Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen
Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
in der R = H, OH oder Ketosauerstoff und X -- Wasserstoff, Fluor oder Chlor
bedeutet und sich in l(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung befinden kann. Sie
werden nach folgendem Reaktionsschema erhalten:
Die neuen, erfindungsgemäß herstellbaren 16x-Methylsteroldverbindu.ngen, insbesondere
ihre 9a-Chlor-und 9cc-Fluorderivate, besitzen bei geringen Nebenerscheinungen, wie
Magen-Darm-Störungen, Salzretention iin Gewebe, Ödembildung, die bei ähnlichen physiologisch
wirksamen Steroiden ohne 16ständige Methylgruppe häufig in unerwünschtem Grade auftreten,
ausgezeichnete entzündungswidrige Wirkung. Sie eignen sich zur Behandlung von verschiedenen
Entzündungszuständen der Haut, Augen, Atmungsorgane, Knochen und inneren Organe
des tierischen Organismus, die durch Bakterien- oder Virusinfektionen, Kontaktdermatitis
und allergische Reaktionen verursacht
werden. Zu diesem Zweck kömied
#i#-,gegebenenfalls mit bekannten Antibiotika, wie Penicillin, Neomycin, Tetracyclin,
Chloromycetin und Novobiocin, verschiedenen Salbengrundlagen zugemischt und in die
Form von Cremes, Lösungen, Lotionen, Suspensionen und Sprays gebracht werden.Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active steroid compounds of the general formula in which R = H, O H or keto oxygen and X - is hydrogen, fluorine or chlorine and there may be another double bond in the l (2) position. You will receive according to the following reaction scheme: The new 16x-methylsterol compounds that can be prepared according to the invention, in particular their 9a-chloro and 9cc-fluorine derivatives, have minor side effects such as gastrointestinal disorders, salt retention in tissue, and edema, which is common in similar physiologically active steroids without a 16-methyl group occur in an undesirable degree, excellent anti-inflammatory effect. They are suitable for the treatment of various inflammatory conditions of the skin, eyes, respiratory organs, bones and internal organs of the animal organism, which are caused by bacterial or viral infections, contact dermatitis and allergic reactions. For this purpose, different ointment bases can be mixed in with known antibiotics such as penicillin, neomycin, tetracycline, chloromycetin and novobiocin and made into the form of creams, solutions, lotions, suspensions and sprays.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Ilß,17,y-Dioxy-16a-methvl-21-jod-4-pregnen
(bzw. -1,4-preÜädien).#'3,2Ö'-dion bzw. dessen 9oc-Halogenderivate in---an sich
bekannter Weise in einem wäßrigen organischen- Lösungsmittelgemisch mit einem Reduktionsmittel,
z. B.: Natriumthiosulfat, Natriumbisulfit, Kaliuihbisulfit o'd * - dgl.,
behandelt. Anschließend kann die 1 Iß-ständige Hydroxylgruppe mit Chromsäureanhydrid,
N-Bromacetatamid oder N-Bromsuccinimid zur Ketogruppe oxydiert werden.To carry out the process according to the invention, ILß, 17, γ-dioxy-16a-methvl-21-iodine-4-pregnen (or -1,4-preÜadien). # '3,2Ö'-dione or its 9oc- Halogen derivatives in a manner known per se in an aqueous organic solvent mixture with a reducing agent, e.g. B .: Sodium thiosulfate, sodium bisulfite, Kaliuihbisulfit o'd * - like. Treated. Subsequently, the 1-position hydroxyl group with chromic anhydride Eat, N-Bromacetatamid or N-bromosuccinimide can be oxidized to the keto group.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße. Verfahren. Beispiel
1 Iß, 17,x - Dioxy - 16x - methyl - 4
- pregnen -,3,20 - dion 150mg Ilß,17x-Dioxy-16x-meihyl-21-jod-4-pregnen-3,20-dion
werden mit 5ccm Essigsäure aufgeschlämmt und 45 Minuten gerührt. Dann wird eine
wäßrige Lösung von 250 mg Natriumthiosulfat Pentahydrat zugesetzt, worauf
die Jodfarbe verschwindet. Es werden noch 50 ccm Wasser zugesetzt, worauf
das Gemisch dreimal mit je 25 ccm Methylenehlorid extrahiert wird. Die Methylenchloridextrakte
werden vereinigt und mit Wasser und kalter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis
die gesamte Essigsäure neutralisiert ist. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat
wird die Lösung auf etwa 15 ccm eingeengt und über 10 g Magnesiumsilikat,
bekannt unter dem Handelsnamen »Florisü«, chromatographiert. Die Säule wird mit
Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Mengen Aceton enthalten, entwickelt. Man
erhält im wesentlichen reines lIP,17cc-Dioxy-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dion; F.
= 190'C; weiterer Schmelzpunkt nach Verfestigung 204 bis 211'C; Infrarotabsorption
bei 3480, 3320, 1688, 1659, 1650, 1630 und 1615 cm-'; [OCID
= 101' (Chloroform).
Analyse für C.11H1104:
Berechnet ... C 73,30, H 8,95;
gefunden ... C 73,42, H 9,08.
Die erhaltene Verbindung kann nachfolgend in das 11-Ketoderivat übergeführt werden.The following example illustrates the invention. Procedure. Example 1 Iß, 17, x - Dioxy - 16x - methyl - 4 - pregnen -, 3.20 - dione 150mg Ilß, 17x-dioxy-16x-methyl-21-iodo-4-pregnen-3,20-dione are with Slurried 5ccm acetic acid and stirred for 45 minutes. An aqueous solution of 250 mg of sodium thiosulfate pentahydrate is then added, whereupon the iodine color disappears. A further 50 cc of water are added, whereupon the mixture is extracted three times with 25 cc of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts are combined and washed with water and cold sodium bicarbonate solution until all of the acetic acid is neutralized. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solution is concentrated to about 15 cc and chromatographed over 10 g of magnesium silicate, known under the trade name "Florisu". The column is developed with hexane hydrocarbons containing increasing amounts of acetone. Essentially pure IIP, 17cc-dioxy-16x-methyl-4-pregnen-3,20-dione is obtained; M.p. = 190'C; further melting point after solidification 204 to 211 ° C; Infrared absorption at 3480, 3320, 1688, 1659, 1650, 1630 and 1615 cm- '; [OCID = 101 ' (chloroform). Analysis for C.11H1104:
Calculated ... C 73.30, H 8.95;
Found ... C 73.42, H 9.08.
The compound obtained can subsequently be converted into the 11-keto derivative.
In gleicher Weise erhielt man aus llß,17x-Dioxy-16x - methyl
- 21 -jod - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion das llß
' 17,x-Dioxy-16,x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion; F. = 205 bis 212'
C; Infrarotabsorption bei 3530,
3330, 3285, 1690, 1655, 1613, 1600,
1218, 1183, 1138
und 1115 cm-'; HD = 44' (Chloroform).'
Analyse für C22H3004:
Berechnet ... C 73,71, H 8,44;
gefunden ... C 73,8 1, H 8,8 1.
9ox-Fluor-Ilfl,17oc-dioxy-16oc-methyl-21-jod-1,4-pre-
gnadien-3,20-dion ergab 9a-Fluor-llp,17,x-dioxy-
16x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion; F.=257 bis
h _
2590-C-,---ÄMA'akxo- 0'1 ' 239 m#t (s = 15300);
Infrarotab-
serption bei 3400, - 1704, 1665, 1625, 1607, 1190,
1125
und 1064 cm-'.
Analyse für CI2H2104:
Berechnet ... C 70,19, H 7,76, F 5,05;
gefunden ... C 69,83, H 7,89, F 5,15.
21 iodo - - 1.4 - In the same manner was obtained from LLSs, 17x-16x dioxy - methyl pregnadiene - 3,20 - dione, the LLSs' 17, x-dioxy-16, x-methyl-1,4- pregnadien-3,20-dione; F. = 205 to 212 ° C; Infrared absorption at 3530, 3330, 3285, 1690, 1655, 1613, 1600, 1218, 1183, 1138 and 1115 cm- '; HD = 44 '(chloroform).' Analysis for C22H3004:
Calculated ... C 73.71, H 8.44;
found ... C 73.8 1, H 8.8 1.
9ox-Fluor-Ilfl, 17oc-dioxy-16oc-methyl-21-iodine-1,4-pre-
Gnadien-3,20-dione yielded 9a-fluoro-llp, 17, x-dioxy-
16x-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione; F. = 257 to
h _
2590-C-, --- ÄMA'akxo- 0'1 '239 m # t (s = 15300); Infrared
serption at 3400, - 1704, 1665, 1625, 1607, 1190, 1125
and 1064 cm- '.
Analysis for CI2H2104:
Calculated ... C 70.19, H 7.76, F 5.05;
Found ... C 69.83, H 7.89, F 5.15.