DE1134675B

DE1134675B - Process for the preparation of 4-oxo-2- (alkenyloxyphenyl) -2, 3-dihydro-benzoxazinen- (1, 3)

Info

Publication number: DE1134675B
Application number: DET12865A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Gerhard Ohnacker
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1956-11-14
Filing date: 1956-11-14
Publication date: 1962-08-16

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-2-(alkenyloxyphenyl)-2,3-dihydrobenzoxazinen-( 1,3) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-2-(alkenyloxyphenyl)-2,3-dihydrobenzoxazinen-(1,3) der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R2 einen Alkenylrest bedeutet. Diese Verbindungen werden erhalten, wenn man ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid in an sich bekannter Weise (vgl. z. B. Horrom u. M., Journ. Amer. Chem.Process for the preparation of 4-oxo-2- (alkenyloxyphenyl) -2,3-dihydrobenzoxazines- (1,3) The invention relates to a process for the preparation of new 4-oxo-2- (alkenyloxyphenyl) -2,3-dihydrobenzoxazines- (1,3) of the general formula where R1 is a hydrogen or halogen atom and R2 is an alkenyl radical. These compounds are obtained if an optionally halogen-substituted salicylamide is used in a manner known per se (cf., for example, Horrom and M., Journ. Amer. Chem.

Soc., 72, S. 721 bis 724 [1950]) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert.Soc., 72, pp. 721 to 724 [1950]) with an aldehyde of the general formula where R2 has the meaning given above, condenses.

Die Kondensation kann z. B. in siedendem Chloroform, Toluol oder Benzol unter azeotroper Entfernung des Wassers und in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure oder in Äthanol in Gegenwart von Halogenwasserstoff als Kondensationsmittel durchgeführt werden. Man kann die Kondensation aber auch in Gegenwart von schwachen Säuren, vorzugsweise Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure, und unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers mit geeigneten Schleppmitteln, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, durchführen. The condensation can, for. B. in boiling chloroform, toluene or Benzene with azeotropic removal of the water and in the presence of concentrated Sulfuric acid or in ethanol in the presence of hydrogen halide as a condensing agent be performed. You can also use the condensation in the presence of weak Acids, preferably benzene or toluenesulfonic acid or phosphoric acid, and among azeotropic removal of the water formed with suitable entrainers, such as Benzene, toluene or chloroform.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind neu. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere übertreffen sie in ihrer antipyretischen und antiphlogistischenAktivität die von Horrom u. M., Journ. Amer. Chem. Soc., 72, S. 721 bis 724 (1950), beschriebenen, konstitutionsmäßig vergleichbaren 4-Oxo-2-(alkoxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazine-(1,3). Auch gegenüber dem aus der deutschen Auslegeschrift T 10876 IVb/l2p (jetzt Patent 959825) bekannten 4-Oxo-2-(2,5-endomethylen-S 3-cyclohexenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-(1,3) weisen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine überlegene antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit auf. The compounds that can be produced according to the invention are new. You own valuable pharmacological properties. In particular, they excel in theirs anti-pyretic and anti-inflammatory activity those of Horrom and M., Journ. Amer. Chem. Soc., 72, pp. 721 to 724 (1950), which are constitutionally comparable 4-Oxo-2- (alkoxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (1,3). Also compared to the one from the German Auslegeschrift T 10876 IVb / l2p (now patent 959825) known 4-oxo-2- (2,5-endomethylene-S 3-cyclohexenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (1,3) have those which can be prepared according to the invention Compounds exhibit superior antipyretic and anti-inflammatory activity.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel 1 24,3 g o-Allyloxybenzaldehyd, 20 g Salicylamid und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure werden in 200 ml absolutem Chloroform unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Example 1 24.3 g of o-allyloxybenzaldehyde, 20 g of salicylamide and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid are dissolved in 200 ml of absolute chloroform with stirring heated to reflux. The water released during the condensation is in one Separated water separator.

Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Reaktionslösung wird erst mit 2n-Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, dann mit Calciumchlorid getrocknet und eingeengt. Es verbleibt ein zähes Öl, das beim Anreiben kristallisiert. Man kristallisiert aus Äthanol und erhält 31,2 g 4-Oxo-2-(o-allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-(1,3). F. = 91 bis 92"C.The reaction has ended after 2 hours. The reaction solution becomes washed first with 2N sodium hydroxide solution, then with water, then dried with calcium chloride and narrowed. A viscous oil remains, which crystallizes when rubbed. Man crystallizes from ethanol and receives 31.2 g of 4-oxo-2- (o-allyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (1,3). F. = 91 to 92 "C.

Beispiel 2 24,3 g p-Allyloxybenzaldehyd, 20 g Salicylamid und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure werden in 250 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Example 2 24.3 g p-allyloxybenzaldehyde, 20 g salicylamide and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid are dissolved in 250 ml of absolute benzene with stirring Heated to reflux.

Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt, der schmierige Rückstand mit wenig kaltem Methanol zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und mit 2 n-Natronlauge verrührt. Die Kristalle werden auf der Nutsche abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 34,5 g 4-Oxo-2-(p-allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-(1,3). F. = 196 bis 197"C.The water released during condensation is stored in a water separator severed. The reaction has ended after 3 hours. After cooling, it is in vacuo concentrated, the greasy residue with a little cold methanol for crystallization brought, filtered off and stirred with 2N sodium hydroxide solution. The crystals are on the Separated suction filter, washed neutral with water and recrystallized from methanol. 34.5 g of 4-oxo-2- (p-allyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (1,3) are obtained. F. = 196 to 197 "C.

Beispiel 3 24,3 g p-Allyloxybenzaldehyd, 31,5 g 5-Bromsalicylamid und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Example 3 24.3 g p-allyloxybenzaldehyde, 31.5 g 5-bromosalicylamide and 1 g of p-toluenesulfonic acid are in 200 ml absolute benzene Stir heated to reflux.

Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 21/2Stunden ist die Kondensation beendet. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Petroläther verrieben, nochmals abfiltriert, getrocknet, mit 2n-Natronlauge verrieben, abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert.The water released during condensation is stored in a water separator severed. The condensation has ended after 21/2 hours. After cooling down, become the precipitated crystals are filtered off, triturated with petroleum ether, filtered off again, dried, triturated with 2N sodium hydroxide solution, filtered off with suction, washed neutral with water and recrystallized from glacial acetic acid.

Man erhält 36,8 g 6-Brom-4-oxo-2-(p-allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-(1,3). F. = 214 bis 216"C.36.8 g of 6-bromo-4-oxo-2- (p-allyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (1,3) are obtained. F. = 214 to 216 "C.

Beispiel 4 16,1 g Salicylaldehyd-allyläther, 17,2 g 5-Chlorsalicylamid und 1 g Benzolsulfonsäure werden in 250 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach 21/2 Stunden sind 85°/o des bei der Reaktion entstandenen Wassers im Wasserabscheider abgetrennt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit 1 n-Natronlauge ausgeschüttelt und dann mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Anreiben zur Kristallisation gebracht. Nach dem Urnkristallisieren aus Äthanol erhält man 21 g 6-Chlor-4-oxo-2-(o-allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-(l ,3) vom F. 126 bis 128°C. Example 4 16.1 g of salicylaldehyde allyl ether, 17.2 g of 5-chlorosalicylamide and 1 g of benzenesulfonic acid are refluxed with stirring in 250 ml of absolute benzene heated. After 21/2 hours there is 85% of the water formed in the reaction separated in the water separator. The benzene is distilled off under reduced pressure and the oily residue taken up in chloroform. The solution is treated twice with 1 Shaken out n-sodium hydroxide solution and then washed alkali-free with water. After this Drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue brought to crystallization by grinding. After crystallizing from ethanol 21 g of 6-chloro-4-oxo-2- (o-allyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (l, 3) are obtained from m.p. 126 to 128 ° C.

Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man als Kondensationsmittel an Stelle von Benzolsulfonsäure p-Toluolsulfonsäure verwendet. The same compound is also obtained when used as a condensing agent p-toluenesulfonic acid used in place of benzenesulfonic acid.

Beispiel 5 21,6 g 5-Brom-salicylamid, 16,1 g Salicylaldehydallyläther und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml trockenem Chloroform über einen Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Nach 21/2 Stunden haben sich 1,7 ml Wasser, das sind 950/o der theoretischen Menge, abgetrennt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen zweimal mit 1 n-Natronlauge ausgezogen und dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion des Waschwassers ausgewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der verbleibende Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 23,5 g 6-Brom-4-oxo-2-(o-allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-( 1,3) vom F. 129 bis 131"C. Example 5 21.6 g of 5-bromo-salicylamide, 16.1 g of salicylaldehyde allyl ether and 1 g of p-toluenesulfonic acid are dissolved in 200 ml of dry chloroform over a water separator heated to reflux. After 21/2 hours, 1.7 ml of water have accumulated, that is 950 / o the theoretical amount, separated. The solution is used twice after cooling 1 N sodium hydroxide solution extracted and then with water until the washing water reacts neutral washed out. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the remaining residue is recrystallized from ethanol. 23.5 g of 6-bromo-4-oxo-2- (o-allyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- ( 1.3) from F. 129 to 131 "C.

Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man das Lösungsmittel Benzol an Stelle von Chloroform verwendet. The same compound is also obtained when using the solvent Benzene used in place of chloroform.

Beispiel 6 13,7 g Salicylamid, 16,2 g m-Allyloxybenzaldehyd und 1 g Benzolsulfonsäure werden in 200ml absolutem Chloroform unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Example 6 13.7 g of salicylamide, 16.2 g of m-allyloxybenzaldehyde and 1 g of benzenesulfonic acid are refluxed with stirring in 200 ml of absolute chloroform heated.

Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Innerhalb 2 Stunden ist die Kondensation beendet. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird mit dem zuerst erhaltenen Niederschlag vereinigt und mit 1 n-Natronlauge verrieben. Nach dem Abfiltrieren wird mit Wasser alkalifrei gewaschen und das Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 22 g 4-Oxo-2-(m-allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-(1,3). F. 131 bis 132"C.The water released during condensation is stored in a water separator severed. The condensation has ended within 2 hours. After cooling down the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is evaporated. Of the solid residue obtained is combined with the precipitate obtained first and triturated with 1N sodium hydroxide solution. After filtering off, water becomes alkali-free washed and the crude product recrystallized from ethanol. 22 g of 4-oxo-2- (m-allyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (1,3) are obtained. F. 131 to 132 "C.

Dasselbe Produkt kann auch durch Verwendung von Benzol als Lösungsmittel an Stelle von Chloro- form und mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator erhalten werden. The same product can also be obtained by using benzene as a solvent instead of chloro- form and with p-toluenesulfonic acid as a catalyst.

Beispiel 7 17,2 g 5-Chlorsalicylamid, 16,2 g m-Allyloxybenzaldehyd und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure werden in 200 ml absolutem Benzol über einen Wasserabscheider unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Example 7 17.2 g 5-chlorosalicylamide, 16.2 g m-allyloxybenzaldehyde and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid are in 200 ml of absolute benzene over a Water separator heated to reflux with stirring.

Nach 3 Stunden ist die Kondensation beendet. Die benzolische Lösung wird abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Er wird mit 1 n-Natronlauge verrührt, abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion des Waschwassers gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 22,3 g 6-Chlor-4-oxo-2-(m-allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-(l ,3). F. 185 bis 186"C.The condensation has ended after 3 hours. The benzene solution is cooled and the deposited precipitate is filtered off with suction. It is made with 1N sodium hydroxide solution stirred, filtered off and with water until the washing water reacts neutral washed. After recrystallization from ethyl acetate, 22.3 g of 6-chloro-4-oxo-2- (m-allyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (l , 3). F. 185 to 186 "C.

Beispiel 8 21,7 g 5-Brom-salicylamid, 16,2 g m-Allyloxybenzaldehyd und 1 ml sirupöse Phosphorsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Example 8 21.7 g of 5-bromo-salicylamide, 16.2 g of m-allyloxybenzaldehyde and 1 ml of syrupy phosphoric acid are dissolved in 200 ml of absolute benzene while stirring Heated to reflux. The water released during condensation is stored in a water separator severed.

Nach 2 Stunden ist die Kondensation beendet. Das Gemisch wird abgekühlt, der dabei ausgefallene Niederschlag abgenutscht und das Filtrat zweimal mit 1 n-Natronlauge ausgezogen. Nach dem Auswaschen mit Wasser wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert, der erhaltene feste Rückstand mit dem zuerst erhaltenen Niederschlag vereinigt und aus Methyläthylketon um kristallisiert. Man erhält 25 g 6-Brom-4-oxo-2-(m-allyloxyphenyl)-2,3-dihydro-benzoxazin-(1,3). F. = 192 bis 193"C. Dieselbe Verbindung wird erhalten, wenn als Kondensationsmittel an Stelle von Phosphorsäure p-Toluolsulfonsäure angewendet wird.The condensation has ended after 2 hours. The mixture is cooled the resulting precipitate is suction filtered and the filtrate is washed twice with 1N sodium hydroxide solution moved out. After washing with water, the benzene is reduced under reduced pressure distilled off, the solid residue obtained with the precipitate obtained first combined and crystallized from methyl ethyl ketone. 25 g of 6-bromo-4-oxo-2- (m-allyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazine- (1,3) are obtained. F. = 192 to 193 "C. The same compound is obtained when used as a condensing agent p-toluenesulfonic acid is used in place of phosphoric acid.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 4-oxo-2- (alkenyloxyphenyl) -2,3-dihydro-benzoxazinen- (1,3) of the general formula where R1 is a hydrogen or halogen atom and R2 is an alkenyl radical, characterized in that an optionally halogen-substituted salicylamide is mixed with an aldehyde of the general formula where R2 has the meaning given above, condensed in a manner known per se.

Publications considered: German Auslegeschrift T 10876 IVb / 12p (announced September 13, 1956); Journ. Amer. Chem. Soc., 72 [1950], pp. 721 to 724.