cyclohexanons mit Cyanessigsäureäthylester und alkoholischem Ammoniak bei Temperaturen unterhalb 0° C, wie bei -10°C, die Hydrolyse des Ammoniumsalzes des a,« =Dicyanß,ß'-pentamethylenglutarsäureimids und freien Imids in einer Stufe mit etwa 83,6%iger Schwefelsäure bei 160 bis 190°C und die Behandlung des Disilbersalzes der Cyclohexan-1,1-diessigsäure mit Jod in Gegenwart von Nitrobenzol durchführt.This known method was now in the sense of the main patent improves the condensation of cyclohexanone with ethyl cyanoacetate and alcoholic ammonia at temperatures below 0 ° C, such as at -10 ° C, the hydrolysis of the ammonium salt of a, «= dicyanß, ß'-pentamethylene glutaric acid imide and free Imides in one stage with about 83.6% sulfuric acid at 160 to 190 ° C and the Treatment of the disilver salt of cyclohexane-1,1-diacetic acid with iodine in the presence of nitrobenzene.

Die vorliegende Zusatzerfindung zielt ebenso wie das Hauptpatent auf eine möglichst günstifabrikatorische Gewinnung des ß,ß-Pentamethylenbutyrolactons und der von ihm abgeleiteten 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybutyrate und betrifft im speziellen die Auswahl des Lösungsmittels bei der Überführung des Disilbersalzes mit Jod in das ß,ß-Pentamethylenbutyrolacton. Im Hauptpatent wird für diesen Zweck Nitrobenzol verwandt. Die vorliegende Erfindung lehrt, daB man an Stelle dieses Lösungsmittels mit Vorteil auch andere, neutrale, aromatische Lösungsmittel benutzen kann.The present additional invention aims just like the main patent a production of the ß, ß-Pentamethylenbutyrolactons as cheap as possible and the 3,3-pentamethylene-4-hydroxybutyrate derived from it and relates to im especially the selection of the solvent when converting the disilver salt with iodine into ß, ß-pentamethylene butyrolactone. The main patent states for this purpose Related to nitrobenzene. The present invention teaches that in place of this Solvents with advantage also use other, neutral, aromatic solvents can.

Demgemäß besteht die Erfindung aus einem Verfahren zur Herstellung von ß,ß-Pentameihylenbutyrolacton bzw. der Salze der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure durch Reaktion von 1 Mol Cyclohexanon mit 2 Mol Cyanessigsäureäthylester in Gegenwart von 3 Mol alkoholischem Ammoniak, saure Hydrolyse des erhaltenen Ammomumsalzes des «,ä Dieyau-ß,ß'-pentamethylenglutarsäureimids, anschließende Behandlung des freien Imids mit Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen, Umwandlung der erhaltenen Cyclohexan-1,1-diessigsäure in ihr Disilbersalz durch Behandlung mit einem Silbersalz, Erhitzen des Disilbersalzes mit Jod und gegebenenfalls Behandlung des dabei erhaltenen ß,ß-Pentamethylenbutyrolactons mit Basen, wobei nach Patent 1 116 221 die Kondensation des Cyclohexanons mit Cyanessigsäureäthylester und alkoholischem Ammoniak bei Temperaturen unterhalb 0°C, wie bei -iO'C, die Hydrolyse des Ammoniumsalzes des «,ä -Dicyan-ß,ß'-pentamethylglutarsäureimids und freien Imids in einer Stufe mit etwa 83,6%iger Schwefelsäure bei 160 bis 190°C und die Behandlung des Disilbersalzes der Cyclohexanl,l-diessigsäure mit Jod in Gegenwart von Nitrobenzol durchgeführt wird, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von Nitrobenzol aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. Dabei wird vorzugsweise die Umsetzung zwischen dem Disilbersalz der Cyclohexandiessigsäure und Jod in Gegenwart von etwa 2 bis etwa 4 Teilen eines aromatischen Lösungsmittels, auf 1 Gewichtsteil des Disilbersalzes und Jod berechnet, durchgeführt. Die Auswechslung des Nitrobenzols durch Benzol usw. hat fabrikatorische Vorteile, zu denen niedrigerer Materialpreis und vor allem erhöhte Sicherheit in bezug auf Dampfgiftigkeit gehören. Insbesondere der letzte Faktor ist von außerordentlicher Wichtigkeit, wenn man bedenkt, daß die höchstzulässige Dampfkonzentration in Luft für Nitrobenzol bei 5 Teilen je Million Teile liegt, während im Falle von Benzol die 20fach höhere Konzentration, nämlich 100 Teile je Million, und bei Toluol und Xylol sogar die 40fache Menge, nämlich 200 Teile je Million, erträglich sind. Durch diese Aufhebung der Gefahrengrenze tritt ersichtlicherweise eine wesentliche fabrikatorische und auch apparative Erleichterung ein.Accordingly, the invention consists of a method of manufacture of ß, ß-pentamethylene butyrolactone or the salts of 3,3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid by reaction of 1 mole of cyclohexanone with 2 moles of ethyl cyanoacetate in the presence from 3 moles of alcoholic ammonia, acid hydrolysis of the obtained Ammonium salt of, Dieyau-ß, ß'-pentamethylene glutaric acid imide, subsequent treatment of the free imide with sulfuric acid at elevated temperatures, conversion of the obtained Cyclohexane-1,1-diacetic acid in its disilber salt by treatment with a silver salt, Heating the disilver salt with iodine and, if necessary, treating the resultant ß, ß-Pentamethylenbutyrolactons with bases, whereby according to patent 1,116,221 the condensation of cyclohexanone with ethyl cyanoacetate and alcoholic ammonia at temperatures below 0 ° C, as in -iO'C, the hydrolysis of the ammonium salt of, -dicyan-ß, ß'-pentamethylglutarimide and free imide in one stage with about 83.6% sulfuric acid at 160-190 ° C and the treatment of the disilver salt of cyclohexanl, l-diacetic acid with iodine in The presence of nitrobenzene is carried out, and is characterized in that instead of nitrobenzene, aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene are used or xylene is used. The reaction between the disilver salt is preferred the cyclohexanediacetic acid and iodine in the presence of about 2 to about 4 parts of one aromatic solvent, calculated on 1 part by weight of the disilver salt and iodine, carried out. The replacement of the nitrobenzene by benzene, etc. has a manufacturing process Advantages, including a lower material price and, above all, increased security in related to steam toxicity. The last factor in particular is extraordinary Importance when you consider that the maximum permissible vapor concentration in air for nitrobenzene is 5 parts per million, while for benzene the 20 times higher concentration, namely 100 parts per million, and with toluene and Xylene even 40 times the amount, namely 200 parts per million, are tolerable. By Obviously, this abolition of the risk limit occurs in an essential manufacturing process and also equipment relief.

Beispiel Über die einleitenden Umsetzungsschritte bis zur Darstellung des Disilbersalzes der Cyclohexan-1,1-diessigsäure gibt das Hauptpatent Auskunft. Die weitere Behandlung des Disilbersalzes mit Jod kann beispielsweise folgendermaßen vorgenommen werden 263 g des gemäß Hauptpatent hergestellten Disilbersalzes der Cyclohexandiessigsäure werden fein pulverisiert und mit 156 g Jod und 1000 g Benzol entsprechend einem Silbersalz-Jod-Molverhältnis von 1:1 vermischt. Die Mischung wird unter heftigem Umrühren auf 160°C erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird danach auf 90°C abgekühlt und mit 260 ccm 10%iger wäßriger Natronlauge versetzt. Die neue Mischung wird unter Umrühren auf etwa 110°C, nämlich auf den Kochpunkt der wäßrigen Phase, erhitzt. Nach dem Wiederabkühlen wird die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase nach erneutem Zusatz von 80 ccm l0o/oiger wäßriger Natronlauge nochmals auf 110°C erhitzt. Die vereinigten, wäßrigen Phasen werden filtriert, mit Salzsäure angesäuert, auf 90°C erhitzt und abgekühlt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit der abgetrennten, organischen Phase vereinigt. Der aus nicht umgesetzter Cyclohexandiessigsäure bestehende Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat durch Extraktion mit verdünnter, wäßriger Natriumcarbonatlösung weitergereinigt. Die gereinigte Benzolphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das entstandene Produkt, nämlich ß,ß-Pentamethylenbutyrolacton, besitzt nach Reinigung mittels zweimaliger Vakuumdestillation einen Kp.12 von 135 bis 138°C. Die Ausbeute beträgt 65% der Theorie.Example From the introductory implementation steps to the presentation The main patent provides information on the disilver salt of cyclohexane-1,1-diacetic acid. The further treatment of the disilver salt with iodine can for example be as follows 263 g of the disilver salt prepared according to the main patent are made Cyclohexanediacetic acid is finely powdered and mixed with 156 g of iodine and 1000 g of benzene mixed according to a silver salt-iodine molar ratio of 1: 1. The mixture is heated with vigorous stirring to 160 ° C and 5 hours at this temperature held. The reaction mixture is then cooled to 90 ° C. and added with 260 ccm of 10% strength aqueous sodium hydroxide solution added. The new mixture is stirred to about 110 ° C, namely to the boiling point of the aqueous phase. After it has cooled down again the aqueous phase separated and the organic phase after another 80 ccm 10 / o aqueous sodium hydroxide solution heated again to 110 ° C. The United, aqueous phases are filtered, acidified with hydrochloric acid, heated to 90 ° C and cooled down. The organic phase is separated off and the aqueous phase with several times Benzene extracted. The benzene extracts are with the separated, organic phase united. The precipitate consisting of unreacted cyclohexanediacetic acid is filtered off and the filtrate by extraction with dilute, aqueous sodium carbonate solution further cleaned. The purified benzene phase is poured over anhydrous magnesium sulfate dried and filtered and the solvent removed by distillation. That resulting product, namely ß, ß-pentamethylene butyrolactone, possesses after purification by means of two vacuum distillation, a boiling point of 135 to 138 ° C. The yield is 65% of theory.

Wenn bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsmethode an Stelle von Benzol Toluol oder Xylol als Lösungsmittel benutzt wird, werden ähnliche Ergebnisse erzielt.If instead of Benzene, toluene or xylene used as the solvent will give similar results achieved.

Das so gewonnene ß,ß-Pentamethylenbutyrolacton kann nach den Vorschriften des Hauptpatents zu den entsprechenden Salzen der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersäure weiterverarbeitet werden, über deren pharmazeutische Verwendung ebenfalls im Hauptpatent Auskunft gegeben wird.The ß, ß-Pentamethylenbutyrolacton obtained in this way can according to the regulations of the main patent for the corresponding salts of 3,3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid are further processed, about their pharmaceutical use also in the main patent Information is given.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of ß, ß-pentamethylene butyrolactone or the salts of 3,3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid by reaction of 1 mol Cyclohexanone with 2 moles of ethyl cyanoacetate in the presence of 3 moles of alcoholic Ammonia, acid hydrolysis of the ammonium salt obtained, a = dicyan-ß, ß'-pentamethylene glutaric acid imide, subsequent treatment of the free imide with sulfuric acid at elevated temperatures, Conversion of the obtained cyclohexane-1,1-diacetic acid into its disilver salt by Treatment with a silver salt, heating the disilver salt with iodine and optionally Treatment of the resulting ß, ß-pentamethylene butyrolactone with bases, wherein according to patent 1,116,221, the condensation of cyclohexanone with ethyl cyanoacetate and alcoholic ammonia at temperatures below 0 ° C, such as at -10 ° C, the hydrolysis of the ammonium salt of a, = dicyan-ß, ß 'pentamethylglutaric acid imide and free imide in one stage with about 83.6% sulfuric acid at 160 to 190 ° C and the treatment of the disilver salt of cyclohexane-1,1-diacetic acid with iodine in the presence of nitrobenzene is carried out, characterized in that aromatic instead of nitrobenzene Hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene are used.

2. Procedure according to Claim 1, characterized in that the reaction between the disilver salt the cyclohexanediacetic acid and iodine in the presence of about 2 to about 4 parts of one aromatic solvent, calculated on 1 part by weight of the disilver salt and iodine, is carried out.