DE1138784B

DE1138784B - Process for the preparation of 3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxydes

Info

Publication number: DE1138784B
Application number: DEC20252A
Authority: DE
Inventors: George Destevens; Lincoln Harvey Werner
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1959-11-27
Filing date: 1959-11-27
Publication date: 1962-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 3 ,4-Dihydro- 1, 2,4-benzothiadiazinl, l-dioxyden Es ist bekannt, daß 3,4-Dihydro-l,2,4-benzotbiadiazin- 1,1 -dioxyde der allgemeinen Formel worin R1, R3 und R5 Wasserstoffatome, Alkylreste, besonders mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder Acylreste und R6 1 Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeuten, R2 für 1 Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest, der auch über einen Alkylrest an den Thiadiazinring gebunden sein kann, steht, wobei diese Reste durch Alkylgruppen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, freie Acyl-, Monoalkyl-, Dialkyl- oder Alkylenaminogruppen, Carboxylgruppen, Sulfamylreste oder Halogenatome substituiert sein können, und R4 für 1 Halogenatom, einen Alkylrest, besonders mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe steht und die Salze dieser Verbindungen besonders mit Alkalimetallen diuretisch und natriuretisch wirksam sind.Process for the preparation of 3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazinl, l-dioxydes It is known that 3,4-dihydro-l, 2,4-benzotbiadiazine-1,1-dioxides of the general formula in which R1, R3 and R5 are hydrogen atoms, alkyl radicals, especially with 1 to 5 carbon atoms, or acyl radicals and R6 is 1 hydrogen atom or an alkyl radical, R2 is 1 hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenylalkyl, alkenyl, alkynyl , Cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or aralkyl group or a heterocyclic radical which can also be bonded to the thiadiazine ring via an alkyl radical, these radicals being represented by alkyl groups, free, esterified or etherified hydroxyl or mercapto groups, free acyl, Monoalkyl, dialkyl or alkylenamino groups, carboxyl groups, sulfamyl radicals or halogen atoms can be substituted, and R4 represents 1 halogen atom, an alkyl radical, especially with 1 to 5 carbon atoms, a haloalkyl radical or an esterified or etherified hydroxy group and the salts of these compounds, especially with alkali metals are diuretically and natriuretically effective.

Es wurde nun gefunden, daß 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1 -dioxyde der allgemeinen Formel worin R1 für einen Phenylalkylrest, z. B. eine Eenzyl-, l-Phenyl-äthyl-oder 2-Phenyl-äthylgruppe, R2 für 1. Wasserstoffatom, einen Alkylrest, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe, einen Halogenalkylrest, z. B. eine Chlormethyl-oder Dichlormethylgruppe, einen Phenylalkyl-mercaptoalkylrest, z. B. eine Benzylmercapto-methylgruppe, oder einen Phenylalkylrest, z. B. einen Benzyl-, 1 -Phenyl-äthyl- oder 2-Phenyl-äthylrest, und R3 für 1 Halogenatom, z. B. ein Fluor-, Brom- oder in erster Linie für 1 Chloratom, einen Alkyl- oder einen Halogenalkylrest, wie die Trifluormethylgruppe, steht, und deren Salze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, eine besonders starke diuretische und natriuretische Wirksamkeit aufweisen.It has now been found that 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides of the general formula wherein R1 is a phenylalkyl radical, e.g. B. an eenzyl, l-phenyl-ethyl or 2-phenyl-ethyl group, R2 for 1st hydrogen atom, an alkyl radical, e.g. B. a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl group, a haloalkyl radical, e.g. B. a chloromethyl or dichloromethyl group, a phenylalkyl-mercaptoalkyl radical, for. B. a benzylmercaptomethyl group, or a phenylalkyl radical, e.g. B. a benzyl, 1-phenyl-ethyl or 2-phenyl-ethyl radical, and R3 for 1 halogen atom, z. B. a fluorine, bromine or primarily 1 chlorine atom, an alkyl or a haloalkyl radical, such as the trifluoromethyl group, and their salts, for. B. the sodium or potassium salts, have a particularly strong diuretic and natriuretic effectiveness.

Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der allgemeinen Formel hervor, worin R2 für 1 Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen Phenylrest substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R8 1 Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt.With regard to their effectiveness, the compounds of the general formula also stand out from this group where R2 represents 1 hydrogen atom or an unsubstituted or by one or more halogen atoms or a phenyl radical substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R8 represents 1 chlorine atom or a trifluoromethyl group.

Als besonders wirksame Verbindungen sollen z. B. das 2-Benzyl-6-chlor-7- sulfamyl-3,4- dihydro - 1,2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd und das 2-Benzyl-3-chlormethyl- 6 - chlor 7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd genannt werden. Vergleichsversuche an Hunden zeigen, daß die natriuretische und diuretische Wirksamkeit dieser beiden Verbindungen ungefähr 20mal~ stärker ist als diejenige des bekannten 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1 ,2,4-benzothiadiazin- 1, l-dioxyds. As particularly effective compounds, for. B. the 2-benzyl-6-chloro-7- sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide and the 2-benzyl-3-chloromethyl 6 - chlorine 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide. Comparative tests on dogs show that the natriuretic and diuretic effectiveness these two connections about 20 times stronger than that of the known 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1, l-dioxide.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II und ihre Salze werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder a) ein 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd der allgemeinen Formel oder sein Alkalimetallsalz mit einem reaktionsfähigen Ester eines Phenylalkylalkohols umsetzt oder b) ein 2,4-Disulfamyl-anilin der allgemeinen Formel mit einem Aldehyd der Formel R2-CHO oder einem Polymeren oder einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Aldehyds umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.The new compounds of the general formula II and their salts are obtained if, in a manner known per se, either a) a 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the general formula or reacting its alkali metal salt with a reactive ester of a phenylalkyl alcohol or b) a 2,4-disulfamyl-aniline of the general formula with an aldehyde of the formula R2-CHO or a polymer or a reactive derivative of such an aldehyde and optionally then converts obtained salts into their free compounds or obtained free compounds into their salts.

Vorzugsweise verwendet man bei der Verfahrensweise a) die in 2-Stellung unsubstituierten 3,4-Dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazu1- 1,1 -dioxyde in Form ihrer Alkalimetallsalze, z. B. der Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, wobei man diese Salze auch im Verlaufe der Reaktion bilden kann, d. h., daß man die Reaktion von in stellung unsubstituierten 3,4-Dihydro- 1,2, 4-benzothiadiazin-l,l-dioxyden mit einem reaktionsfähigen Ester eines Phenylalkylalkohols in Gegenwart eines zur Bildung von Alkalimetallsalzen der 3,4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyde geeigneten Mittels vornimmt. Solche Mittel sind z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallhydride oder -amide, wie Lithium-, Natrium-, Kaliumhydride oder -amide, oder Alkalimetallalkanolate, z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat oder -äthanolat. Als reaktionsfähige Ester von araliphatischen Alkoholen sollen vorwiegend solche mit starken Mineralsäuren genannt werden, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit starken organischen Sulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 2-Hydroxy-äthansulfonsäure. Vorzugsweise verwendet man die Chloride oder Bromide der Phenylalkanole oder die entsprechenden Jodide, wie z. B. Benzylchlorid, Benzylbromid, l-Phenyl-äthylchlorid, 1-Phenyl-äthylbromid, 2-Phenyläthylchlorid, 2 - Phenyl - äthylbromid, Benzyljodid, 2-Phenyl-äthylj odid, oder Benzylester der Benzyl-, p-Toluol-, Methan-, Äthan- oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, niederen Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, oder Mischungen solch niederer Alkanole mit Wasser durchgeführt. In the case of procedure a), preference is given to using that in the 2-position unsubstituted 3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazu1-1,1-dioxyde in the form of their Alkali metal salts, e.g. B. the lithium, sodium or potassium salts, one of these Can also form salts in the course of the reaction, d. that is, the reaction of in position unsubstituted 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxyden with to form a reactive ester of a phenylalkyl alcohol in the presence of one of alkali metal salts of 3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-l, l-dioxyde suitable Means doing. Such means are e.g. B. alkali metal hydroxides, such as lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal carbonates, such as sodium carbonate, Potassium carbonate, or alkali metal hydrides or amides, such as lithium, sodium, potassium hydrides or amides, or alkali metal alkanolates, e.g. B. sodium or potassium methoxide or ethanolate. As reactive esters of araliphatic alcohols are said to be predominantly those with strong mineral acids are mentioned, e.g. B. with hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, sulfuric acid, or with strong organic sulfonic acids, z. B. toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or 2-hydroxy-ethanesulfonic acid. The chlorides or bromides of the phenylalkanols or the are preferably used corresponding iodides, such as. B. benzyl chloride, benzyl bromide, l-phenyl ethyl chloride, 1-phenyl ethyl bromide, 2-phenyl ethyl chloride, 2-phenyl ethyl bromide, benzyl iodide, 2-Phenyl-äthyljodid, or benzyl esters of benzyl, p-toluene, methane, ethane or 2-hydroxyethanesulfonic acid. The reaction is preferably carried out in Presence of a solvent, such as water, lower alkanols, e.g. B. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or tert-butanol, or mixtures of such lower alkanols with water.

Andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie z. B. Glykole, z. B. Diäthylenglykol-dimethyläther, niedere Alkanole, z. B. Aceton oder Äthylmethylketon, oder Dimethylformamid, lassen sich ebenfalls verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt; wenn notwendig, kann die Temperatur zur Vervollständigung der Umsetzung erhöht werden. Die erhaltenen Produkte werden aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden isoliert.Other water-miscible solvents, such as. B. glycols, e.g. B. Diethylene glycol dimethyl ether, lower alkanols, e.g. B. acetone or ethyl methyl ketone, or dimethylformamide can also be used. The reaction is preferred carried out at room temperature; if necessary, the temperature can be used to complete implementation will be increased. The products obtained are made from the reaction mixture isolated by customary methods.

Die 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde, welche als Ausgangsstoffe bei dieser Verfahrensweise verwendet werden, sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. The 3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde, which as Starting materials used in this procedure are known or can be produced by methods known per se.

Die Verfahrensweise b) wird vorzugsweise in Gegenwart einer gegebenenfalls wasserfreien Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure durchgeführt. Der Aldehyd der allgemeinen Formel R2-CHO kann auch in Form eines Polymeren oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivats angewendet werden; z. B. sind Paraformaldehyd, Trioxan, Hexamethylentetramin oder ein Acetal, wie Dimethoxymethan, l,l-Diäthoxy-methan, l, l-Dimethoxy-äthan, 1, l-Dimethoxy-isobutan, 1, 1-Diäthoxy-isobutan, 2,2-Dichlor- 1,1 -dimethoxymethan oder 2, 2-Dichlor-1, 1-diäthoxyäthan, für die Umsetzung geeignet. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten durch Bildung von höheren Kondensationsprodukten vermindert. Verwendet man den Aldehyd in Form eines seiner reaktionsfähigen Derivate, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer der obengenannten, vor. Man kann auch in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, arbeiten, wobei man den Aldehyd vorzugsweise als solchen verwendet. Die Reaktion läßt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, eines Formamids, z. B. Dimethylformamid, oder wäßrigen Mischungen der genannten Lösungsmittel oder Wasser, bei Raum- oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. The procedure b) is preferably in the presence of an optionally anhydrous acid, such as a mineral acid, for example a hydrohalic acid, z. B. hydrochloric acid or hydrobromic acid, or sulfuric acid. Of the Aldehyde of the general formula R2-CHO can also be in the form of a polymer or a reactive functional derivative are applied; z. B. are paraformaldehyde, Trioxane, hexamethylenetetramine or an acetal, such as dimethoxymethane, l, l-diethoxy-methane, l, l-dimethoxy-ethane, 1, l-dimethoxy-isobutane, 1, 1-diethoxy-isobutane, 2,2-dichloro 1,1-dimethoxymethane or 2, 2-dichloro-1, 1-diethoxyethane, suitable for the implementation. The reaction is carried out primarily with approximately equivalent amounts of the reaction components carried out. Higher amounts of aldehyde may reduce the yields reduced by the formation of higher condensation products. If you use the aldehyde the reaction is preferably taken in the form of one of its reactive derivatives in the presence of an acid, e.g. B. one of the above, before. You can also be absent or the presence of a condensing agent, e.g. B. a base, such as an alkali metal hydroxide, z. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, work, the aldehyde being preferred used as such. The reaction can be in the absence or preferably in Presence of solvents such as an ether, e.g. B. p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether, an alcohol such as methanol or ethanol, a formamide, e.g. B. dimethylformamide, or aqueous mixtures of the solvents mentioned or water, in the case of space or elevated temperature and at normal or elevated pressure or in the presence of a inert gas, such as nitrogen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 5-Stellung durch R3 substituierten 2-(N-Phenylalkyl-sulfamyl)-4-sulfamyl-aniline sind neu und lassen sich z. B. erhalten, wenn man 1 Mol eines Anilin-2,4-disulfonylhalogenids der allgemeinen Formel worin Hal für 1 Halogenatom, besonders für 1 Chloratom steht, mit ungefähr 2 Mol eines Amins der Formel R,-NH2 umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel mit Ammoniak reagieren läßt. Der erste Schritt dieser Reaktion läßt sich in einem Lösungsmittel, wie in halogeniertem Alkan, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Alkanolen, z. B. Aceton, durchführen. Die erhaltenen 2-Sulfamyl-anilin-4-sulfonyl-halogenide können von gegebenenfalls gebildeten 2,4-Disulfamyl-anilinen auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in einem bestimmten Lösungsmittel getrennt werden. So läßt sich z. B. das 2,4-Bis-(N-phenylalkyl-sulfamyl)-anilin aus der Reaktionsmischung ausfällen und durch Filtrieren entfernen, während das gewünschte 2-(N-Phenylalkylsulfamyl)-anilin-4-sulfonylhalogenid im Filtrat verbleibt. Das letztere wird dann mit Ammoniak umgesetzt. Dazu kann man flüssigen Ammoniak verwenden, der gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen kann, oder man löst die Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder, weniger günstig, in Wasser, und setzt mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Ammoniak um.The 2- (N-phenylalkyl-sulfamyl) -4-sulfamyl-anilines substituted in the 5-position by R3 and used as starting materials are new and can be used, for. B. obtained when 1 mole of an aniline-2,4-disulfonyl halide of the general formula wherein Hal represents 1 halogen atom, especially 1 chlorine atom, with about 2 mol of an amine of the formula R, -NH2 and the resulting compound of the general formula can react with ammonia. The first step of this reaction can be carried out in a solvent such as halogenated alkane, e.g. B. chloroform or methylene chloride, or alkanols, e.g. B. acetone perform. The 2-sulfamyl-aniline-4-sulfonyl halides obtained can be separated from any 2,4-disulfamyl-anilines which have been formed on the basis of their different solubilities in a particular solvent. So z. B. precipitate the 2,4-bis (N-phenylalkylsulfamyl) aniline from the reaction mixture and remove by filtration, while the desired 2- (N-phenylalkylsulfamyl) aniline-4-sulfonyl halide remains in the filtrate. The latter is then reacted with ammonia. For this purpose, one can use liquid ammonia, which can also serve as a solvent at the same time, or one dissolves the compounds in an organic solvent such as acetone or, less favorably, in water, and reacts with a concentrated aqueous solution of ammonia.

Man kann auch nach der Umsetzung mit Ammoniak das 2-(N-Phenylalkyl-sulfamyl)-4-sulfamyl-anilin von gegebenenfalls gebildeter 2,4-Bis-(N-phenylalkyl-sulfamyl-anilinverbindung abtrennen.After the reaction with ammonia, 2- (N-phenylalkyl-sulfamyl) -4-sulfamyl-aniline can also be used from any 2,4-bis- (N-phenylalkyl-sulfamyl-aniline compound formed).

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 11 in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. The new compounds are obtained depending on the reaction conditions of the general formula 11 in free form or in the form of their salts. Metal salts obtained can e.g. B. by reaction with aqueous acids such as mineral acids, e.g. B. hydrohalic acid, for example hydrochloric acid, or sulfuric acid, converted into the free compounds will.

Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels.These in turn can be converted into metal salts, such as alkali metal salts, transfer by treating z. B. with a metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, in a solvent such as an alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, or in Water followed by evaporation of the solvent.

Dabei können Mono- oder Polysalze gebildet werden.Mono- or poly-salts can be formed here.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 Zu 11,9 g 6 - Chlor-7- sulfamyl - 3,4 - dihydro - 1,2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd, gelöst in einer Mischung aus 60cm3 Wasser, 20 cm3 Äthanol und 2g Natriumhydroxyd, gibt man langsam im Laufe von 10 Minuten und unter gutem Rühren 7,3 g Benzylbromid, gelöst in 5 cm3 Äthanol, und hält die Reaktionsmischung weitere all/2 Stunden bei 50". Nach dem Kühlen fällt das 2-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd aus, das nach dem Abfiltrieren und 2maligen Umkristallisieren aus Äthanol bei 238 bis 244° schmilzt; Ausbeute: 8 g. Example 1 To 11.9 g of 6 - chloro-7-sulfamyl - 3.4 - dihydro - 1.2, 4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, dissolved in a mixture of 60 cm3 of water, 20 cm3 Ethanol and 2g sodium hydroxide are added slowly over the course of 10 minutes and under Good stirring 7.3 g of benzyl bromide, dissolved in 5 cm3 of ethanol, and keeps the reaction mixture every 1/2 hours at 50 ". After cooling, the 2-benzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxide from, which after filtering off and 2 recrystallization from ethanol at 238 to 244 ° melts; Yield: 8 g.

Verwendet man an Stelle des 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd eine entsprechende Menge 6-Chlor-3-chlormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd oder 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd und behandelt sie wie oben beschrieben mit Benzylbromid, so erhält man das 2-Benzyl-3-chlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1-dioxyd, F. 149 bis 1500, bzw. das 2,3-Dibenzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd, F. 234 bis 235". If you use instead of 6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide a corresponding amount of 6-chloro-3-chloromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide or 3-Benzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide and treats it as described above with benzyl bromide, this gives 2-benzyl-3-chloromethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1-dioxide, m.p. 149 to 1500, or 2,3-dibenzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide, F. 234 to 235 ".

Beispiel 2 Zu einer Mischung von 7,6 g 6-Chlor-3-dichlormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazinl,l-dioxyd und 80 cm3 Wasser gibt man eine wäßrige Lösung von 1,1 g Natriumhydroxyd. Man rührt die Reaktionsmischung, bis eine klare Lösung erhalten wird, und fügt bei Raumtemperatur langsam und unter gutem Rühren 3,6 g Benzylbromid zu. Die Reaktionsmischung wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das 2-Benzyl-6-chlor-3-dichlormethyl-7-sulfamyl- 3,4-dihydro - 1,2,4-benzothiadiazin- l,l-dioxyd auskristallisiert. Man filtriert ab und kristallisiert aus Äthanol um; F. 268 bis 270"; Ausbeute: 5 g. Example 2 To a mixture of 7.6 g of 6-chloro-3-dichloromethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazinl, l-dioxide and 80 cm3 of water are added to an aqueous solution Solution of 1.1 g of sodium hydroxide. The reaction mixture is stirred until it is clear Solution is obtained and adds slowly and with good stirring at room temperature 3.6 g of benzyl bromide. The reaction mixture is left for a further 4 hours at room temperature stirred, the 2-benzyl-6-chloro-3-dichloromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine l, l-dioxide crystallized out. It is filtered off and recrystallized from ethanol; M.p. 268 to 270 "; Yield: 5 g.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt erhalten: Man erwärmt eine Mischung von 5,6 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin, 2,2 g Dichlor-acetaldehyd, 2cm3 einer mit Salzsäuregas gesättigten Essigsäureäthylesterlösung und 30 cm3 Diäthylenglykol-dünethyläther 11/2 Stunden auf 90°, kühlt die Mischung, fügt dann 200 cm3 Wasser zu und dekantiert. Der Rückstand wird mit Wasser durchgeknetet, der Niederschlag in wenig Äthanol aufgenommen und die Lösung über Nacht stehengelassen. Das kristalline 6-Chlor-3-dichlormethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 1,2, 4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert. F. 261 bis 262° (unter Zersetzung). The starting material used in this example can be as follows the following is obtained: A mixture of 5.6 g of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline is heated, 2.2 g dichloroacetaldehyde, 2 cm3 of an ethyl acetate solution saturated with hydrochloric acid gas and 30 cm3 diethylene glycol thin ethyl ether for 11/2 hours at 90 °, the mixture cools, then add 200 cm3 of water and decant. The residue is kneaded with water, the precipitate was taken up in a little ethanol and the solution was left to stand overnight. The crystalline 6-chloro-3-dichloromethyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 1,2, 4-benzothiadiazine-l, l-dioxide is filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and water. F. 261 to 262 ° (with decomposition).

Beispiel 3 Zu einer Mischung von 0,68 g 7-Sulfamyl-6-trifluormethyl- 3,4- dihydro 1,2,4-benzothiadiazin- I,l-dioxyd und 10 cm3 Wasser und 0,11 g Natriumhydroxyd gibt man 0,36 g Benzylbromid. Man rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert ihn zweimal aus wäßrigem 500/0igem Äthanol um. Example 3 To a mixture of 0.68 g of 7-sulfamyl-6-trifluoromethyl- 3,4-dihydro 1,2,4-benzothiadiazine-I, l-dioxide and 10 cm3 of water and 0.11 g of sodium hydroxide are added 0.36 g of benzyl bromide. The reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature, separates the precipitate, washes it with water and crystallizes it twice from aqueous 500/0 ethanol.

Das so erhaltene 2-Benzyl-7-sulfamyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin- l,l-dioxyd schmilzt bei 208 bis 210"; Ausbeute: 0,3 g.The 2-benzyl-7-sulfamyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide melts at 208 to 210 "; Yield: 0.3 g.

Das verwendete Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt erhalten: Eine Mischung von 3,2 g 2,4-Disulfamyl-5-trifluormethyl-anilin, 0,9 g einer 400/0eigen wäßrigen Formaldehydlösung, 15 cm3 Wasser und 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend gekühlt. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus wäßrigem Äthanol um. Man erhält so das 7-Sulfamyl-6- trifluormethyl- 3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-l,l-dioxyd vom Schmelzpunkt 244 bis 248°. The starting material used can be obtained as follows: One Mixture of 3.2 g of 2,4-disulfamyl-5-trifluoromethyl-aniline, 0.9 g of a 400/0 gelatin aqueous formaldehyde solution, 15 cm3 water and 4 drops of concentrated sulfuric acid is refluxed for 3 hours and then cooled. The precipitate is separated off, washed with water and recrystallized from aqueous ethanol. You get so 7-sulfamyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide from melting point 244 to 248 °.

Beispiel 4 Zu einer Lösung von 0,9 g 2-(N-Benzyl-sulfamyl)-5-chlor-4-sulfamyl-anilin in 5 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther gibt man 0,075 g Paraformaldehyd und 0,1 cm3 mit Salzsäuregas gesättigter Essigsäureäthylester. Man erwärmt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf dem Dampfbad, engt unter vermindertem Druck ein, gibt Wasser zum Rückstand, filtriert den festen Niederschlag ab und kristallisiert ihn dreimal aus Äthanol um. Das 2-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd schmilzt bei 231 bis 233". Es ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch; Ausbeute: 0,4 g. Example 4 To a solution of 0.9 g of 2- (N-benzyl-sulfamyl) -5-chloro-4-sulfamyl-aniline 0.075 g of paraformaldehyde and 0.1 cm3 are added to 5 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether ethyl acetate saturated with hydrochloric acid gas. The reaction mixture is heated 1 hour on the steam bath, concentrated under reduced pressure, added water to the residue, filtered the solid Precipitate from and crystallized three times from ethanol. 2-Benzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide melts at 231 to 233 ". It is identical to the product obtained according to Example 1; Yield: 0.4 g.

Das verwendete Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt herstellen: Zu einer Lösung von 16,5 g 5-Chlor-anilin-2,4-disulfonylchlorid in 250 cm3 Chloroform gibt man bei 20° 20 cm3 Wasser. Eine Lösung von 10,7 g Benzylamin in 20 cm3 Chloroform wird tropfenweise innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren und bei einer Temperatur von 15 bis 20° zugegeben. Man rührt eine weitere Stunde, stellt die Lösung auf einen pn-Wert von 6 bis 7 ein, wäscht die Lösung mit Wasser, um vorhandenes Benzylaminhydrochlorid zu entfernen, trocknet die organische Lösung und dampft sie ein. The starting material used can be produced as follows: To a solution of 16.5 g of 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride in 250 cm3 of chloroform add 20 cm3 of water at 20 °. A solution of 10.7 g of benzylamine in 20 cm3 of chloroform is added dropwise over an hour with good stirring and at a temperature from 15 to 20 ° added. The mixture is stirred for a further hour, the solution is set on one pn value from 6 to 7, the solution washes with water to remove any benzylamine hydrochloride present To remove, the organic solution dries and evaporates.

Zum Rückstand gibt man 50 cm3 Benzol, wobei der Rückstand kristallisiert, filtriert ab und kristallisiert das 2-(N-Benzyl- sulfamyl)- 5-chlor-anilin-4-sulfonylchlorid dreimal aus Benzol; F. 130 bis 132".50 cm3 of benzene are added to the residue, the residue crystallizing, filtered off and the 2- (N-benzylsulfamyl) -5-chloro-aniline-4-sulfonyl chloride crystallizes three times from benzene; F. 130 to 132 ".

Eine Lösung von 2,9 g dieser Verbindung in 10 cm3 Aceton wird auf 0° gekühlt, 1,7 cm3 konzentriertes wäßriges Ammoniak tropfenweise unter gutem Rühren zugegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei 0° stehengelassen. Dann fügt man Wasser zu, dampft das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und filtriert den Niederschlag ab. A solution of 2.9 g of this compound in 10 cm3 of acetone is made up Cooled to 0 °, 1.7 cm3 of concentrated aqueous ammonia dropwise with thorough stirring added and the reaction mixture allowed to stand for a further hour at 0 °. then if water is added, the organic solvent is evaporated under reduced pressure and the precipitate is filtered off.

Das erhaltene 2-(N-Benzyl-sulfamyl)-5-chlor-4-sulfamylanilin wird aus Methanol und dann aus einer Mischung von Methanol und Wasser (7 : 3) umkristallisiert. Es schmilzt bei 156 bis 1600.The 2- (N-benzyl-sulfamyl) -5-chloro-4-sulfamylaniline obtained is recrystallized from methanol and then from a mixture of methanol and water (7: 3). It melts at 156 to 1600.

Beispiel 5 Zu einer Lösung von 19, 5 g 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin- l,l-dioxyd in 800 cm3 Aceton gibt man eine Lösung von 17,2 g Kaliumcarbonat in 35 cm3 Wasser und 8,5 g Benzylbromid. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand nimmt man in wenig heißem Methanol auf, fügt Wasser zu, bis die Lösung trübe wird, und kühlt auf Raumtemperatur, wobei sich ein sirupähnlicher Niederschlag bildet. Man dekantiert die überstehende Lösung und nimmt den Rückstand erneut in heißem Methanol auf. Example 5 To a solution of 19.5 g of 3-benzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazine l, l-dioxide in 800 cm3 of acetone is added to a solution of 17.2 g potassium carbonate in 35 cm3 water and 8.5 g benzyl bromide. The mixture is stirred for 24 hours Room temperature, filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. The The residue is taken up in a little hot methanol, and water is added until the solution becomes cloudy, and cools to room temperature, forming a syrupy precipitate forms. The supernatant solution is decanted and the residue is taken up again hot methanol.

Zur heißen methanolischen Lösung gibt man Wasser bis zu beginnender Trübung, kühlt die Mischung auf Raumtemperatur, wobei ein sirup ähnlicher Niederschlag ausfällt. Man trennt das Lösungsmittel ab, worauf der Rückstand kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle nimmt man in einer Mischung von Methanol und Wasser (9:1) auf und engt unter vermindertem Druck ein, bis Kristallisation einsetzt. Das 2,3-Dibenzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 1,2,4-benzothiadiazin-151-dioxyd wird noch zweimal in der eben beschriebenen Weise umkristallisiert. Es schmilzt bei 234 bis 235"; Ausbeute: 14 g.To the hot methanolic solution is added water up to the beginning Turbidity, the mixture cools to room temperature, leaving a syrup-like precipitate fails. The solvent is separated off, whereupon the residue crystallizes. The crystals obtained are taken in a mixture of methanol and water (9: 1) and concentrated under reduced pressure until crystallization begins. 2,3-Dibenzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 1,2,4-benzothiadiazine-151-dioxide is described twice in the just described Way recrystallized. It melts at 234 to 235 "; Yield: 14 g.

Das Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 2,9 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin in 15 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 1,2 g Phenylacetaldehyd und 0,5 cm3 einer gesättigten Lösung von Salzsäuregas in wasserfreiem Essigsäureäthylester. Man erwärmt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 90 bis 100°, engt unter vermindertem Druck ein, fügt Wasser zu, wobei sich ein sirupöser Niederschlag bildet. Das Wasser wird dekantiert und Äthanol zum Rückstand zugegeben, wobei das 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydrol,2,4-benzothiadiazin-1,l-dioxyd ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser schmilzt es bei 247 bis 250". The starting material can be obtained as follows: To a solution of 2.9 g of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline in 15 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether one 1.2 g of phenylacetaldehyde and 0.5 cm3 of a saturated solution of hydrochloric acid gas in anhydrous ethyl acetate. The reaction mixture is heated for 2 hours to 90 to 100 °, concentrated under reduced pressure, water added, with a forms a syrupy precipitate. The water is decanted and ethanol to the residue added, the 3-benzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydrol, 2,4-benzothiadiazine-1, l-dioxide fails. After recrystallization from a mixture of dimethylformamide and Water melts it at 247 to 250 ".

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden of the general formula wherein R1 represents a phenylalkyl radical, R2 represents 1 hydrogen atom, an alkyl, haloalkyl, phenylalkylmercapto-alkyl or phenylalkyl radical and R3 represents 1 halogen atom, an alkyl or haloalkyl radical, and of their salts, characterized in that in per se known manner either a) a 3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1 1,1 -dioxyd of the general formula or reacting its alkali metal salt with a reactive ester of a phenylalkyl alcohol or b) a 2,4-disulfamyl-aniline of the general formula with an aldehyde of the general formula R3-CHO or a polymer or a reactive derivative of such an aldehyde and optionally then converted salts obtained into the free compounds or obtained free compounds into their salts.

References considered: Experientia, 14 (1958), p. 463.