DE1135002B

DE1135002B - Process for the preparation of racemic and optically active 18-O-methylreserp acid methyl ester

Info

Publication number: DE1135002B
Application number: DEC21999A
Authority: DE
Inventors: Michael Mullen Robison; Robert Armistead Lucas
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1959-07-29
Filing date: 1960-07-26
Publication date: 1962-08-23

Description

Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 18-O-Methylreserpsäuremethylester Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischem und optisch aktivem 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und seinen Salzen.Process for the preparation of racemic and optically active 18-O-methylreserpic acid methyl ester The invention relates to a process for the preparation of racemic and optical active 18-O-methyl reserp acid methyl ester and its salts.

Salze der neuen Verbindung sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren, besonders solche von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon-oder p-Toluolsulfonsäure.Salts of the new compound are primarily therapeutically applicable Salts with acids, especially those of inorganic acids, e.g. B. mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acids, or of organic acids, such as vinegar, propionic, glycol, milk, pyruvic, oxalic, Malon, amber, malein, fumar, apple, wine, lemon, ascorbic, citracon, Hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, or benzoic, phenylacetic, 4-amino-benzoic, 4-hydroxy-benzoe-, anthranil-, cinnamon-, almond-, salicyl-, 4-aminosalicyl-, 2-phenoxy-benzoe- or 2-acetoxy-benzoic acid, or methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxy-ethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid.

Der neue Äther kann in Form des Racemates oder in Form einer der beiden Antipoden vorliegen. Vorzugsweise besitzt er die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen Reserpin entsprechende Konfiguration, d. h. er liegt in seiner linksdrehenden Form vor.The new ether can be in the form of the racemate or in the form of one of the two Antipodes are present. It preferably has that from plants of the Rauwolfia species configuration corresponding to the reserpine obtained, d. H. he lies in his left-turning Shape before.

Die neue Verbindung, besonders als linksdrehender Antipode, und ihre Salze zeigen vorwiegend sedative Wirkung bzw. Tranquillizer-Eigenschaften und nur eine schwache antihypertensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, daß sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h. die Medikation wird leichter kontrollierbar. Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindung, vornehmlich Salze mit Mineralsäuren, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von außerordentlicher Bedeutung für die Herstellung wäßriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparate, wie Elixieren. Dieses gilt besonders für das 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester-hydrochlorid.The new connection, especially as a left-turning antipode, and theirs Salts mainly show sedative effects or tranquillizer properties and only a weak antihypertensive effect. They are particularly characterized by that they, in contrast to the natural alkaloids with their slow onset and often undesirably long-lasting pharmacological effects, their effects are substantial unfold earlier and for a well-limited period of time, d. H. the medication will easier to control. The therapeutically applicable salts are also the new ones Compound, mainly salts with mineral acids, are relatively soluble in water and are therefore of extraordinary importance for the production of aqueous injection solutions or preparations which can be administered orally, such as elixirs. This is especially true of that 18-O-methyl reserpic acid methyl ester hydrochloride.

So verursacht der 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester bei Hunden in einer Dosis von 1 mg/kg 20 Minuten nach der intravenösen Applikation eine 8stündige Sedation ohne significante Nebenwirkungen. Dagegen setzt die Sedation nach der intravenösen Applikation von 0,3 mg/kg Reserpin erst nach 4 Stunden ein und dauert 48 Stunden, wobei als Nebenwirkung eine Hypotension von ungefähr 40 mm Hg und etwas Diarrhoe beobachtet werden kann. Eine Dosiserhöhung auf 1 mg/kg verlängert nur die Wirkungsdauer auf etwa 4 bis 7 Tage, verkürzt aber die Zeitspanne zwischen Applikation und Wirkungseintritt nicht. Der neue 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und seine Salze werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) 18-O-Methyl-reserpsäure mit Diazomethan verestert oder b) ein quartäres Salz des 18-O-Methyl-reserpsäuremethylesters, worin das quartäre Stickstoffatom in 4-Stellung einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- oder Alkenylrest trägt, pyrolytisch dequaternisiert oder c) ein quartäres Salz des 18-O-Methyl-reserpsäuremethylesters, worin das quartäre Stickstoffatom in 4-Stellung eine verätherte Hydroxymethylgruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxygruppe trägt, mit einer Säure behandelt oder d) auf ein quartäres Salz des 18-O-Methyl-reserpsäuremethylesters, worin das quartäre Stickstoffatom in 4-Stellung eine Aralkoxymethyl-, Arylmethyl- oder eine Aryläthylgruppe oder eine verätherte Mercaptomethylgruppe trägt, katalytisch erregten Wasserstoff einwirken läßt oder e) 3,4- oder 3,14-Dehydro-18-O-methyl-reserpsäuremethylester oder deren Salze in saurem Milieu mit nascierendem Wasserstoff hydriert oder f) 18-O-Methyl-isoreserpsäuremethylester oder seine Salze durch Behandlung mit einer Säure epimerisiert oder g) einen 18-O-Methyl-reserpsäurealkylester, worin die Alkylgruppe mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, oder seine Salze in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit Methanol umestert oder h) 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd oder seine Salze reduziert, wobei die unter a) bis h) angeführten Ausgangsstoffe in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen können, und gegebenenfalls anschließend erhaltenen racemischen 18-O-Methylreserpsäuremethylester in seine optischen Antipoden spaltet und/oder die erhaltene Base mit Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freie Base überführt.In dogs, for example, 18-O-methyl-reserpic acid methyl ester causes in a dose of 1 mg / kg 20 minutes after intravenous administration for an 8 hour period Sedation without significant side effects. On the other hand, sedation sets in after intravenous one Application of 0.3 mg / kg reserpine only after 4 hours and lasts 48 hours, with a side effect of about 40 mm Hg hypotension and some diarrhea can be observed. Increasing the dose to 1 mg / kg only extends the duration of action to about 4 to 7 days, but shortens the time between application and onset of action not. The new 18-O-methyl-reserpsäuremethylester and its salts are thereby obtained by either a) 18-O-methyl-reserps acid in a manner known per se esterified with diazomethane or b) a quaternary salt of 18-O-methyl reserp acid methyl ester, wherein the quaternary nitrogen atom in the 4-position is optionally substituted lower alkyl or alkenyl radical carries, pyrolytically dequaternized or c) a quaternary salt of 18-O-methyl-reserp acid methyl ester, in which the quaternary nitrogen atom in the 4-position an etherified hydroxymethyl group, a halomethyl group or carries a low molecular weight carbalkoxy group, treated with an acid or d) on a quaternary salt of the 18-O-methyl-reserpsäuremethylesters, in which the quaternary Nitrogen atom in the 4-position is an aralkoxymethyl, arylmethyl or an arylethyl group or carries an etherified mercaptomethyl group, catalytically excited hydrogen lets act or e) 3,4- or 3,14-dehydro-18-O-methyl-reserp acid methyl ester or their salts are hydrogenated in an acidic medium with nascent hydrogen or f) 18-O-Methyl-isoreserpsäuremethylester or its salts by treatment with a Acid epimerizes or g) an 18-O-methyl-reserp acid alkyl ester, in which the alkyl group Contains at least 2 carbon atoms, or its salts in the presence of a transesterification catalyst transesterified with methanol or h) 18-O-methyl-reserp acid methyl ester-N-oxide or its Reduced salts, the starting materials listed under a) to h) in racemic or optically active form, and optionally obtained subsequently cleaves racemic 18-O-methylreserp acid methyl ester into its optical antipodes and / or the base obtained with acids into their salts or salts obtained into the transferred free base.

Die Veresterung der 18-O-Methyl-reserpsäure gemäß der Verfahrensweise a) erfolgt zweckmäßig in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, z. B. Äthern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Das Diazomethan gelangt zweckmäßig gelöst in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Diäthyläther, zur Anwendung oder es wird aus seiner Lösung in die Lösung des Ausgangsmaterials überdestilliert. Nach beendigter Reaktion wird der Überschuß an Diazomethan zerstört, beispielsweise durch Zusatz einer Carbonsäure, wie Essig- oder Benzoesäure.Esterification of 18-O-methyl-reserpic acid according to the procedure a) is expediently carried out in suitable solvents or diluents, e.g. B. ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, lower alkanols such as methanol or ethanol, or halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride. That Diazomethane is expediently dissolved in an inert solvent, e.g. B. a Ether, such as diethyl ether, is used or it is converted from its solution into the solution of the starting material distilled over. After the reaction has ended, the excess destroyed on diazomethane, for example by adding a carboxylic acid, such as acetic acid or benzoic acid.

Die als Ausgangsprodukt herangezogene 18-O-Methylreserpsäure und ihre Salze können z. B. durch Verätherung von Reserpsäureestern oder deren Salzen mit Diazomethan in Gegenwart starker anorganischer Lewis-Säuren und nachfolgendeHydrolyse oder Hydrogenolyse der erhaltenen Verbindungen gewonnen werden.The 18-O-methylreserp acid used as the starting product and its Salts can e.g. B. by etherification of reserp acid esters or their salts with Diazomethane in the presence of strong inorganic Lewis acids and subsequent hydrolysis or hydrogenolysis of the compounds obtained.

Bei der Verfahrensweise b) geht man aus von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- oder Alkenylrest darstellt und A für ein Anion steht.Procedure b) starts from compounds of the general formula where R represents an optionally substituted lower alkyl or alkenyl radical and A represents an anion.

Ein unsubstituierter niederer Alkyl- oder Alkenylrest R ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n- oder iso-Propyl-, n-Butyl-, Allyl-, Methallyl- oder Butenyl-(2)-rest. Als Substituenten dieser Reste können beispielsweise folgende Gruppen angeführt werden: verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. Niederalkoxy-oder Niederalkylmercaptogruppen, vornehmlich mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxy-, Äthoxy-oder n-Propoxygruppe bzw. eine Methyl- oder Äthylmercaptogruppe, Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, Carbo-niederalkoxyreste, wie der Carbomethoxy- oder Carbäthoxyrest, Aryloxy- oder Arylmercaptogruppen, z. B. mono- oder bicyclische Aryloxy- oder Arylmercaptoreste, wie Phenoxy- oder Phenylmercaptogruppen oder Aryl-niederalkoxy- bzw. Aryl-niederalkylmercaptoreste, wie die Benzyloxy-, Diphenylmethoxy-, Benzylmercapto- oder Diphenylmethylmercaptogruppe, wobei die Arylreste noch beispielsweise durch Niederalkylreste, wie die Methyl-oder Äthylgruppe, Niederalkoxygruppen, wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe, Halogenatome, wie das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Nitro- oder Amin.ogruppen, z. B. Di-niederalkylaminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe, substituiert sein können. Der die genannten Substituenten mit dem quaternären Stickstoffatom verbindende Kohlenwasserstoffrest stellt vornehmlich eine Niederalkylengruppe, wie die Methylen-, 1,1- oder 1,2-Äthylen- oder l,l-Propylengruppe, dar.An unsubstituted lower alkyl or alkenyl radical R is for example a methyl, ethyl, n- or iso-propyl, n-butyl, allyl, methallyl or butenyl (2) radical. The following groups, for example, can be cited as substituents of these radicals are: etherified hydroxyl or mercapto groups, e.g. B. lower alkoxy or lower alkyl mercapto groups, primarily with 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy, ethoxy or n-propoxy group or a methyl or ethyl mercapto group, halogen atoms, such as chlorine or bromine atoms, Carbo-lower alkoxy radicals, such as the carbomethoxy or carbethoxy radical, aryloxy or Aryl mercapto groups, e.g. B. mono- or bicyclic aryloxy or aryl mercapto radicals, such as phenoxy or phenyl mercapto groups or aryl-lower alkoxy or aryl-lower alkyl mercapto groups, such as the benzyloxy, diphenylmethoxy, benzyl mercapto or diphenylmethyl mercapto group, where the aryl radicals also, for example, by lower alkyl radicals, such as the methyl or Ethyl group, lower alkoxy groups, such as the methoxy or ethoxy group, halogen atoms, such as the fluorine, chlorine or bromine atom, nitro or amine groups, e.g. B. Di-lower alkylamino groups, such as the dimethylamino group, may be substituted. The said substituents Hydrocarbon radical connecting with the quaternary nitrogen atom is primarily a lower alkylene group, such as the methylene, 1,1- or 1,2-ethylene or l, l-propylene group, represent.

Weitere Kohlenwasserstoffreste R sind beispielsweise noch Aryl-niederalkyl- oder -alkenylgruppen, worin Aryl für mono- oder bicyclische Arylreste, wie den Phenyl- oder 1- oder 2-Napthylrest, steht und der Alkylrest vornehmlich 1 bis 4, der Alkenylrest 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Arylreste noch weitere, z. B. die oben angeführten Kernsubstituenten enthalten können. Bevorzugte Reste R sind folgende: Monocyclische Aryl-niederalkylgruppen, speziell Arylmethyl- oder -äthylgruppen, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl- oder 1-Phenyläthylgruppe, Niederalkoxy-niederalkylreste, besonders Niederalkoxy-methylgruppen, wie die Methoxy-, Äthoxy- odern -oder i-Propoxymethylgruppe, monocyclische Aralkoxyniederalkylgruppen, vornehmlich Aralkoxy-methylreste, wie die Benzyloxy-methylgruppe, Niederalkylmercapto-niederalkylreste, speziell Niederalkylmercaptomethylgruppen, wie die Methyl- oder Äthylmercapto-methylgruppe, monocyclische Aralkylmercapto-niederalkylreste, besonders Aralkylmercaptomethylgruppen, wie die Benzylmercaptomethylgruppe, Halogenniederalkylreste, vornehmlich eine Halogenmethylgruppe, wie die Chlor- oder Brommethylgruppe, oder Carbalkoxy-niederalkylreste, speziell Carbalkoxymethylgruppen, wie die Carbomethoxy- oder Carbäthoxymethylgruppe.Further hydrocarbon radicals R are, for example, aryl-lower-alkyl- or -alkenyl groups, in which aryl stands for mono- or bicyclic aryl radicals, such as the phenyl or 1- or 2-naphthyl radical, and the alkyl radical is primarily 1 to 4, the alkenyl radical Contains 3 to 5 carbon atoms, the aryl radicals still further, e.g. B. the above may contain listed core substituents. Preferred radicals R are as follows: Monocyclic aryl-lower alkyl groups, especially arylmethyl or ethyl groups, such as the benzyl, diphenylmethyl, trityl or 1-phenylethyl group, lower alkoxy-lower alkyl radicals, especially lower alkoxymethyl groups, such as the methoxy, ethoxy or i-propoxymethyl group, monocyclic aralkoxy lower alkyl groups, primarily aralkoxymethyl radicals, such as the benzyloxymethyl group, lower alkyl mercapto-lower alkyl groups, especially lower alkyl mercaptomethyl groups, such as the methyl or ethyl mercapto-methyl group, monocyclic aralkyl mercapto-lower alkyl groups, especially aralkyl mercaptomethyl groups, such as the benzyl mercaptomethyl group, halo-lower alkyl groups, primarily a halomethyl group, such as the chlorine or bromomethyl group, or Carbalkoxy-lower alkyl, especially carbalkoxymethyl groups, such as the carbomethoxy or carbethoxymethyl group.

Das Anion A in obiger Formel steht vornehmlich für das einer starken, anorganischen Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Fluoborsäure, oder einer starken, organischen Säure, vornehmlich einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure.The anion A in the above formula primarily stands for that of a strong, inorganic acid, e.g. B. a mineral acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid, Sulfuric acid or fluoboric acid, or a strong organic acid, mainly an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid.

Die Verfahrensweise b) wird vornehmlich unter vermindertem Druck und gegebenenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.The procedure b) is mainly under reduced pressure and optionally in a high-boiling solvent and / or under an inert gas, z. B. nitrogen performed.

Die Verfahrensweise c) wird z. B. durch Behandlung der angegebenen quaternären Verbindungen mit verdünnten anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt.The procedure c) is z. B. by treating the specified quaternary compounds with dilute inorganic acids, such as hydrochloric acid or Sulfuric acid.

Bei der Verfahrensweise d) läßt man auf die quaternären Verbindungen, in denen R eine Arylmethyl-. 1-Aryläthyl- oder Aralkoxymethylgruppe darstellt Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der B. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Nickel oder Palladium, enthaltenden Katalysators einwirken. Verätherte Mercaptomethyl-, wie Niederalkylmürcaptomethyl- oder Arylmercaptomethyl- oder Aralkylmercaptomethylgruppen können beispielsweise durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines hierfür geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladiummohr, abgespalten werden. Die bei den Verfahrensweisen b), c) und d) als Ausgangsstoffe herangezogenen quaternären Verbindungen erhält man beispielsweise aus Reserpsäuremethylester oder dessen Salzen durch Einwirkung eines reaktionsfähig veresterten Alkohols der Formel R - OH, worin R die vorerwähnte Bedeutung hat. Die erhaltenen quaternären Reserpsäuremethylestersalze werden dann beispielsweise durch Einwirkung von Diazomethan in Gegenwart einer starken, anorganischen Lewis-Säure, z. B. Fluoborsäure, in. die in 18-Stellung verätherten. Verbindungen übergeführt.In procedure d), the quaternary compounds in which R is an arylmethyl-. 1-Aryläthyl- or Aralkoxymethylgruppe represents hydrogen in the presence of a metal of the B. group of the Periodic Table, z. B. nickel or palladium, act containing catalyst. Etherified mercaptomethyl, such as lower alkyl mürcaptomethyl or aryl mercaptomethyl or aralkyl mercaptomethyl groups can be split off, for example, by the action of hydrogen in the presence of a suitable catalyst, such as Raney nickel or palladium black. The quaternary compounds used as starting materials in procedures b), c) and d) are obtained, for example, from reserp acid methyl ester or its salts by the action of a reactive esterified alcohol of the formula R - O H, in which R has the aforementioned meaning. The quaternary reserp acid methyl ester salts obtained are then, for example, by the action of diazomethane in the presence of a strong, inorganic Lewis acid, e.g. B. Fluoboric acid, in. The etherified in the 18-position. Connections transferred.

Bei der Verfahrensweise e) werden als Ausgangsstoffe 3,4- oder 3,14-Dehydro-18-O-methyl-reserpsäuremethylester oder deren Salze verwendet. Erstreckt sich die Doppelbindung über die 3,4-Stellung, so ist das 4-N-Atom quaternär und mit dem Anion einer Säure, vornehmlich einer starken, anorganischen Säure, z. B. einer Halogenwasserstoflsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoflsäure, einer Phosphorsäure, z. B. einer Halogenphosphorsäure, wie Chlorphosphorsäure, oder von Perchlorsäure oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, verbunden.In procedure e), the starting materials used are methyl 3,4- or 3,14-dehydro-18-O-methyl-reserpate or their salts are used. If the double bond extends over the 3,4 position, so the 4-N atom is quaternary and with the anion of an acid, especially a strong, inorganic acid, e.g. B. a hydrohalic acid, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, a phosphoric acid, e.g. B. a halophosphoric acid, such as chlorophosphoric acid, or of perchloric acid or an organic acid such as acetic acid.

Die Verfahrensweise e) wird vorzugsweise mit nascentem Wasserstoff, z. B. durch Einwirkung eines Metalls auf eine Lösung des Ausgangsstoffes in einer Säure durchgeführt. Vorteilhaft erfolgt die Reduktion mit Zink in Gegenwart von wäßriger Perchlorsäure und/oder einer anderen Säure, z. B. Essigsäure, da hierbei die Reduktion rasch vor sich geht und der Kontakt des Ausgangs- bzw. Endproduktes mit dem sauren Medium auf ein Minimum gehalten werden kann. Auch andere organische Verdünnungsmittel, z. B. Äther, wie Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, oder niedere Alkanone, wie Aceton, können zusätzlich verwendet werden, gegebenenfalls zusammen mit Wasser. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, falls notwendig auch unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur. Das Reaktionsprodukt wird dann beispielsweise durch Neutralisation des gegebenenfalls eingeengten Reaktionsgemisches mit einem alkalischen Mittel, z. B. Ammoniak, und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, isoliert.Procedure e) is preferably carried out with nascent hydrogen, z. B. by the action of a metal on a solution of the starting material in a Acid carried out. The reduction is advantageously carried out with zinc in the presence of aqueous perchloric acid and / or another acid, e.g. B. acetic acid, as this the reduction is rapid and the contact of the starting or end product can be kept to a minimum with the acidic medium. Other organic ones too Diluents, e.g. B. ethers such as tetrahydrofuran or p-dioxane, or lower Alkanones such as acetone can additionally be used, optionally together with water. The reduction can be carried out at room temperature, if necessary even with cooling or at elevated temperature. The reaction product is then for example by neutralizing the optionally concentrated reaction mixture with an alkaline agent, e.g. B. ammonia, and extraction with a solvent, such as methylene chloride, isolated.

Die als Ausgangsprodukt herangezogenen 3,4- oder 3,14-Dehydroverbin.dungen können halb- oder totalsynthetisch erhalten werden, z. B. gemäß der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise.The 3,4- or 3,14-dehydroverbin.dungen used as starting material can be obtained semi- or totally synthetic, e.g. B. according to the example 3 working method specified.

Bei der Verfahrensweise f) erfolgt die Epimerisierung von 18-O-Methyl-isoreserpsäuremethylester der allgemeinen Formel oder seinen Salzen durch Behandlung mit einer Säure, z. B. einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer aliphatischen Carbonsäure, z. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure, speziell Eisessig, oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, oder starken Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoflsäuren, wie Salzsäure, oder Mischungen von Säuren, z. B. Arylsulfonsäuren mit aliphatischen Carbonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure in Eisessig. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von zusätzlichen Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. p-Toluolsulfonsäure kann z. B. in Gegenwart einer organischen Base, wie Collidin, angewendet werden, wogegen Salzsäure vornehmlich in wasserfreien Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, zum Einsatz gelangt. Die Epimerisierung kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, und/oder unter Druck und/oder in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.In procedure f), the epimerization of 18-O-methyl-isoreserpsic acid methyl ester of the general formula takes place or its salts by treatment with an acid, e.g. B. an organic carboxylic acid, preferably an aliphatic carboxylic acid, e.g. B. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic or propionic acid, especially glacial acetic acid, or an organic sulfonic acid, e.g. B. an aromatic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, or a lower alkanesulfonic acid such as methanesulfonic acid, or strong mineral acids, e.g. B. hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, or mixtures of acids, e.g. B. Aryl sulfonic acids with aliphatic carboxylic acids, such as p-toluenesulfonic acid in glacial acetic acid. The reaction can be carried out in the presence or absence of additional diluents. p-Toluenesulfonic acid can e.g. B. in the presence of an organic base such as collidine, while hydrochloric acid is mainly used in anhydrous lower alkanols such as methanol or ethanol. The epimerization can be carried out at room temperature, preferably at elevated temperature, and / or under pressure and / or in a nitrogen atmosphere.

Maximale Ausbeuten werden bei dieser Umlagerung dadurch erzielt, daß man durch Entfernung des erwünschten Produktes aus dem Reaktionsgemisch das Gleichgewicht möglichst nach der Seite vollständigen Reaktionsablaufes hin verschiebt. Die Trennung des Reaktionsproduktes vom Ausgangsmaterial kann nach Berücksichtigung ihrer realtiven Löslichkeiten und Wahl geeigneter Lösungsmittel ermöglicht werden. So kann das Reaktionsprodukt oder ein Salz davon vom Ausgangsprodukt entweder durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Adsorption an geeignetes Material, wie Aluminiumoxyd oder Papier, und darauffolgende fraktionierte Elution getrennt werden, worauf das verbleibende Ausgangsprodukt wieder der Umlagerungsreaktion zugeführt werden kann.Maximum yields are achieved in this rearrangement that equilibrium is achieved by removing the desired product from the reaction mixture if possible shifts towards the side of the complete reaction sequence. The separation of the reaction product from the starting material can after taking into account their relative Solubilities and choice of suitable solvents are made possible. So can the reaction product or a salt thereof from the starting product either by fractional crystallization from a suitable solvent or by adsorption on suitable material, such as aluminum oxide or paper, and subsequent fractional elution separately are, whereupon the remaining starting product fed back to the rearrangement reaction can be.

Der als Ausgangsstoff herangezogene 18-O-Methylisoreserpsäuremethylester kann aus 3,4- oder 3,14-Dehydro-18-O-methyl-reserpsäuremethylester durch katalytische Hydrierung oder durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids oder eines Leichtmetallamalgams in neutralem oder alkalischem Mileu oder durch Verätherung von Isoreserpsäuremethylester oder seinen Salzen durch Behandlung mit Diazomethan, in Gegenwart einer starken anorganischen Lewis-Säure, wie Fluoborsäure, erhalten werden.The 18-O-Methylisoreserpsäuremethylester used as starting material can be made from 3,4- or 3,14-dehydro-18-O-methyl-reserpsäuremethylester by catalytic Hydrogenation or by the action of a light metal hydride or a light metal amalgam in a neutral or alkaline medium or by etherification of isoreserpic acid methyl ester or its salts by treatment with diazomethane, in the presence of a strong one inorganic Lewis acid such as fluoboric acid.

Bei der Verfahrensweise g) verwendet man als Umesterungskatalysatoren entweder saure oder basische Stoffe, z. B. anorganische Säuren, wie Wolframsäure, oder organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise aber Alkalimetallalkoholate, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholate, Erdalkalimetall-, wie Strontium- oder Bariumalkoholate oder Aluminiumalkoholate, speziell solche des für die Umesterung eingesetzten Methanols, oder Alkalimetallcyanide, wie Kaliumcyanid, oder starke quaternäreAmmoniumbasen,wie Ben.zyltrimethylammoniumhydroxyd. Neben dem als Reaktionskomponente verwendeten Methanol können noch andere inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die Umesterung wird bei Raumtemperatur, falls notwendig bei erhöhter Temperatur, und/oder bei erhöhtem Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.In procedure g), the transesterification catalysts used are either acidic or basic substances, e.g. B. inorganic acids such as tungstic acid, or organic acids, such as p-toluenesulfonic acid, but preferably alkali metal alcoholates, such as lithium, sodium or potassium alcoholates, alkaline earth metal, such as strontium or Barium alcoholates or aluminum alcoholates, especially those used for transesterification methanol used, or alkali metal cyanides, such as potassium cyanide, or strong quaternary ammonium bases such as benzyltrimethylammonium hydroxide. Besides that as a reaction component The methanol used can also contain other inert solvents or diluents, z. B. aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene can be used. The transesterification is carried out at room temperature, if necessary at an elevated temperature, and / or at elevated pressure and / or under an inert gas, e.g. B. nitrogen performed.

Die als Ausgangsmaterial herangezogenen 18-O-Methyl-reserpsäureester können z. B. durch Verätherung von Reserpsäureestern oder deren Salzen mit Diazomethan in Gegenwart starker, anorganischer Lewis-Säuren, wie Fluoborsäure, erhalten werden.The 18-O-methyl reserpic acid ester used as starting material can e.g. B. by etherification of reserp acid esters or their salts with diazomethane in the presence of strong, inorganic Lewis acids such as fluoboric acid.

Bei der Verfahrensweise h) wird das 18-O-Methylreserpsäuremethylester-N-oxyd und seine Salze beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der B. Gruppe des Periodischen Systems enthaltenden Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladiummohr, oder nascierendem Wasserstoff, wie er bei der Einwirkung eines Schwermetalls, z. B. Eisen, Zink oder Zinn, auf Säuren, z. B. Essigsäure, entsteht, behandelt.In procedure h), the 18-O-methylreserp acid methyl ester N-oxide is used and its salts, for example with hydrogen in the presence of a a metal of group B. of the Periodic Table containing a metal, such as Raney nickel, platinum oxide or palladium black, or nasal hydrogen, like when exposed to a heavy metal, e.g. B. iron, zinc or tin, on acids, z. B. acetic acid, arises, treated.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte 18-O-Methylreserpsäuremethylester-N-oxyd kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf Reserpsäuremethylester, der sich vorzugsweise in Lösung einer inerten Flüssigkeit befindet, und anschließende Verätherung wie oben angegeben.The 18-O-methylreserpic acid methyl ester N-oxide used as the starting material can be prepared by methods known per se, e.g. B. by action an N-oxidizing agent on reserp acid methyl ester, which is preferably in solution an inert liquid, and subsequent etherification as indicated above.

Alle als Ausgangsstoffe verwendeten Reserpsäurederivate bzw. deren Salze können in Form der Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Vorzugsweise besitzen sie die dem aus Pflanzen der Rauwolfia-Arten gewonnenen linksdrehenden Reserpin entsprechende Konfiguration.All reserp acid derivatives used as starting materials or their Salts can be in the form of the racemates or in the form of the antipodes. Preferably they have the left-turning one obtained from plants of the Rauwolfia species Reserpine appropriate configuration.

Gemäß den Verfahrensweisen a) bis h) erhaltener racemischer 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester kann beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden gespalten werden: Die racemische freie Base, z. B. gelöst in einem Niederalkanol, wie Methanol, Äthanol oder n- oder iso-Propanol, oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die optischen Antipoden der Base durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die d- und 1-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, 10-Campher-sulfonsäure oder Chinasäure.Racemic 18-O-methyl-reserp acid methyl ester obtained according to procedures a) to h) can, for example, be split into the optical antipodes as follows: The racemic free base, e.g. B. dissolved in a lower alkanol such as methanol, ethanol or n- or iso-propanol, or a halogenated, lower, aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, are reacted with an optically active acid and because of their different solubilities separates the salts obtained into the Diastereomers that make up the optical antipodes of the base by the action of alkaline Funds can be released. Optically active acids commonly used are the d- and 1-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, 10-camphor sulfonic acid or quinic acid.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfälls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- öder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Base übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einer Base, z. B. wäßrigem Ammoniak. Die freie Base andererseits läßt sich in Salze mit Säuren, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säuren, überführen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol oder n- oder iso-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser.Depending on the process conditions and starting materials, the new compound in free form or in the form of its salts. For example basic, neutral, acidic or mixed salts, possibly also hemi-, mono-, Sesqui or polyhydrates are obtained therefrom. The salts of the new compound can be converted into the free base in a manner known per se, e.g. B. by reaction with a base, e.g. B. aqueous ammonia. The free base, on the other hand, can be in Salts with acids, e.g. B. by reaction with one of the aforementioned, inorganic or organic, therapeutically applicable acids, convert, optionally into Presence of a diluent, e.g. B. an alkanol such as methanol, ethanol or n- or iso-propanol, a halogenated, aliphatic hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or in a mixture of these solvents, optionally also in the presence of water.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen «ind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Lösung von 0,5 g (-)-18-O-Methyl-reserpsäure in einem Methanol-Methylenchlorid-Gemisch fügt man zu einer Lösung von Diazomethan, läßt das Reaktionsgemisch einige Zeit stehen, zerstört überschüssiges Diazomethan durch Zusatz von etwa Benzoesäure und engt ein. Der Rückstand wird sodann mit wenig Ammoniak versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und der nach dem Abdampfen des Extraktionsmittels erhaltene (-)- 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester aus einer Mischung von Benzol-Cyclohexan kristallisiert; F. 235 bis 237°; [aö5 = -111° (in Chloroform); Ausbeute 75 °/a.The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. EXAMPLE 1 A solution of 0.5 g of (-) - 18-O-methyl-reserpic acid in a methanol-methylene chloride mixture is added to a solution of diazomethane, the reaction mixture is allowed to stand for a while and excess diazomethane is destroyed by adding about benzoic acid and constricts. A little ammonia is then added to the residue, the mixture is extracted with methylene chloride and the methyl (-) - 18-O-methyl-reserpate obtained after evaporation of the extractant is crystallized from a mixture of benzene-cyclohexane; M.p. 235 to 237 °; [ao5 = -111 ° (in chloroform); Yield 75 ° / a.

In gleicher Weise kann man von der d,1-18-O-Methylreserpsäure ausgehen und so zum d,1-18-O-Methylreserpsäuremethylester gelangen.In the same way, one can start from d, 1-18-O-methylreserpic acid and so get to the d, 1-18-O-methylreserp acid methyl ester.

Zu einer Lösung von 1,5 g (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen an den Gefäßwänden sich abscheidenden Kristalle von( )-18-O-Methyl-reserpsäuremethylesterhydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach; F. 237 bis 242° (Zersetzung). (Ausbeute 1,5 g).To a solution of 1.5 g of (-) - 18-O-methyl-reserpic acid methyl ester in 25 cm3 of acetone are added dropwise at room temperature with stirring until the color changes from Congo red concentrated hydrochloric acid. Those that are deposited when scratching the vessel walls Crystals of () -18-O-methyl-reserpic acid methyl ester hydrochloride are filtered off and washes with cold acetone; F. 237 to 242 ° (decomposition). (Yield 1.5g).

Der Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden: a) 1 g ( )-18-O-Methyl-reserpsäureäthylester, gelöst in wäßrigem Äthanol, verseift man mit 0,5 g Natriumhydroxyd und dampft hierauf das Lösungsmittel ab. Den Rückstand digeriert man mit Salzsäure, reinigt in üblicher Weise und scheidet die erhaltene (-)-18-0-Methyl-reserpsäure durch Umsetzung des Hydrochlorids mit Ammoniak wieder ab.The starting material can be obtained as follows: a) 1 g of () -18-O-methyl-reserp acid ethyl ester, dissolved in aqueous ethanol, it is saponified with 0.5 g of sodium hydroxide and then evaporated the solvent off. The residue is digested with hydrochloric acid and cleaned in the usual way Way and separates the (-) - 18-0-methyl-reserpsäure obtained by reaction of the Hydrochloride with ammonia again.

b) 1 g (-)-Reserpsäurelakton wird mit Benzylalkohol in Gegenwart von Natriumbenzylat in den ( )-Reserpsäurebenzylester übergeführt und dieser durch Umsetzung mit Diazomethan bei -10 bis -15' in Anwesenheit von ätherischer Fluoborsäurelösung zum (-)-18-O-Methyl-reserpsäurebenzylester veräthert.Aus diesem erhält man die erwünschte ( )-18-O-Methylreserpsäure durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium an Holzkohle.b) 1 g of (-) - reserp acid lactone is converted with benzyl alcohol in the presence of sodium benzylate into the () -reserp acid benzyl ester and this is converted to (-) - 18-O- by reaction with diazomethane at -10 to -15 'in the presence of an ethereal fluoboric acid solution Methyl reserp acid benzyl ester etherified. From this the desired () -18-O-methyl reserp acid is obtained by the action of hydrogen in the presence of palladium on charcoal.

Die für die Verätherung verwendete Fluoborsäurelösung wird folgendermaßen hergestellt: Handelsübliche, etwa 50°/oige wäßrige Fluoborsäure wird durch teilweises Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck zu einer ungefähr 14n-Lösung konzentriert, wobei die Konzentration der Lösung durch -Titration mit Natronlauge bestimmt wird. 1 cm3 dieser konzentrierten Fluoborsäure wird sodann mit 110 cm3 absolutem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid zu einer ungefähr 0,1n-Lösung verdünnt. Beispiel 2 Zu einer Mischung von 0,75 g d 3-Dehydro-18-O-methyl-reserpsäuremethylester (worin sich die Doppelbindung wahrscheinlich in 3,14 -Stellung befindet), 8 cm3 Tetrahydrofuran, 8 cm3 Aceton und 7,2 cm3 Wasser fügt man unter Rühren 0,8 cm3 70°/pige Perchlorsäure und 0,7 g Zinkstaub und rührt das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene, zum Sieden erhitzte Reaktionsgemisch 15 Minuten weiter. Hierauf dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den öligen Rückstand in 20 cm3 eines Gemisches aus 3 Teilen Aceton und 2 Teilen Wasser, fügt wäßriges Ammoniak zu und dampft das organische Lösungsmittel wieder ab. Der Rückstand wird sodann mit 25 cm3 Wasser versetzt, die wäßrige Mischung mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den schaumigen Rückstand (0,72 g) digeriert man mit etwa 20 cm3 Benzol bei Raumtemperatur, filtriert die Benzollösung und chromatographiert das Filtrat an 20 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätsstufe II-III). Die Säule eluiert man mit 100 cm3 Benzol, dann mit 200 cm3 Methylenchlorid und schließlich mit 150 crn3 Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,5 °/o Methanol. Die Methylenchloridfraktionen engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus Ber=zol und Cyclohexan (1:3). Der so erhaltene 19G-O-Methyl-reserpsäuremethylester ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch; Ausbeute: 1. Kristallisation 0,35 g, Total 0,45 g.The fluoboric acid solution used for the etherification is as follows produced: Commercially available, about 50% aqueous fluoboric acid is partially Evaporation of the water under reduced pressure concentrated to an approximately 14N solution, the concentration of the solution is determined by titration with sodium hydroxide solution. 1 cm3 of this concentrated fluoroboric acid is then mixed with 110 cm3 of absolute ether and 30 cm3 of methylene chloride diluted to an approximately 0.1N solution. Example 2 To a mixture of 0.75 g of d 3-dehydro-18-O-methyl-reserpic acid methyl ester (in which the double bond is probably in the 3.14 position), 8 cm3 tetrahydrofuran, 8 cm3 of acetone and 7.2 cm3 of water are added, with stirring, to 0.8 cm3 of 70% perchloric acid and 0.7 g of zinc dust and stir the kept under a nitrogen atmosphere to the The heated reaction mixture continues to boil for 15 minutes. The solvents are then evaporated under reduced pressure, dissolves the oily residue in 20 cm3 of a mixture from 3 parts of acetone and 2 parts of water, add aqueous ammonia and evaporate the organic solvents again. The residue is then mixed with 25 cm3 of water added, the aqueous mixture extracted with methylene chloride, the organic phase dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The frothy residue (0.72 g) is digested with about 20 cm3 of benzene at room temperature, the Benzene solution and the filtrate chromatographed on 20 g of aluminum oxide (neutral, activity level II-III). The column is eluted with 100 cm3 benzene, then with 200 cm3 methylene chloride and finally with 150 cc methylene chloride with a content of 0.5% methanol. The methylene chloride fractions are concentrated and the residue is crystallized out a mixture of benzene and cyclohexane (1: 3). The 19G-O-methyl reserp acid methyl ester obtained in this way is identical to the product obtained in Example 1; Yield: 1st crystallization 0.35 g, total 0.45 g.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 1,5 g 3-Oxo-2,3-seco-reserpsäuremethylester werden mit Diazomethan in Gegenwart der im Beispiel l beschriebenen Fluoborsäurelösung bei -10 bis -15° zum 18-O-Methyl-3-oxo-2,3-seco-reserpsäuremethylester veräthert.The starting material can be obtained as follows: 1.5 g of methyl 3-oxo-2,3-seco-reserpate are with diazomethane in the presence of the fluoboric acid solution described in Example l etherified at -10 to -15 ° to 18-O-methyl-3-oxo-2,3-seco-reserp acid methyl ester.

Eine Mischung von 1 g des erhaltenen, trockenen Äthers und 25 cm3 Phosphoroxychlorid läßt man 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre sieden, dampft hierauf überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Essigsäure auf. Die erhaltene Mischung versetzt man mit wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion, extrahiert den gelben Niederschlag mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Methylenchlorid ab. Der zurückbleibende 4 3-Dehydro-18-O-methyl-reserpsäuremethylester, worin sich die Doppelbindung wahrscheinlich in 3,14-Stellung befindet, kann ohne weitere Reinigung, wie oben angegeben, reduziert werden. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester schmilzt er bei 201 bis 205°; [x]25 + 122° @ 10°. Beispiel 3 Eine Lösung von 1 g (-)-18-O-Methyl-3-iso-reserpsäuremethylester in 35 cm3 Eisessig wird unter Stickstoff 20 Stunden am Rückflußkühler erhitzt; hierauf engt man unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen ein, fügt Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, dampft das Chloroform ab und chromatographiert den Rückstand, wie im Beispiel 2 beschrieben, an Aluminiumoxyd. Man erhält den (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan bei 228 bis 231' unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute 1501, (1. Kristallisation).A mixture of 1 g of the dry ether obtained and 25 cm3 of phosphorus oxychloride is allowed to boil for 2 hours in a nitrogen atmosphere, then excess phosphorus oxychloride is evaporated off under reduced pressure and the residue is taken up in dilute acetic acid. Aqueous ammonia is added to the mixture obtained until an alkaline reaction occurs, the yellow precipitate is extracted with methylene chloride, the extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the methylene chloride is evaporated. The remaining 4 3-dehydro-18-O-methyl-reserp acid methyl ester, in which the double bond is probably in the 3,14-position, can be reduced as indicated above without further purification. After recrystallization from ethyl acetate, it melts at 201 to 205 °; [x] 25 + 122 ° @ 10 °. Example 3 A solution of 1 g of (-) - 18-O-methyl-3-iso-reserpic acid methyl ester in 35 cm3 of glacial acetic acid is refluxed under nitrogen for 20 hours; it is then concentrated to a small volume under reduced pressure, water is added and extracted with chloroform. The organic phase is washed with water, the chloroform is evaporated and the residue is chromatographed on aluminum oxide as described in Example 2. The (-) - 18-O-methyl reserp acid methyl ester is obtained which, after recrystallization from a mixture of benzene and cyclohexane, melts at 228 to 231 ' with decomposition; Yield 1501, (1st crystallization).

Das Ausgangsprodukt kann man entweder durch Reduktion eines 43-Dehydro-18-O-methyl-reserpsäuremethylestersalzes mit Natriumborhydrid oder durch Verätherung von 3-Isoreserpsäuremethylester mit Diazomethan in Gegenwart der im Beispiel l beschriebenen Fluoborsäurelösung erhalten. Es schmilzt bei 248 bis 251°; [rx] ö =-97,6° (in Chloroform). Beispiel 4 Eine Mischung von 0,5 g (-)-18-O-Methyl-reserpsäureäthylester, 50 cm3 Methanol und einigen Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd läßt man einige Zeit am Rückflußkühler sieden, engt ein und kristallisiert den erhaltenen 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan. Er ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch; Ausbeute 700/0.The starting product can either be obtained by reducing a 43-dehydro-18-O-methyl-reserp acid methyl ester salt with sodium borohydride or by etherification of 3-isoreserpsic acid methyl ester with Obtained diazomethane in the presence of the fluoboric acid solution described in Example l. It melts at 248-251 °; [rx] δ = -97.6 ° (in chloroform). Example 4 A mixture of 0.5 g of (-) - 18-O-methyl-reserpic acid ethyl ester, 50 cm3 of methanol and a few drops Benzyltrimethylammonium hydroxide is allowed to boil on the reflux condenser for some time, concentrated and crystallizes the 18-O-methyl-reserps acid methyl ester obtained from a Mixture of benzene and cyclohexane. It is with the product obtained according to Example 1 identical; Yield 700/0.

Der als Ausgangsstoff benötigte (-)-18-O-Methylreserpsäureäthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden: Handelsübliche, etwa 50°/oige wäßrige Fluoborsäure wird durch teilweises Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck zu einer ungefähr 14n-Lösung konzentriert, wobei die Konzentration der Lösung durch Titration mit Standard-Natronlauge bestimmt wird. 1 cm3 dieser konzentrierten Fluoborsäure wird sodann mit 110 cm3 absolutem Äther und 30 cm 3Methylenchlorid zu einer ungefähr 0,1 n-Lösung verdünnt.The (-) - 18-O-Methylreserpsäureäthylester required as starting material can e.g. B. be prepared as follows: Commercially available, about 50% aqueous fluoroboric acid becomes an approximate by partially evaporating the water under reduced pressure 14n solution concentrated, the concentration of the solution being determined by titration with Standard caustic soda is determined. 1 cm3 of this concentrated fluoroboric acid is used then with 110 cm3 of absolute ether and 30 cm 3 of methylene chloride to about one 0.1 N solution diluted.

66 cm3 der so erhaltenen, ätherischen Fluoborsäurelösung fügt man unter Rühren zu einer auf -10 bis -15° abgekühlten Lösung von 2,56 g (-)-Reserpsäureäthylester in 400 cm3 Methylenchlorid, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlages, wahrscheinlich ein Salz, abscheidet. Unter beständigem Rühren fügt man nun innerhalb 10 Minuten 113 cm3 einer 0,212-molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zu und hält die Temperatur auf -10°. Hierbei löst sich der vorerwähnte Niederschlag wieder auf. Nach Zusatz von 1 cm3 ätherischer Fluoborsäurelösung rührt man noch einige Minuten weiter und zerstört schließlich durch Zufügen von 2 cm3 Eisessig das überschüssige Diazomethan.66 cm3 of the essential fluoboric acid solution obtained in this way are added with stirring to a solution of 2.56 g (-) - reserp acid ethyl ester, cooled to -10 to -15 ° in 400 cm3 of methylene chloride, with a small amount of precipitate, probably a salt, separates. The mixture is then added within 10 minutes with constant stirring 113 cm3 of a 0.212 molar solution of diazomethane in methylene chloride and holds the temperature to -10 °. Here, the aforementioned precipitate dissolves again. After adding 1 cm3 of essential fluoboric acid solution, the mixture is stirred for a few more minutes and finally destroys the excess by adding 2 cm3 of glacial acetic acid Diazomethane.

Die erhaltene Reaktionslösung wäscht man zweimal mit 5°/oiger wäßriger Sodalösung und einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, digeriert den braunen Rückstand in 50 bis 60 cm3 Benzol bei Raumtemperatur und filtriert. Der im Filtrat enthaltene (-)-18-O-Methyl-reserpsäureäthylester kann z. B. durch Chromatographie an 40 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivitätsstufe I) und Elution mit Benzol, das 0,20/,) Methanol enthält, gereinigt werden. Nach dem Einengen des Eluats im Vakuum erhält man einen gelben, öligen Rückstand, der, nach dem Waschen mit kaltem Äther, aus Benzol-Cyclohexan 1:3 und unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert wird. Man erhält so den (-)-18-O-Methyl-reserpsäureäthylester. Beispiel 5 1,5 g des Salzes von ( )-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd löst man in 85 cm3 Eisessig, fügt 8,5 g Zinkstaub zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 15 Minuten am Dampfbad, filtriert und kühlt ab. Das Filtrat gießt man in 150 cm' kaltes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und fügt zur wäßrigen Phase 20°/@ge Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion. Nun wird neuerlich mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Benzollösung eingedampft. Der im Rückstand (0,7 g) enthaltene (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Endprodukt identisch. Er kann durch Chromatographie isoliert werden.The reaction solution obtained is washed twice with 5% aqueous Soda solution and once with saturated aqueous saline solution. After drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, the brown residue is digested in 50 to 60 cm3 of benzene at room temperature and filtered. The (-) - 18-O-methyl reserpic acid ethyl ester contained in the filtrate can e.g. B. by chromatography on 40 g of aluminum oxide (neutral, activity level I) and elution with benzene containing 0.20 /,) methanol. To concentrating the eluate in vacuo gives a yellow, oily residue which, after washing with cold ether, from benzene-cyclohexane 1: 3 and using is recrystallized from activated charcoal to decolorize. The (-) - 18-O-methyl-reserp acid ethyl ester is obtained in this way. Example 5 1.5 g of the salt of () -18-O-methyl-reserp acid methyl ester-N-oxide dissolves 8.5 g of zinc dust are added to 85 cm3 of glacial acetic acid, and the reaction mixture is heated 15 Minutes on the steam bath, filtered and cooled. The filtrate is poured into 150 cm 'cold Water, extracted with methylene chloride and add 20 ° / @ ge soda solution to the aqueous phase to an alkaline reaction. Now it is extracted again with methylene chloride, the organic phase evaporated to dryness, the residue taken up in benzene and the benzene solution evaporated. The (-) - 18-O-methyl-reserpic acid methyl ester contained in the residue (0.7 g) is identical to the end product described in Example 1. It can be done by chromatography to be isolated.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Mischung von 3,31 g ()-Reserpsäuremethylester-N-oxyd-benzoat, gelöst in Methylenchlorid, und 270 cm3 der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung fügt man bei -10° innerhalb 5 Minuten 150 cm' einer 0,326molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. Man läßt 15 Minuten stehen, wäscht hierauf mit 5°/oiger wäßriger Sodalösung und dann mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Als Rückstand verbleibt das Salz des (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester-N-oxyds, dessen freie Base bei 238' unter Zersetzung schmilzt.The starting material can be obtained as follows: To a mixture of 3.31 g () -Reserpsäuremethylester-N-oxide-benzoate, dissolved in methylene chloride, and 270 cm3 of the fluoboric acid solution described in Example 1 are added at -10 ° within 5 minutes 150 cm 'of a 0.326 molar solution of diazomethane in methylene chloride. The mixture is left to stand for 15 minutes, then washed with 5% aqueous soda solution and then with saturated aqueous sodium chloride solution, the organic phase dries over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. As a residue remains the salt of (-) - 18-O-methyl-reserpsäuremethylester-N-oxide, its free base at 238 'melts with decomposition.

Beispiel 6 1,06 g des quartären Salzes von ( )-18-O-Methylreserpsäuremethylester mit Chlormethyl-methyläther wird in 15 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf den p$-Wert 3 gestellt und etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf stellt man die Lösung mit Ammoniak basisch und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingedampft. Aus dem Rückstand (1,06 g) erhält man durch Chromatographie den ( )-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester.Example 6 1.06 g of the quaternary salt of () -18-O-methylreserpic acid methyl ester with chloromethyl methyl ether is dissolved in 15 cm3 of methanol and 50 cm3 of water, the Set the solution to the p $ value 3 with concentrated hydrochloric acid and take about 1 hour left to stand at room temperature. The solution is then made with ammonia basic and extracted with methylene chloride. The dried methylene chloride phase is evaporated and the residue extracted with 50 cm3 benzene. The benzene solution is evaporated. The residue (1.06 g) is obtained by chromatography () -18-O-methyl reserpic acid methyl ester.

Man kann auch von dem quartären Salz mit Benzylbromid ausgehen, das durch katalytische Hydrierung mit 10°/jger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und normalem Druck in den (-)-18-O-Methylreserpsäuremethylester übergeführt wird.One can also start from the quaternary salt with benzyl bromide, which by catalytic hydrogenation with 10 ° / jger palladium carbon at room temperature and normal pressure in the (-) - 18-O-Methylreserpsäuremethylester is converted.

Das als Ausgangsstoff benötigte quartäre Salz aus (-)-18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und Chlormethylmethyläther wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 2,48 g ( )-Reserpsäuremethylester in 120 cm3 Methylenchlorid gibt man bei 20' 1 cm3 Chlormethyl-methyläther. Hierauf dampft man unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 270 cm3 einer Lösung von 1 cm-' 14-N-Fluoborsäure in 110 cms trockenem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid versetzt. Man kühlt auf -10' und fügt innerhalb 5 Minuten unter Rühren 150 cm3 einer 0,326-molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zu. Man läßt 15 Minuten stehen, wäscht die Lösung mit 5°/oiger wäßriger Sodalösung und dann mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das quartäre Salz des ( )-18-O-Methyl-reserpsäuremethylesters mit Chlormethyl-methyläther erhält.The quaternary salt of (-) - 18-O-methyl-reserpic acid methyl ester required as a starting material and chloromethyl methyl ether is obtained as follows: To a solution of 2.48 g ( ) -Reserpsäuremethylester in 120 cm3 of methylene chloride are added to 20 '1 cm3 of chloromethyl methyl ether. It is then evaporated under reduced pressure and the residue is dried for 1 hour on the boiling water bath under reduced pressure. The residue is then in 400 cm3 of methylene chloride dissolved and the solution with 270 cm3 of a solution of 1 cm- ' 14-N-fluoroboric acid in 110 cms of dry ether and 30 cm3 of methylene chloride were added. It is cooled to -10 'and 150 cm3 of a 0.326 molar is added within 5 minutes with stirring Solution of diazomethane in methylene chloride too. It is left to stand for 15 minutes and washed the solution with 5% aqueous soda solution and then with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and under reduced pressure evaporated, whereby the quaternary salt of () -18-O-methyl-reserpsäuremethylesters obtained with chloromethyl methyl ether.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of racemic and optically active 18-O-methyl-reserp acid methyl ester and its salts, characterized in that either a) 18-O-methyl reserp acid is esterified with diazomethane or b) a quaternary acid in a manner known per se Salt of 18-O-methyl reserp acid methyl ester, in which the quaternary nitrogen atom in the 4-position carries an optionally substituted lower alkyl or alkenyl radical, pyrolytically dequaternized or c) a quaternary salt of 18-O-methyl reserp acid methyl ester, in which the quaternary nitrogen atom in 4-position carries an etherified hydroxymethyl group, a halomethyl group or a low molecular weight carbalkoxy group, treated with an acid or d) on a quaternary salt of 18-O-methylreserp acid methyl ester, in which the quaternary nitrogen atom in the 4-position is an aralkoxymethyl, arylmethyl or an arylethyl group or carries an etherified mercaptomethyl group, act on catalytically excited hydrogen l or e) 3,4- or 3,14-dehydro-18-O-methyl-reserpic acid methyl ester or its salts hydrogenated in an acidic medium with nascent hydrogen or f) 18-O-methyl-isoreserpic acid methyl ester or its salts by treatment with an acid epimerized or g) an 18-O-methyl-reserp acid alkyl ester, in which the alkyl group contains at least 2 carbon atoms, or its salts are transesterified with methanol in the presence of a transesterification catalyst or h) 18-O-methyl-reserp acid methyl ester-N-oxide or its salts are reduced, where the starting materials listed under a) to h) can be in racemic or optically active form, and optionally then subsequently obtained racemic 18-O-methyl-reserp acid methyl ester splits into its optical antipodes and / or the base obtained with acids into its salts or salts obtained converted into the free base. Considered publications: German Auslegeschriften No. 1033 211, 1 044 819; French Patent No. 1,180,514; Bull. Soc. chim. de France, 1958, p. 673 ff .; Experientia, 12 [1956], pp. 249 and 250; 7ourn. amer. chem. soc., 79 [1956], p. 2025.