DE1147233B

DE1147233B - Process for the preparation of 2-alkenyl-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxydes

Info

Publication number: DE1147233B
Application number: DEC22470A
Authority: DE
Inventors: George De Stevens; Lincoln Harvey Werner
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1959-10-08
Filing date: 1960-10-04
Publication date: 1963-04-18

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkenyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkenyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel worin Ri eine Alkenylgruppe, R? ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe und R3 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und von den Salzen, besonders mit Alkalimetallen, dieser Verbindungen.Process for the preparation of 2-alkenyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes The invention relates to a process for the preparation of 2-alkenyl-7-sulfamyl-3,4 -dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden of the general formula where Ri is an alkenyl group, R? denotes a hydrogen atom, an alkyl or haloalkyl group and R3 denotes a halogen atom or the trifluoromethyl group, and of the salts, especially with alkali metals, of these compounds.

Die Alkenylgruppe Ri steht besonders für eine solche mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie den Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-butenyl- oder 3-Pentenylrest.The alkenyl group Ri stands for one with 2 to 7 carbon atoms, preferably with 3 to 5 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-butenyl or 3-pentenyl radical.

Außer für Wasserstoff kann Rq_ auch für eine Alkylgruppe, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Neopentyl-, oder eine Halogenalkylgruppe, z. B. den Trifiuormethyl-, Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl- oder Brommethylrest, stehen.In addition to hydrogen, Rq_ can also represent an alkyl group, e.g. B. the Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl or neopentyl, or a haloalkyl group, e.g. B. the trifluoromethyl, Chloromethyl, 2-chloroethyl, dichloromethyl, trichloromethyl or bromomethyl radical, stand.

Der Rest R3 ist besonders ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Brom- oder Jodatom, oder in erster Linie ein Chloratom. Ferner kann er auch für den Trifluormethylrest stehen.The radical R3 is especially a halogen atom, such as fluorine, bromine or Iodine atom, or primarily a chlorine atom. It can also be used for the trifluoromethyl radical stand.

Die neuen 2-Alkenyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde zeigen diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden. In erster Linie sind Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und deren Salze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit, die mit einer ausgesprochenen blutdrucksenkenden Wirksamkeit verbunden ist, ausgezeichnet, worin Ri für eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Allyl-, 2-Methyl-allyl-, 3-Methyl-allyl- oder 3,3-Dimethyl-allylgruppe, steht. Als besonders wirksame Verbindungen sollen z. B. genannt werden 2-Allyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin -1,1- dioxyd, 2 - Allyl - 6 - trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und 2-Allyl-3-dichlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.The new 2-alkenyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde show diuretic and natriuretic effectiveness and are intended to be used as medicinal products Find. Primarily are compounds of the above general formula and their Salts, e.g. B. the sodium or potassium salts, through an excellent diuretic Effectiveness associated with a pronounced antihypertensive effect is excellent, where Ri is an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms, such as the allyl, 2-methyl-allyl, 3-methyl-allyl or 3,3-dimethyl-allyl group, stands. As particularly effective compounds, for. B. mentioned are 2-allyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine -1,1-dioxide, 2-allyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide and 2-allyl-3-dichloromethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide.

Die hervorragende Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde im bekannten Test auf diuretische und natriuretische Wirksamkeit an Hunden im Vergleich zu dem im Handel erhältlichen 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd nachgewiesen. Darnach ist das 2-Allyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd etwa 20mal und die entsprechende, in 3-Stellung den Dichlonnethylrest aufweisende Verbindung etwa 15mal wirksamer als die Vergleichsverbindung.The excellent effectiveness of the new compounds was known in the Test of Diuretic and Natriuretic Efficacy in Dogs Compared to That commercially available 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide proven. According to this, the 2-allyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide about 20 times and the corresponding one having the dichloromethyl radical in the 3-position Compound about 15 times more effective than the comparison compound.

Die neuen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder a) ein 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der allgemeinen Formel oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel Ri - OH umsetzt oder b) ein 2,4 - Disulfamyl - anilin der allgemeinen Formel mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2 - CHO oder einem Polymeren oder einem Acetal eines solchen Aldehyds oder mit Hexamethylentetramin umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.The new compounds of the general formula given above are obtained if, in a manner known per se, either a) a 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the general formula or an alkali metal salt thereof is reacted with a reactive ester of an alcohol of the general formula Ri - OH or b) a 2,4 - disulfamyl - aniline of the general formula with an aldehyde of the general formula R2 - CHO or a polymer or an acetal of such an aldehyde or with hexamethylenetetramine and optionally then converting obtained salts into their free compounds and / or obtained free compounds into their salts.

Vorzugsweise verwendet man bei der Verfahrensweise a) die 3,4 - Dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin-1;1-dioxyde in Form- ihrer Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kahumsalze. Man kann diese Salze auch im Verlaufe der Reaktion bilden, indem man die Reaktion der 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mit einem reaktionsfähigen Ester in Gegenwart eines Alkalimetallsalze bildenden Mitteis vornimmt. Solche Mittel sind z. B. Alkalimetallhydroxyde, wie Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallhydride oder -amide, wie Lithium-, Natrium-, Kaliumhydrid oder -amid, oder Alkalimetallalkanolate, z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat oder -äthanolat. Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel R, - OH sollen vorwiegend solche mit starken Mineralsäuren genannt werden, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwassf@-stoffsäur;:, Schwefelsäure oder mit starken organischen Sulfionsäuren, z. B. Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder 2-Hydroxy-äthansulfonsäure. Vorzugsweise verwendet man Alkenylhalogenide, wie Alkenylchloride oder -bromide, oder die entsprechenden Jodide, z. B. Allylchlorid, Allylbromid, 2-Methyl-allylbromid, 3 - Methyl - allylbromid, 3, 3 - Dimethyl - allylbromid oder Allyljodid, oder Dialkenylsulfate, wie Diallylsulfate, oder Alkenylsulfonate, z. B. Allyl-methansulfonat, oder Allyl-2-hydroxy-äthansulfonat, oder Alkenylarylsulfonate, z. B. Allyl-p-toluolsulfonat. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, oder Mischungen solcher Alkanole mit Wasser durchgeführt. Andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Glykole, z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, Alkanone, z. B. Aceton oder Äthylmethylketon, oder Dimethylformamid lassen sich ebenfalls verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt; wenn notwendig, kann die Temperatur zur Vervollständigung der Umsetzung erhöht werden. Die erhaltenen Produkte werden aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden isoliert. Dabei wird normalerweise ein Niederschlag, der, wenn notwendig, nach Eindampfen oder Einengen der Reaktionsmischung erhalten werden kann, abfiltriert und durch Umkristallisation gereinigt: Die 3,4 - Dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1- dioxyde, welche als Ausgangsmaterial bei dieser Verfahrensweise verwendet werden, sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.Preference is given to using the 3,4-dihydro in procedure a) - 1,2,4 - benzothiadiazin-1; 1-dioxyde in the form of their alkali metal, z. B. Lithium, Sodium or potassium salts. These salts can also be formed in the course of the reaction, by the reaction of the 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde with a reactive ester in the presence of an alkali metal salt-forming agent. Such means are e.g. B. alkali metal hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkali metal carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate, or alkali metal hydrides or amides, such as lithium, sodium, potassium hydride or amide, or alkali metal alkanolates, e.g. B. sodium or potassium methoxide or ethanolate. As reactive esters of alcohols of the general formula R, - OH should be predominantly those with strong mineral acids are mentioned, e.g. B. with hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid;:, sulfuric acid or with strong organic sulfionic acids, z. B. toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or 2-hydroxy-ethanesulfonic acid. Preference is given to using alkenyl halides, such as alkenyl chlorides or bromides, or the corresponding iodides, e.g. B. allyl chloride, allyl bromide, 2-methyl-allyl bromide, 3 - methyl - allyl bromide, 3, 3 - dimethyl - allyl bromide or allyl iodide, or dialkenyl sulfates, such as diallyl sulfates, or alkenyl sulfonates, e.g. B. allyl methanesulfonate, or allyl-2-hydroxy-ethanesulfonate, or alkenyl aryl sulfonates, e.g. B. allyl p-toluenesulfonate. The reaction is preferred in the presence of a solvent such as water, alkanols, e.g. B. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or tert-butanol, or mixtures of such alkanols with Water carried out. Other water-miscible solvents such as glycols, e.g. B. diethylene glycol dimethyl ether, alkanones, e.g. B. acetone or ethyl methyl ketone, or Dimethylformamide can also be used. The reaction is preferred carried out at room temperature; if necessary, the temperature can be used to complete implementation will be increased. The products obtained are made from the reaction mixture isolated by customary methods. This usually results in a precipitate, if necessary, can be obtained after evaporation or concentration of the reaction mixture can, filtered off and purified by recrystallization: The 3,4 - dihydro -1,2,4 - Benzothiadiazine -1,1- dioxyde, which is used as the starting material in this procedure are used, are known or can be prepared by methods known per se will.

Die Verfahrensweise b) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in wasserfreier Form durchgeführt. Der Aldehyd der Formel R2 - CHO kann auch in Form eines seiner Polymeren, z. B. Paraformaldehyd oder Trioxan, oder eines Acetals, z. B. Dimethoxymethan, l,l-Diäthoxymethan,1,1-Dimethoxyäthan, 1,1-Dimethoxy-isobutan, 1,1-Diäthoxyisobutan, 2,2-Dichlor-1,1-dimethoxymethan oder 2,2-Dichlor-1,1-diäthoxyäthan, oder in Form von Hexamethylentetramin eingesetzt werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten durch Bildung von höheren Kondensationsprodukten vermindert. Verwendet man den Aldehyd in Form eines seiner obengenannten reaktionsfähigen Derivate, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer der obengenannten, vor. Man kann auch in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, arbeiten, wobei man den Aldehyd vorzugsweise als solchen verwendet. Die Reaktion läßt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, eines Formamids, z. B. Dimethylformamid, oder wäßrigen Mischungen der genannten Lösungsmittel oder Wasser, bei R wiitemperatur oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.Procedure b) is preferably carried out in the presence of an acid, such as a mineral acid, for example a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid or hydrobromic acid, or sulfuric acid, optionally in anhydrous form carried out. The aldehyde of the formula R2 - CHO can also be in the form of one of its polymers, z. B. paraformaldehyde or trioxane, or an acetal, e.g. B. dimethoxymethane, l, l-diethoxymethane, 1,1-dimethoxyethane, 1,1-dimethoxy-isobutane, 1,1-diethoxyisobutane, 2,2-dichloro-1,1-dimethoxymethane or 2,2-dichloro-1,1-diethoxyethane, or used in the form of hexamethylenetetramine will. The reaction will proceed primarily with approximately equivalent amounts of the reactants carried out. Higher amounts of aldehyde may reduce the yields reduced by the formation of higher condensation products. If you use the aldehyde in the form of one of its reactive derivatives mentioned above, one takes the reaction preferably in the presence of an acid, e.g. B. one of the above, before. One can also in the absence or presence of a condensing agent, e.g. B. a base, such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, work, wherein the aldehyde is preferably used as such. The reaction can be in the absence or preferably in the presence of solvents such as an ether, z. B. p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether, an alcohol such as methanol or ethanol, a formamide, e.g. B. dimethylformamide, or aqueous mixtures of the solvents mentioned or water, at R hot temperature or elevated temperature and at normal or elevated pressure or in the presence of an inert gas such as Nitrogen.

Die bei der Verfahrensweise b) als Ausgangsstoffe benötigten in 5-Stellung durch R3 substituierten 2-(N-Alkenyl-sulfamyl)-4-sulfamyl-aniline sind neu und lassen sich erhalten, wenn man 1 Mol eines Anilin - 2,4 - disulfonylhalogenids der allgemeinen Formel worin Hal für ein Halogenatom, besonders für ein Chloratom, steht, mit etwa 2 Mol eines Amins der Formel R, - NH2 umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel mit Ammoniak reagieren läßt. Die erste Stufe dieser Reaktion läßt sich in einem Lösungsmittel, wie in halogeniertem Alkan, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Alkanonen, z. B. Aceton, durchführen. Die erhaltenen 2-Sulfamyl-anilin-4-sulfonylhalogenide können von gegebenenfalls gebildeten 2,4-Disulfamyl-anilinen auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in einem bestimmten Lösungsmittel getrennt werden. So läßt sich z. B. ein 2,4-Bis-(N - alkenyl - sulfamyl) - anilin aus der Reaktionsmischung ausfällen und durch Filtrieren entfernen, während das gewünschte 2-(N-alkenyl-sulfamyl)-anilin-4-sulfonylhalogenid im Filtrat verbleibt. Das letztere reagiert dann mit Ammoniak. Dazu kann man flüssigen Ammoniak verwenden, der gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, oder man löst die Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, oder - weniger günstig - in Wasser und setzt mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Ammoniak um. Man kann auch nach der Reaktion mit Ammoniak das 2-(N-Alkenylsulfamyl)-4-sulfamyl-anilin von gegebenenfalls gebildeten 2,4 - Bis - (N-alkenyl - sulfamyl) - anihnen abtrennen.The 2- (N-alkenyl-sulfamyl) -4-sulfamyl-anilines which are substituted in the 5-position by R3 and are required as starting materials in procedure b) are new and can be obtained by adding 1 mol of an aniline-2,4-disulfonyl halide the general formula where Hal stands for a halogen atom, especially for a chlorine atom, with about 2 mol of an amine of the formula R, -NH2 and the resulting compound of the general formula can react with ammonia. The first stage of this reaction can be carried out in a solvent such as halogenated alkane, e.g. B. chloroform or methylene chloride, or alkanones, e.g. B. acetone perform. The 2-sulfamyl-aniline-4-sulfonyl halides obtained can be separated from 2,4-disulfamyl-anilines which may have formed on the basis of their different solubilities in a particular solvent. So z. B. precipitate a 2,4-bis- (N-alkenyl-sulfamyl) -aniline from the reaction mixture and remove it by filtration, while the desired 2- (N-alkenyl-sulfamyl) -aniline-4-sulfonyl halide remains in the filtrate. The latter then reacts with ammonia. For this purpose, you can use liquid ammonia, which can also serve as a solvent, or you can dissolve the compounds in an organic solvent, such as acetone, or - less favorably - in water and react with a concentrated aqueous solution of ammonia. After the reaction with ammonia, the 2- (N-alkenylsulfamyl) -4-sulfamyl-aniline can also be separated off from 2,4-bis- (N-alkenyl-sulfamyl) -aniline which may have formed.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels. Dabei können Mono- oder Polysalze gebildet werden.The new compounds are obtained depending on the reaction conditions in free form or in the form of their salts. Metal salts obtained can e.g. B. by Reaction with aqueous acids such as mineral acids, e.g. B. hydrohalic acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, converted into the free compounds will. These in turn can be converted into metal salts, such as alkali metal salts by treating e.g. B. with a metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, in a solvent such as an alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, or in Water followed by evaporation of the solvent. It can be mono or Poly salts are formed.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Beispiel 1 Zu 24,0 g 6 - Chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, gelöst in einer Mischung aus 120 cm3 Wasser, 40 cm3 Äthanol und 4 g Natriumhydroxyd, gibt man rasch bei 30 bis 35° 9,7 g Allylbromid, gelöst in 10 cm3 Äthanol, und rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur weiter, trennt den kristallinen Niederschlag (13,6 g) ab, wäscht ihn mit 50 cm3 Methanol und kristallisiert einmal aus Methanol und einmal aus wäßrigem Methanol um. Das 2-Allyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 188 bis 193°. Ausbeute: 6,6 g.Example 1 To 24.0 g of 6 - chlorine - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, dissolved in a mixture of 120 cm3 water, 40 cm3 ethanol and 4 g sodium hydroxide, 9.7 g of allyl bromide, dissolved in 10 cm3 of ethanol, are quickly added at 30 to 35 ° and the mixture is stirred the reaction mixture for 3 hours. The mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature, separates the crystalline precipitate (13.6 g) and washes it with 50 cm3 of methanol and recrystallized once from methanol and once from aqueous methanol. That 2-Allyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide melts at 188 to 193 °. Yield: 6.6 g.

Beispiel 2 Zu einer Mischung von 7,6g 6-Chlor-3-dichlormethyl - 7 - sulfamyl - 3,4- dihydro -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in 80 em3 Wasser gibt man 1,1 g Natriumhydroxyd, gelöst in Wasser. Man rührt die Reaktionsmischung, bis eine klare Lösung erhalten wird, und fügt bei Raumtemperatur langsam und unter gutem Rühren 2,8 g Allylbromid zu. Die Reaktionsmischung wird weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; das 2-Allyl-3-dichlormethyl- 6 -chlor-7 - sulfamyl-3,4-dihydro -1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd kristallisiert dabei beim Stehen über Nacht aus. Man filtriert ab und kristallisiert aus Äthanol um; F. 210 bis 2l2°; Ausbeute: 0,2 g.Example 2 To a mixture of 7.6 g of 6-chloro-3-dichloromethyl - 7 - sulfamyl - 3,4- dihydro -1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in 80 em3 of water 1.1 g of sodium hydroxide dissolved in water. The reaction mixture is stirred until a clear solution is obtained and adds slowly and under good at room temperature Stir in 2.8 g of allyl bromide. The reaction mixture is left for a further 6 hours at room temperature touched; the 2-allyl-3-dichloromethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro -1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide crystallizes out on standing overnight. It is filtered off and crystallized from ethanol to; Mp 210-212 °; Yield: 0.2 g.

Der verwendete Ausgangsstoff läßt sich wie folgt erhalten: Man erwärmt eine Mischung von 5,6 g 5-Chlor-2,4 - disulfamyl - anilin, 2,2 g Dichloracetaldehyd, 2 cm3 einer mit Salzsäuregas gesättigten Essigsäureäthylesterlösung und 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther 11/2 Stunden auf 90°, kühlt die Mischung, fügt dann 200 cm3 Wasser zu und dekantiert. Der Rückstand wird mit Wasser durchgeknetet, der Niederschlag in wenig Äthanol aufgenommen und die Lösung über Nacht stehengelassen. Das kristalline 6-Chlor-3-dichlormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert; F. 261 bis 262° (Zersetzung).The starting material used can be obtained as follows: A mixture of 5.6 g of 5-chloro-2,4-disulfamyl-aniline, 2.2 g of dichloroacetaldehyde, 2 cm3 of an ethyl acetate solution saturated with hydrochloric acid gas and 30 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether 11 is heated / 2 hours at 90 °, cool the mixture, then add 200 cm3 of water and decant. The residue is kneaded with water, the precipitate is taken up in a little ethanol and the solution is left to stand overnight. The crystalline 6-chloro-3-dichloromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and water; F. 261 to 262 ° (decomposition).

Beispiel 3 Eine Lösung von 0,68 g 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in Wasser wird mit wäßrigem Natriumhydroxyd und dann mit 0,28 g Allylbromid, wie im Beispiel 1 oder 2 beschrieben, behandelt, wobei man 2-Allyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadia2in-1,1-dioxyd vom Schmelzpunkt 172 bis 175° erhält; Ausbeute: 0,2 g.Example 3 A solution of 0.68 g of 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in water with aqueous sodium hydroxide and then with 0.28 g of allyl bromide, such as described in Example 1 or 2, treated, wherein 2-allyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadia2in-1,1-dioxide obtained from melting point 172 to 175 °; Yield: 0.2 g.

Der benötigte Ausgangsstoff läßt sich wie folgt erhalten Zu einer Lösung von 0,85 g 5-Trifluormethyl-2,4-disulfamyl-anilin in 20 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0,08 g Paraformaldehyd und 0,5 cm3 einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester und erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 95°. Man engt auf die Hälfte des Volumens ein, gibt Wasser zu und kristallisiert das erhaltene 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus wäßrigem Äthanol um; F. 198 bis 200°.The required raw material can be obtained as follows Solution of 0.85 g of 5-trifluoromethyl-2,4-disulfamyl-aniline in 20 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether 0.08 g of paraformaldehyde and 0.5 cm3 of a saturated solution of hydrogen chloride are added in ethyl acetate and the reaction mixture is heated to 95 ° for 2 hours. Man concentrated to half the volume, added water and crystallized the obtained 6-Trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide from aqueous Ethanol around; 198 to 200 °.

Beispiel 4 Zu einer Lösung von 0,9 g 5-Chlor-2-(N-allyl-sulfamyl)-4-sulfamyl-anihn in 5 cm3 Diäthylenglykoldimethyläther gibt man 0,08 g Paraformaldehyd und 0,15 cm3 einer 3 n-Lösung von Salzsäuregas in wasserfreiem Essigsäureäthylester. Man erwärmt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 90°, engt unter vermindertem Druck ein und fügt Wasser zu. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung (1 : 1) von Wasser und Methanol umkristallisiert. Das 2 - Allyl - 6 - chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 188 bis 193'; Ausbeute: 0,2 g.Example 4 0.08 g of paraformaldehyde and 0.15 cm3 of a 3N solution are added to a solution of 0.9 g of 5-chloro-2- (N-allyl-sulfamyl) -4-sulfamyl-anihn in 5 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether of hydrochloric acid gas in anhydrous ethyl acetate. The reaction mixture is heated to 90 ° for 1 hour, concentrated under reduced pressure and water is added. The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture (1: 1) of water and methanol. The 2 - allyl - 6 - chloro - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide melts at 188 to 193 '; Yield: 0.2 g.

Der verwendete Ausgangsstoff läßt sich erhalten, indem man 16,5 g 5-Chlor-anilin-2,4-disulfonylchlorid in 250 cm3 Chloroform mit 5,7 g Allylamin in 20 cm3 Chloroform bei 15 bis 20° behandelt und das erhaltene 2-(N-Allyl-sulfamyl)-5-chlor-anilin-4-sulfonylchlorid, F. 110 bis 114°, nach dem Abtrennen des als Nebenprodukt erhaltenen 2,4-(Di-N-allyl-sulfamyl)-5-chlor-anihns, F. 139 bis 142°, mit flüssigem Ammoniak umsetzt.The starting material used can be obtained by adding 16.5 g 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride in 250 cm3 chloroform with 5.7 g allylamine in Treated 20 cm3 of chloroform at 15 to 20 ° and the 2- (N-allyl-sulfamyl) -5-chloro-aniline-4-sulfonyl chloride obtained, F. 110 to 114 °, after separating off the 2,4- (di-N-allyl-sulfamyl) -5-chloro-anihns obtained as a by-product, F. 139 to 142 °, reacts with liquid ammonia.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 2-alkenyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden of the general formula wherein R1 is an alkenyl group, R2 is a hydrogen atom, an alkyl or haloalkyl group and R3 is a halogen atom or the trifluoromethyl group, and of their salts, characterized in that either a) a 3; 4-dihydro-1 , 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the general formula H R3 i N \ CH-R2 NH Hq, NO2S \ S IZ OO or an alkali metal salt thereof with a reactive ester of an alcohol of the general formula R, - OH or b) a 2,4-disulfamyl-aniline of the general formula with an aldehyde of the general formula R2 - CHO or a polymer or acetal of such an aldehyde or with hexamethylenetetramine and optionally then converted salts obtained into the free compounds or obtained free compounds into their salts. Publications considered: Swiss Patent No. 337 203.